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趙龍主治醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科 付錦華主任團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑（恩利、益賽普、安佰諾、強(qiáng)克、修美樂、欣普尼、希敏佳等）可以有效降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血NK毒性，簡述如下。 TNF抑制劑組95例中85例活產(chǎn)嬰兒（89.47%），然而安慰劑組93例中只有67例妊娠成功（72.04%），[P=0.01，OR=3.30，95%CI（1.49～7.32）]。每增加1個活產(chǎn)兒需要治療的患者數(shù)量（NNT）為5.74。兩組間流產(chǎn)時的胎齡、新生兒體重、治療的不良反應(yīng)差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TNF抑制劑組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率比安慰劑組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TNF抑制劑組中3例出現(xiàn)皮疹，1例發(fā)生妊娠期高血壓疾??；安慰劑組1例出現(xiàn)皮疹，7例發(fā)生妊娠期高血壓疾病。TNF抑制劑組2例出現(xiàn)先天畸形，其一為房間隔缺損，經(jīng)介入治療已痊愈，其二為腹股溝疝，經(jīng)手術(shù)治療已痊愈；安慰劑組1例出現(xiàn)先天畸形，為唇裂，經(jīng)手術(shù)治療已痊愈。36例流產(chǎn)中26例的胚胎組織可以檢測到染色體核型，其中染色體核型異常6例，3例在TNF抑制劑組，3例在安慰劑組；染色體核型正常的20例包括9例46XX和11例46XY。妊娠4周至10周，患者外周血NK細(xì)胞毒性，TNF抑制劑組比安慰劑組降低（如下圖）。 本研究發(fā)現(xiàn)，除了局部輕微的皮疹和可治愈的先天畸形外，TNF抑制劑治療基本安全，沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。TNF抑制劑分子量大,需要主動轉(zhuǎn)運(yùn)才能透過人類胎盤，這與IgG的主動轉(zhuǎn)運(yùn)相似，一般只有在妊娠20周以后才會出現(xiàn)。因此，TNF抑制劑在早孕期不會透過胎盤，沒有證據(jù)表明TNF抑制劑會增加胎兒畸形的風(fēng)險。雖然有個別報道，應(yīng)用TNF-α抑制劑的患者出現(xiàn)了胎兒異常，但這些異常各不相同，沒有觀察到明顯的規(guī)律，很有可能是原發(fā)病而非藥物毒性所致。最近一項(xiàng)前瞻性觀察性多中心隊(duì)列研究表明，TNF-α抑制劑導(dǎo)致不良妊娠的風(fēng)險在可接受的范圍內(nèi)，如果其他藥物無法控制病情，考慮到自身免疫性疾病對母親和胎兒的影響，可以謹(jǐn)慎使用TNF-α抑制劑。 NK細(xì)胞具有細(xì)胞毒性效應(yīng)，不需要抗原預(yù)先致敏，就可以直接殺傷某些病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和其他靶細(xì)胞。研究表明，妊娠成功的女性未見NK細(xì)胞毒性水平升高，但不孕癥、生化妊娠和妊娠失敗的患者中50%出現(xiàn)NK細(xì)胞毒性水平升高。研究表明，TNF抑制劑不僅可以抑制TNF-α，也可以滅活NK細(xì)胞。本研究應(yīng)用先進(jìn)的方法對NK細(xì)胞毒性進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)TNF抑制劑可以明顯降低患者NK細(xì)胞毒性，改善妊娠結(jié)局。 參考文獻(xiàn)： Jinhua Fu，Lin Li，Lijuan Qi，Long Zhao，A randomized controlled trial of etanercept in the treatment of refractory recurrent spontaneous abortion with innate immune disorders，Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology，2019， 58 (5) ：621-625.2019年10月01日
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