心肌炎，顧名思義，就是心臟出現(xiàn)了炎癥反應。當身體在缺血、缺氧、感染、中毒等情況下，炎癥反應會造成彌漫或部分心臟組織水腫、壞死或退行性病變，造成不同程度的心功能障礙和其他系統(tǒng)損害，引發(fā)一系列臨床癥狀。感染、中毒、過敏、自身免疫病等病因都可以引起心肌炎，其中以病毒感染導致的心肌炎最為常見。這些病毒主要包括腸道病毒（如柯薩奇B病毒）、腺病毒、細小病毒B19、EB病毒、巨細胞病毒和人類皰疹病毒6型等。

心力衰竭（心衰）是一種臨床綜合征，評估目前或既往存在心臟結構和/或功能異常（EF<50%，心臟擴大，E/E’>15，中度/重度心室肥厚，中度/重度心臟瓣膜狹窄或反流）引起的心衰癥狀和體征，同時合并以下情況中的至少一項：利鈉肽水平升高；存在心源性肺循環(huán)或體循環(huán)淤血的客觀證據(jù)；影像學檢查（如胸片、超聲心動圖等）、靜息或負荷（如運動）血流動力學監(jiān)測（如右心導管、肺動脈導管）存在心臟形態(tài)結構的改變、功能障礙、血流動力學異常等。腦鈉肽系統(tǒng)（BNP）,主要存在于左、右心房，其中右心房含量較多。利鈉肽是目前最具實用性、可行性、可靠性診斷心衰的客觀指標，特異性和敏感性俱佳，具有良好的心衰診斷、判斷預后價值，而且排除其它非心衰疾病引起的呼吸困難、水腫等，為鑒別診斷提供可靠的依據(jù)。心衰新定義推薦的利鈉肽水平?代償期：BNP≥35pg/ml，NT-proBNP≥125pg/ml；失代償期：BNP≥100pg/ml，NT-proBNP≥300pg/ml。在診斷時，需要注意其他疾病對利鈉肽水平的影響。?除了心衰，引起利鈉肽升高的其它疾?。杭毙怨诿}綜合征（ACS）肺栓塞（PE）肥厚型心肌病（HCM）肺動脈高壓（PH）中重度心肌炎中重度瓣膜病擴張性心肌病嚴重心律失常上述疾病在急性加重期，由于波及到容量負荷、腎素血管緊張素系統(tǒng)、左右心房容積壓力發(fā)生變化，從而造成腦鈉肽的分泌。非心源性疾?。焊啐g、腎功能不全、膿毒癥、卒中、嚴重貧血、肺部疾病等。無論有無心衰，房顫均可使利鈉肽水平增高引起利鈉肽降低的情況：肥胖某些心包疾病如果患者出現(xiàn)急性炎癥反應，牽涉到容量系統(tǒng)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，而這些病理變化不一定符合心衰診斷的通用定義，而這些改變可能與心衰的體征和癥狀有關，由于該病因不是心衰的主要原因，包括心血管原因，如急性心肌梗死或ACS、高血壓急癥、房顫伴快速心室反應、長期室性心律不齊、肺栓塞、心包疾病和急性瓣膜功能障礙，早期或代償期腦鈉肽可能輕度升高，但是一旦出現(xiàn)心功能不全，腦鈉肽會明顯上升。其他非心血管疾病，如腎功能衰竭、肝功能衰竭、伴外周水腫的病態(tài)肥胖和慢性呼衰低通氣綜合征等也存在容量超負荷及神經(jīng)內(nèi)分泌代償機制，因此也可出現(xiàn)類似心衰的癥狀和體征，甚至血流動力學和生物標志物特征也與心衰有重疊，且這類患者也確實可能合并心衰。這些事件可能被認為是“伴有心衰”的事件，而不是原發(fā)性心衰事件中此類競爭性疾病的診斷，即一旦潛在的原發(fā)疾病得到治療，心衰的癥狀和體征就可能消失。所以，腦鈉肽升高不能完全歸結于心力衰竭，某些心源性疾病和非心源性疾病都有可能使腦鈉肽升高，凡是影響左右心房壓，室壁張力變化的疾病都有可能使腦鈉肽分泌。對于心衰的診斷，腦鈉肽前體（NT-proBNP）的特異性、敏感性都好于BNP，明顯升高的BNP更有利于心衰的診斷。

糖皮質(zhì)激素應作為ICIs相關心肌炎治療的首選及核心方案，早期、足量的糖皮質(zhì)激素有助于改善心肌炎預后，現(xiàn)有資料未顯示激素治療ICIs相關免疫不良反應會導致ICIs抗腫瘤療效減弱。 對穩(wěn)定的亞臨床心肌損傷（cTn保持相對穩(wěn)定），糖皮質(zhì)激素治療的獲益與風險尚不明確，推薦繼續(xù)監(jiān)測，部分患者可能并不發(fā)展為臨床心肌炎 對不穩(wěn)定的亞臨床心肌損傷（cTn進行性升高），推薦口服潑尼松 1～2 mg/kg/d，5～7 天后開始減量，首次減量25%～40%，以后每周減量一次，減量過程不宜短于4周，直至心臟損傷生物標志物恢復到基線水平后停用 對輕癥型心肌炎推薦靜脈注射甲基強的松龍1～2 mg/kg/d，或視情況口服等效潑尼松5～7天（甲基強的松龍4 mg=潑尼松5 mg），病情改善后開始減量，每1～2周減量1次，減量過程不宜短于4～６周，直至心臟損傷生物標志物恢復到基線水平后停用 對重癥型和危重型心肌炎患者推薦靜脈注射甲基強的松龍（1 g/d）沖擊治療3～5天，病情改善后甲基強的松龍改為1～2 mg/kg/d（視情況緩慢過渡到口服等效潑尼松），待傳導阻滯及心功能恢復后開始減量，每1～2周減量1次，減量過程可能持續(xù)6～8周，甚至更長，直至心臟損傷生物標志物恢復到基線水平后停用 在激素減量過程中，如心肌炎再次加重，可視情況選擇上調(diào)激素劑量或聯(lián)合嗎替麥考酚酯（mycophe?nolate mofetil，MMF）、他克莫司、英夫利昔單抗等其中1種藥物。此后激素減量過程中縮小相鄰兩次激素劑量梯度，延長相鄰兩次減量時間間隔。糖皮質(zhì)激素治療期間需監(jiān)測血糖水平，并采取適當措施預防深靜脈血栓、骨質(zhì)疏松、繼發(fā)細菌、真菌、肺孢子蟲肺炎等機會性感染；如需預防消化性潰瘍，可使用H2受體拮抗劑和胃黏膜保護劑，除非患者存在急性胃黏膜病變、消化性潰瘍等治療性適應證，否則慎用質(zhì)子泵抑制劑，因后者可能縮短患者生存期

小佳佳，女，9個月，呼吸道感染就診時發(fā)現(xiàn)心肌酶多項升高，其中代表心肌的CKMB 34U/L，正常范圍是0~25。其他心臟檢查完全正常。媽媽非常慶幸，幸虧這個敏感的心肌酶CKMB發(fā)現(xiàn)了輕微的心肌損傷，可以早期積極治療。 然而隨著營養(yǎng)心肌治療，復查心肌酶CKMB卻波動非常大，從30-50-28，反正就是沒有到正常范圍。然而這個指標的數(shù)值變化直接決定了佳佳媽媽的心情。后來意外得知CKMB還有另外一種檢查方法，單位是ng/mL，究竟該用哪種方法檢測？媽媽用了四個字來形容心肌酶—撲朔迷離，又用了四個字來形容她的心情—一言難盡。今日簡單科普一下心肌酶。 （1） 心肌酶是什么？心肌酶就是心肌細胞中存在的酶類物質(zhì)。這些酶類在正常情況下存在于心肌細胞中，不會跑出細胞外面。但當心肌細胞被炎癥破壞后，這些酶就會跑出心肌細胞外，從而在血液中的水平明顯升高。所以需要化驗心肌酶看是否心肌有損傷。 （2） 哪些指標對心肌炎/心肌損傷有意義？肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）和B型利鈉肽（BNP）可以直接或間接反應心肌的損傷。但值得注意的是，這些指標的值與心肌損傷的嚴重程度不一定成正比。 （3） 肌酸激酶同工酶（CK-MB）兩種方法哪種更準確？一種為容積法，測量單位為U/L，正常范圍為0~25；另一種為質(zhì)量法，測量單位為ng/mL，正常范圍為0.5~5。相比較而言，質(zhì)量法更特異一些，更能反應心肌炎/心肌損傷。 （4） 肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高一定就是心肌炎/心肌損傷嗎？CK-MB易受其他非心臟因素的影響，如骨骼肌損傷、肝臟、腎臟病變等。兒童這些指標的正常參考范圍稍高于成人，判讀結果時要注意根據(jù)年齡選擇正確的參考值。此外，還需要綜合臨床癥狀、心電圖、心臟彩超、24小時心電圖等檢查明確是否存在心肌炎/心肌損傷。 終于在媽媽焦慮3個月后，小佳佳在我院化驗CK-MB 2.07ng/mL（正常范圍0.5~5），并綜合各項檢查排除了心肌損傷，今后能和所有健康孩子一樣跑跳、玩耍。

大家聽到心肌炎應該很害怕，其實沒有必要。第一即使出現(xiàn)心肌炎，大多數(shù)都是一過性的或者輕癥的，不用做什么治療，休息休息，自己就能恢復；第二，好多孩子感染后，心肌多少都會受點損傷，比如心肌酶高點，但達不到心肌炎的程度，更不用擔心了。 那為什么會導致心肌炎呢，和肺炎支原體直接擴散到心臟部位，導致炎癥反應有關；另外，因為肺炎支原體攜帶的抗原和心肌上的抗原相似，那身體產(chǎn)生的殺滅肺炎支原體的抗體，也會攻擊心肌導致的。 同樣的原因，還可能導致心包炎、心包積液、肝炎、腎炎、腦炎等問題，不過發(fā)病率不是很高，大家不要焦慮。 那什么情況提示有可能出現(xiàn)明顯心肌炎或者腦炎了呢？ 如果孩子有非常疲勞、氣短、心慌胸痛，或者有特別煩躁、老想睡覺、驚厥、昏迷、偏癱、感覺異常，精神行為異常，那肯定有問題了，立即去醫(yī)院，別耽擱。

近日北京清華長庚醫(yī)院免疫不良反應多學科團隊成功救治1例免疫性心肌炎患者，接下我們回顧患者所經(jīng)歷的動魄驚心的一幕。風云突起患者男性，55歲，肝癌，既往無心臟病史，于2021-02-10開始行PD-1抑制劑（200毫克每3周一次）+侖伐替尼(3粒每天一次)+替吉奧（40毫克每天2次）抗腫瘤治療。當PD-1抑制劑第3次輸液后患者出現(xiàn)四肢肌肉酸痛，逐漸蔓延至全身，隨后出現(xiàn)全身乏力，當時查心肌酶均無異常，那患者出現(xiàn)上述癥狀是什么原因？疑難重重兩周后患者又出現(xiàn)畏光、視物重影、右眼瞼下垂癥狀，隧來北京清華長庚醫(yī)院免疫抑制劑不良反應團隊，患者來院后立查肌酸激酶、肌酸激酶-同工酶、 肌鈣蛋白T均大幅度升高，但是心電圖（圖A）、心臟彩超（圖B）均正常，即使心電圖，心臟彩超正常，根據(jù)經(jīng)驗，專家團隊仍然懷疑為“免疫治療相關心肌炎伴肌炎”心電圖為竇性心律，電軸無偏移，超聲心動圖：左房增大，左室射血分數(shù)正常。雖然上述兩項檢查基本正常，但是根據(jù)臨床表現(xiàn)和肌鈣蛋白大幅度升高，肌鈣蛋白T高敏值為0.824ng/ml,正常值為0.014ng/ml，比正常值高了59倍，所以考慮“免疫性心肌炎伴肌炎”。免疫性心肌炎多表現(xiàn)為乏力，胸悶憋氣，往往出現(xiàn)在注射PD-1/PD-L1抗體的30天左右。 免疫性肌炎可以表現(xiàn)為肌肉酸痛，乏力，眼瞼下垂，并且肌酸激酶，肌酸激酶同工酶升高。免疫性肌炎癥可以同時合并免疫性心肌炎，由于此患者同時肌鈣蛋白T明顯升高，因此初步判斷此患者為免疫性心肌炎同時伴有免疫性肌炎癥。免疫性心肌炎的致死率接近50%，因此處理要及時，果斷，大劑量激素沖擊是首選方案。險象迭生經(jīng)我們團隊的心內(nèi)科，全科醫(yī)學，放療，肝移植等專家協(xié)商后給予甲潑尼龍1000毫克/天靜脈輸注，連續(xù)沖擊治療三天，在此期間心肌酶明顯下降，患者自述癥狀也有所好轉；隨后將甲潑尼龍減為120mg/天。此時又給患者進行了心臟磁共振灌注+心肌活性的檢查，核磁報告：左房增大，左室射血分數(shù)正常，這個報告意味著心肌沒有損傷，但是團隊中的心內(nèi)科專家還是發(fā)現(xiàn)了心內(nèi)膜下增強，認為心內(nèi)膜下增強就是心肌損傷的典型表現(xiàn)，因此多學科團隊協(xié)作此時就顯得非常重要，更加確定患者為免疫性心肌炎。就在大家欣喜之余，患者肌鈣蛋白、CK-MB再次升高，為控制病情，隨即將激素重新上調(diào)為500毫克/天，與此同時患者又突然出現(xiàn)大小便失禁、肛門脫垂的癥狀，我們考慮是盆底肌肉炎癥進一步加重，肌肉松弛導致，出現(xiàn)了重癥肌無力的表現(xiàn)，雖然加用了溴吡斯的明，但是癥狀無改善。隨后加用丙球20毫克并做了兩次血漿置換，癥狀出現(xiàn)好轉，但是患者命運多舛、多災多難，患者此時又出現(xiàn)頭痛，發(fā)熱，考慮是大劑量激素后免疫力下降導致顱內(nèi)感染，隨后細菌培養(yǎng)證實為菌血癥，應用萬古霉素+美平抗感染，而后根據(jù)血培養(yǎng)的結果改用青霉素鈉抗感染，隨后感染逐漸被控制。在后續(xù)激素逐步減量的過程中，患者第二次出現(xiàn)大小便失禁，且觀察到肌鈣蛋白、CK-MB、血小板與第一次發(fā)生大小便失禁時走勢相同（升高），專家們決定再次加用丙球。撥云見日經(jīng)過專家堅持不懈的努力和患者對抗病魔的毅力，各項指標均趨于正常，并在住院35天后順利出院。知己知彼，百戰(zhàn)不殆ICI的問世，給腫瘤患者帶來了新的希望，但同時也可能導致免疫相關的不良事件，如免疫性腸炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性甲功異常、皮膚毒性等。大多數(shù)不良事件都比較好控制，情況嚴重的致死率一般也不高；但免疫性心肌炎除外，雖然發(fā)生率僅有0.39%，但致死率接近50%，位列免疫治療不良反應致死率之首，讓人聞風喪膽。免疫相關心肌炎的臨床癥狀不具特異性，發(fā)生較為隱匿，且進展比較迅速，難以鑒別，就診患者多數(shù)都較為嚴重；據(jù)報道免疫相關心肌炎大多發(fā)生在用藥后3個月內(nèi)，甚至部分患者僅接受1-2次ICI治療就出現(xiàn)嚴重心肌炎，所以建議患者在基線期和用藥期間要進行心肌酶譜（肌鈣蛋白I或T、CK、CK-MB、利鈉肽）、心電圖定期監(jiān)測；尤其是心肌炎高危人群，一定要密切注意（圖3）。圖4：常規(guī)檢測極高危人群免疫性心肌炎多伴有肌炎、重癥肌無力免疫損傷，所以如果患者無誘因出現(xiàn)眼瞼下垂、四肢乏力、下肢浮腫等“心臟”外表現(xiàn)，或出現(xiàn)心慌不適、心前區(qū)疼痛等心臟表現(xiàn)，都需及早向醫(yī)生反映。診斷為心肌炎患者應立刻終止免疫治療，并盡早接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療，除糖皮質(zhì)激素外，其他可供選擇的免疫調(diào)節(jié)藥物分為化學藥物（嗎替麥考酚酯、他克莫司）、生物制劑（英夫利西單抗、阿侖單抗、阿巴西普）和免疫球蛋白等3類；而非用藥手段包括血漿置換、淋巴細胞清除及生命支持療法。實踐出真知1.免疫性心肌炎雖然發(fā)生率不高，但是致死率高，使用PD-1/PD-L1抗體患者在前4個月中，每次輸液前都應該檢查肌鈣蛋白T，可以及早發(fā)現(xiàn)心肌損傷。2.AHA 2020年共識對于激素治療的建議最積極，在等待確診過程中建議應用激素1000毫克沖擊治療。免疫性相關心肌炎引起致命性心律失常需要引起高度重視，需要加強心電監(jiān)測。3.肌鈣蛋白T>1.5ng/ml的患者死亡率明顯升高，需要每天監(jiān)測心肌損傷標志物。4.免疫性心肌炎患者的治療需要多學科團隊合作。參考文獻：1.Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol. 2018 Dec1;4(12):1721-1728.2.Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study[J]. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1579-1589.3.免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識（2020版）[J].中國腫瘤臨床, 2021, 02:92.

總結 發(fā)病率相對較低，但死亡率高； 加強患者宣教，提高警惕性，密切監(jiān)測 — 早診斷、早治療 癥狀多為非特異性，易被忽視，需做好鑒別； 肌鈣蛋白I是理想的心肌標志物； 激素使用是最主要治療手段，關鍵是早期，劑量要足，遞減緩慢； 注意使用免疫治療的患者常規(guī)監(jiān)測心臟相關指標。

前天接診的患者：肺癌免疫化療后出現(xiàn)胸悶，大汗。肌鈣蛋白高，肌酶譜超高，心電圖提示下壁心梗。查體：臉色蒼白，眼瞼下垂，心率快，呼吸急促。經(jīng)過數(shù)例免疫性心肌炎的診治，已輕車熟路。第一時間診斷：免疫性心肌炎。目前患者病情好轉。備注：圖片已經(jīng)患者同意將用于教學宣傳，并打馬賽克。