系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病，猶如一場自身免疫細(xì)胞的叛亂，它無情地侵襲著人體的多個系統(tǒng)與器官。傳統(tǒng)的免疫抑制劑在這場戰(zhàn)斗中雖有一席之地，但面對那些頑固難治的病例，卻顯得力不從心。如今，在醫(yī)學(xué)的廣闊天地里，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）免疫療法如一顆新星冉冉升起。CAR-T療法，原本在惡性血液系統(tǒng)疾病的戰(zhàn)場上大放異彩，如今卻將目光投向了系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病。它在難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡中展現(xiàn)出了驚人的療效，仿佛為這片黑暗領(lǐng)域帶來了一線曙光。今天我們一起看看CAR-T療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病領(lǐng)域的最新研究成果，也期待這一創(chuàng)新療法能在未來為更多患者帶來福音，為臨床醫(yī)師提供新的治療選擇，讓系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病的治療之路更加寬廣。成功案例系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病CAR-T免疫療法在2024年7月19日的《中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》期刊上，由李志、張夢瑩、朱傳苗、毛麗、彭輝發(fā)表的《系統(tǒng)性風(fēng)濕性疾病CAR-T免疫療法臨床研究進展》一文中介紹到。2021年，Mougiakakos醫(yī)生團隊在醫(yī)學(xué)的海洋中邁出了重要的一步。他們針對一名年僅20歲的女性患者，罹患難治性SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡），展開了一場前所未有的CAR-T細(xì)胞免疫治療探索。這位年輕的女性，被皮疹、關(guān)節(jié)炎、心包炎、心內(nèi)膜炎、胸膜炎和活躍的狼瘡性腎炎等疾病所困擾，她的生命仿佛被無盡的痛苦所吞噬。先前的治療方案，無論是高劑量的糖皮質(zhì)激素還是多種免疫抑制劑，包括那些靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗和貝利木單抗，都未能為她帶來一絲曙光。然而，當(dāng)自體來源的CAR-T細(xì)胞緩緩注入她的體內(nèi)，奇跡開始發(fā)生。她的病情迅速得到緩解，血清中的抗ds-DNA抗體悄然轉(zhuǎn)陰，低補體也恢復(fù)了正常，尿蛋白顯著下降。她的SLEDAI評分，那個曾經(jīng)高達16分的數(shù)字，如今降為了0。在治療的第18個月，她成功停藥，重獲新生。這不僅僅是一次治療的成功，更是對CAR-T療法無限可能的有力證明。然而，Mougiakakos并未滿足于此。他帶領(lǐng)團隊繼續(xù)深入研究，將研究的樣本量進一步擴大。這次，他們納入了5名同樣對常規(guī)免疫抑制治療無效的SLE患者，他們的中位年齡在22歲，中位病程長達4年。這些患者，在經(jīng)歷了多次的失望和痛苦后，終于迎來了新的希望。在淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理后，這些患者接受了通過慢病毒轉(zhuǎn)染擴增的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞的回輸。短短3個月后，他們的病情便得到了顯著的改善。其中4名患者的SLEDAI-2K評分降至0分，1名患者也達到了2分。他們的腎炎活動停止，補體恢復(fù)正常，抗ds-DNA定量也降至了正常值。這5名患者的中位隨訪時間是8個月，在這段時間里，即使被清除的B細(xì)胞再次重現(xiàn)，他們依然處于無藥緩解狀態(tài)。這再次證明了CAR-T免疫療法的有效性和持久性。不良反應(yīng)?CAR-T療法并非完美無缺CAR-T療法并非完美無缺。在不良反應(yīng)方面，部分患者出現(xiàn)了輕微的細(xì)胞因子釋放綜合征。但與其他治療手段相比，這種不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和發(fā)生率都相對較低。這再次證實了針對CD19的自身CAR-T細(xì)胞輸注在SLE治療中具有較好的耐受性。與此同時，Nunez等學(xué)者也對CAR-T治療后SLE患者細(xì)胞因子的變化進行了深入的研究。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過CAR-T治療后，SLE患者血清中的炎性細(xì)胞因子IL-6及TNF-α水平明顯降低，但IL-17和BAFF等炎癥因子卻有所升高。這一發(fā)現(xiàn)提示我們，CAR-T免疫治療后雖然炎癥反應(yīng)得到了部分控制，但部分炎癥因子的升高仍需引起我們的關(guān)注。因此，CAR-T免疫治療SLE引發(fā)的后續(xù)免疫狀態(tài)值得我們進一步深入研究。近期，GeorgSchett教授團隊也報道了他們運用CAR-T治療SRDs系列病例的隨訪研究結(jié)果。在這項研究中，8名SLE患者在經(jīng)過氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺的淋巴細(xì)胞消耗化療后，接受了自體來源的CAR-T細(xì)胞的輸注。6個月的短期療效顯示，這8名患者均達到了多個國際公認(rèn)的SLE緩解標(biāo)準(zhǔn)，他們的SLEDAI-2K積分均降至0分。隨訪至29個月時，這些患者依然保持著無疾病活動狀態(tài)，他們的SLEDAI-2K積分持續(xù)為0分，抗ds-DNA抗體陰性，補體水平正常且尿蛋白陰性。在安全性方面，僅有1名患者在CAR-T輸注后3個月因肺部感染住院治療并痊愈。在6個月的隨訪中，所有患者僅表現(xiàn)為輕度的非特異性上呼吸道感染。這場醫(yī)學(xué)的革命，正在為那些被難治性SLE所困擾的患者帶來新的希望。CAR-T免疫療法以其顯著的療效和可接受的安全性，成為了治療SLE的有力武器。隨著研究的深入和技術(shù)的進步，相信未來會有更多的患者受益于這一偉大的發(fā)明。

1.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種病因不完全明確的自身免疫性疾病，可累及腎臟、血液等多器官系統(tǒng)。SLE的典型皮膚表現(xiàn)為顴部的蝶形紅斑，也有以神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等病變?yōu)橹鞯幕颊摺ＥR床醫(yī)生一般根據(jù)相關(guān)的分類標(biāo)準(zhǔn)進行SLE的診斷，以2019年EULAR/ACR修改的分類標(biāo)準(zhǔn)為例：進入標(biāo)準(zhǔn)：ANA≥1:80（HEp-2細(xì)胞方法）???（SLE分類標(biāo)準(zhǔn)要求至少包括1條臨床分類標(biāo)準(zhǔn)以及總分≥10分可診斷）從分類標(biāo)準(zhǔn)來看，抗dsDNA抗體和抗Sm抗體在SLE的診斷中確實具有重要意義，但同時也可以看到除血清學(xué)的檢查，臨床癥狀及持續(xù)時間也非常重要?？筪sDNA抗體與SLE有高度的特異性，在已診斷SLE的患者中，該抗體陽性率達60-70%，但這并不是檢驗的金標(biāo)準(zhǔn)，在混合型結(jié)締組織病、系統(tǒng)性硬化癥、自身免疫性肝病中也可監(jiān)測到抗dsDNA抗體，因此系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷需結(jié)合臨床癥狀與輔助檢查綜合分析。2.出現(xiàn)抗dsDNA抗體陽性該怎么辦？1）由于抗dsDNA抗體對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的高特異性，首先排查系統(tǒng)性紅斑狼瘡是毋庸置疑的。需要關(guān)注如下癥狀：①全身癥狀：乏力、發(fā)熱、肌痛、體重改變。大多數(shù)患者會在病程期間出現(xiàn)以上全身癥狀。②關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛：90%以上的患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛，是SLE最常見的癥狀之一。③皮膚黏膜受累：SLE患者的皮膚病變類型有巨大差異，最典型的為蝶狀紅斑，也有盤狀紅斑或其他皮膚血管炎，炎癥嚴(yán)重的可能出現(xiàn)瘢痕。很多患者會出現(xiàn)非瘢痕性脫發(fā)、口腔/鼻腔潰瘍。④心臟及血管受累：心包炎（心包積液）是最常見的心臟受累表現(xiàn)。SEL患者大小血管都可發(fā)生血管炎，大約有89%以皮膚血管炎為主要表現(xiàn)，另外11%血管炎患者存在內(nèi)臟受累，如干血管炎、胰腺血管炎等。同時存在抗磷脂抗體的患者，出現(xiàn)血栓栓塞性疾病的風(fēng)險增高。⑤多種器官/系統(tǒng)受累：腎臟、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)均常被累及。2）經(jīng)過一系列的檢查及查體后，按分類標(biāo)準(zhǔn)小于10分怎么辦？?①在狼瘡的診斷上目前使用的仍然是分類標(biāo)準(zhǔn)，而非診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)患者滿足2-3項ACR分類標(biāo)準(zhǔn)，并且伴有1項可能與SLE相關(guān)的特征，我們也常給這類患者診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這些特征包括：視神經(jīng)炎、無菌性腦膜炎、肺動脈高壓、間質(zhì)性肺病、腹部血管炎等。②當(dāng)患者僅存在一項第①點中描述的特征（排除其他疾?。瑫r滿足一項分類標(biāo)準(zhǔn)時（或者僅滿足三項以下的分類標(biāo)準(zhǔn)），應(yīng)該考慮疑診SLE，治療上應(yīng)根據(jù)臨床癥狀制定方案。疑診SLE也可以認(rèn)為是狼瘡早期，或狼瘡潛伏期。有學(xué)者報道，隨時間的推移，考慮狼瘡早期或潛伏期的患者在血清學(xué)及癥狀方面可能更加明確地支持狼瘡診斷。而在初診時狼瘡相關(guān)特征很少而診斷為未分化結(jié)締組織病的患者，有1/3在隨訪的10年內(nèi)出現(xiàn)相關(guān)癥狀、體征消失，40%-60%保持初始的臨床表現(xiàn)，剩下部分進展為明確的結(jié)締組織病。??③ANA、ds-DNA陰性的SLE?在2019年的分類標(biāo)準(zhǔn)中，我們可以看到ANA≥1：80是一個準(zhǔn)入條件，在進入標(biāo)準(zhǔn)中所提到的HEp-2細(xì)胞方法本身已經(jīng)是一種改良后，極大減少了假陰性的方法，但仍然存在極少的患者ANA陰性但患有自身免疫性疾病，其中包括狼瘡。dsDNA陰性也不能完全排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡，診斷需結(jié)合其他癥狀、體征及輔助檢查。那么回到最初的問題，如果一位年輕女性，在沒有任何相關(guān)癥狀的前提下，偶然發(fā)現(xiàn)抗dsDNA抗體陽性，應(yīng)該怎么辦呢？①在不同的時間選擇不同的檢測方法再次復(fù)查，同時完善如抗Sm抗體、抗磷脂抗體、補體等相關(guān)檢查。②詳細(xì)查體及詢問相關(guān)病史（SLE的相關(guān)癥狀在診斷上不要求同時出現(xiàn)）。③如以上均不支持診斷，應(yīng)診斷為未分化結(jié)締組織病，按該疾病處理。如有妊娠計劃應(yīng)向醫(yī)生說明，并了解日常應(yīng)該注意可能出現(xiàn)的癥狀。④以上情況應(yīng)注意放松心情，緊張焦慮的心情對任何疾病都有負(fù)面的影響。

貧血1.主要表現(xiàn)包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、淋巴結(jié)腫大和/或脾腫大。2.貧血是SLE患者最常見的血液學(xué)異常表現(xiàn)，累及超過半數(shù)患者3.貧血機制:炎癥，營養(yǎng)缺乏，藥物，自身免疫性溶血(溶血性貧血)或骨髓造血細(xì)胞自身免疫性破壞，脾功能亢進，腎功能障礙，有自身免疫發(fā)病機制的獲得性再生障礙性貧血，遺傳性溶血性貧血，如地中海貧血或鐮狀細(xì)胞病。4.SLE貧血類型：慢性病性貧血/炎癥性貧血：最常見類型，約占1/3IL-6介導(dǎo)的鐵調(diào)節(jié)蛋白鐵調(diào)素上調(diào)，干擾鐵轉(zhuǎn)運并阻止鐵生成紅細(xì)胞輕度、正細(xì)胞性和正色素性，其網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)低，鐵儲備充足。沒有貧血所致癥狀(勞力性呼吸困難、易疲勞)或腎功能障礙，治療基礎(chǔ)疾病。如出現(xiàn)貧血癥狀，需紅細(xì)胞生成刺激劑。營養(yǎng)缺乏??缺鐵性貧血?約占1/3失血，ACD/AI中鐵調(diào)素水平增高阻礙胃腸道鐵吸收，容易合并缺鐵。小細(xì)胞低色素性貧血，伴有不相稱的網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)降低，血清鐵蛋白和/或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低，轉(zhuǎn)鐵蛋白/總鐵結(jié)合力高缺鐵需要治療，包括確定出血源和補充鐵儲備??巨幼紅細(xì)胞性貧血??葉酸、維生素B12和/或鐵的吸收不良乳糜瀉藥物環(huán)磷酰胺、羥氯喹、麥考酚酯、硫唑嘌呤--骨髓抑制NSAID–胃腸道失血伴鐵缺乏自身免疫性破壞??自身免疫性溶血性貧血：網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)增加、間接膽紅素和乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)升高、結(jié)合珠蛋白降低和直接抗球蛋白(Coombs)試驗陽性；外周血涂片可能見球形紅細(xì)胞。?自身免疫性溶血可能伴有SLE的其他特征，包括腎臟疾病、伴癲癇發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、漿膜炎和/或aPL大劑量糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素?zé)o效的貧血患者，建議使用利妥昔單抗其他治療：抗CD20單克隆抗體(奧法妥木單抗)、麥考酚酯、環(huán)孢素、達那唑、脾切除術(shù)或IVIG治療。??純紅細(xì)胞再生障礙性貧血：針對發(fā)育中的紅細(xì)胞前體(或針對促紅素)的自身抗體。貧血嚴(yán)重和網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)顯著下降。微血管病性溶血性貧血血涂片：裂體細(xì)胞血栓性血小板減少性紫癜，藥物誘導(dǎo)的血栓性微血管病。彌散性血管內(nèi)凝血，災(zāi)難性抗磷脂綜合征5.單純性貧血，非急癥–對于發(fā)生單純性貧血的非急癥SLE患者，貧血最常見的原因包括ACD/AI、鐵缺乏和自身免疫性溶血。6.急癥、伴其他血細(xì)胞減少–缺乏維生素B12或葉酸或應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物治療導(dǎo)致的巨幼紅細(xì)胞性貧血、血栓性微血管病、CAPS、嚴(yán)重感染、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征。白細(xì)胞減少1.白細(xì)胞計數(shù)減少(白細(xì)胞減少癥)在SLE中很常見，通常與疾病活動有關(guān)。2.SLE患者的中性粒細(xì)胞減少原因包括：病毒感染、藥物(如免疫抑制藥物)、脾功能亢進、維生素B12缺乏、自身免疫、疾病活動。3.中性粒細(xì)胞減少的治療(如骨髓生長因子)通常僅用于危及生命的重度中性粒細(xì)胞減少(ANC<500/μL)和合并感染的患者，使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)可能導(dǎo)致SLE患者疾病發(fā)作。4.淋巴細(xì)胞減少(淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)<1500/μL，特別是調(diào)節(jié)T細(xì)胞的減少)可見于20%-75%的SLE患者，在疾病活動期間尤為突出。5.治療主要是治療SLE原發(fā)病。重度淋巴細(xì)胞減少，預(yù)防耶氏肺孢子菌感染。血小板減少1.25%-50%的SLE患者存在輕度血小板減少(血小板計數(shù)為100000-150000/μL)，約有10%的SLE患者血小板計數(shù)低于50000/μL。2.嚴(yán)重血小板減少的最常見原因是ITP，其血小板計數(shù)降低的原因是免疫介導(dǎo)的血小板和巨核細(xì)胞破壞。3.Evans綜合征是指同時存在自身免疫性溶血和ITP。4.ITP可能先于SLE發(fā)生(早幾年)，為一種慢性并發(fā)癥，也可能是疾病發(fā)作期間的急性并發(fā)癥5.3%-15%的單純性ITP患者后續(xù)會發(fā)展為SLE6.SLE免疫性血小板減少的主要機制為免疫球蛋白結(jié)合血小板后在脾內(nèi)吞噬。膜糖蛋白(GP)是此類抗體最常見的靶點(如GPⅡb/Ⅲa)，但也會出現(xiàn)抗人類白細(xì)胞抗原(HLA)特異性抗體.7.其他原因所致SLE血小板減少：藥物誘導(dǎo)(肝素)、脾腫大(輕至中度,多伴貧血、血小板減少）、血栓性微血管血小板消耗(裂體細(xì)胞)、APS引起的血小板消耗。8.單純性輕度血小板減少–檢測有無維生素B12和葉酸缺乏、肝臟疾病和凝血障礙，尤其是aPL。9.急性重度血小板減少或其他血細(xì)胞減少–對于有急性或新發(fā)血小板減少和其他血細(xì)胞減少(如中性粒細(xì)胞減少、貧血)的患者，需要考慮的疾病包括ITP、血栓性微血管病、CAPS、重度感染、HLH/MAS和重度藥物反應(yīng)。10.由于抗血小板抗體既不具有敏感性也不具有特異性，不用于ITP的診斷。然而，對于疑似藥物誘導(dǎo)的血小板減少患者，抗體檢測可能非常有用。11.ITP治療的目標(biāo)是降低出血風(fēng)險而不是使血小板計數(shù)恢復(fù)正常，糖皮質(zhì)激素通常用作需要治療患者的一線治療。12.對于血小板計數(shù)低于20000-30000/μL或存在出血的ITP，如糖皮質(zhì)激素和/或IVIG治療無效，通常應(yīng)開始應(yīng)用其他治療。13.ITP患者出血風(fēng)險高：既往出血，血小板計數(shù)<10,000/μL，較年長，特別是>60歲。14.出血嚴(yán)重程度：危重出血–重要解剖部位出血或引發(fā)血流動力學(xué)不穩(wěn)定或呼吸/神經(jīng)功能損害的出血，包括顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)(伴視力喪失)、腹膜后、心包或肌內(nèi)(伴有筋膜室綜合征)出血。重度出血–導(dǎo)致血紅蛋白下降≥2g/dL，或需要輸血≥2U，但不符合危重出血定義的出血。15.黏膜出血(又稱“濕性紫癜”)，特別是口腔血皰，可能預(yù)示較嚴(yán)重出血，這些患者的血小板計數(shù)幾乎總是<20,000/μL。16.危重出血需要立即治療，包括：血小板輸注，聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白(IVIG)、糖皮質(zhì)激素和其他治療，如止血藥物，如氨甲環(huán)酸(tranexamicacid,TXA)。重度出血需要盡快用IVIG和糖皮質(zhì)激素治療。17.二線治療包括TPO-RA、利妥昔單抗、脾切除術(shù)、其他免疫抑制劑和聯(lián)合治療。18.無出血的患者若血小板計數(shù)<20,000/μL，需治療提高血小板計數(shù)，若血小板計數(shù)≥30,000/μL，則不需要。19.與原發(fā)性ITP（10%）相比，SLE-ITP患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血的比例（19%）更高。目前普遍認(rèn)為無出血的SLE-ITP患者在血小板計數(shù)小于30×109時開始治療。20.SLE-ITP相關(guān)死亡主要歸因于血小板減少性出血和感染。感染已被證明是SLE-ITP死亡的最主要原因，占比43%，高于出血（39%）。21.SLE-ITP的臨床治療中，首先考慮血小板計數(shù)和是否伴發(fā)出血，其次還需考慮骨髓巨核細(xì)胞（BM-Mk）計數(shù)。BM-Mk計數(shù)>20可能提示對免疫治療有較好的臨床應(yīng)答，而<20提示對免疫治療反應(yīng)較差，更適合使用促血小板生成素受體激動劑（TPO-RAs）等非免疫治療。22.SLE-ITP治療流程：SLE-ITP治療中通常需要添加免疫抑制劑（包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯等）西羅莫司可能是一種安全有效的SLE-ITP免疫抑制藥物。結(jié)締組織疾病相關(guān)ITP患者使用西羅莫司治療6個月時完全緩解率為64.3%。利妥昔單抗（RTX）已成為原發(fā)性ITP二線治療的首選方案，指南推薦對激素和免疫抑制劑無應(yīng)答的SLE-ITP患者使用RTX。RTX靜脈注射每周一次，劑量為375mg/m2，共四次。SLE-ITP可用的治療還包括非免疫療法，如促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）、達那唑、血小板唾液酸酶抑制劑和全反視黃酸等。23.務(wù)必評估潛在出血危險因素，包括：出血風(fēng)險的藥物，如阿司匹林、其他非甾體類抗炎藥、抗凝劑；其他合并癥，如腎病、肝病、感染；或其他危險因素，如爬梯子這類高危行為、缺乏平衡可能增加跌倒風(fēng)險。特別是血小板計數(shù)<50,000/μL時。全血細(xì)胞減少1.原因：HLH/MAS(巨噬細(xì)胞大量活化，發(fā)熱、肝腫大、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮疹、血細(xì)胞減少、血清鐵蛋白水平極高，以及肝臟和凝血異常)，藥物或感染可能導(dǎo)致骨髓毒性(膿毒癥或嚴(yán)重感染可能伴彌散性血管內(nèi)凝血)。血液系統(tǒng)惡性腫瘤(白細(xì)胞計數(shù)升高和淋巴結(jié)腫大/肝脾腫大，外周血幼稚細(xì)胞)。2.輕度血細(xì)胞減少的全血細(xì)胞減少癥的其他原因，包括：多種自身免疫性血細(xì)胞減少，如Evans綜合征(指同時存在自身免疫性溶血和自身免疫性血小板減少)。脾腫大伴脾功能亢進、脾臟血液和血細(xì)胞淤積，可能是肝病或其他原因所致脾腫大的結(jié)果。普通人群可發(fā)生的其他疾病，如維生素B12或葉酸缺乏癥、骨髓增生異常綜合征和浸潤性腫瘤。少數(shù)SLE患者存在自身免疫性骨髓纖維化。3.血涂片以確定是否存在感染性病原體、裂體細(xì)胞、多分葉核中性粒細(xì)胞和未成熟白細(xì)胞。4.無需進行骨髓活檢的情況包括：存在膿毒癥且正接受抗生素治療的患者可以延遲進行骨髓評估，以確定抗感染治療后血細(xì)胞減少是否緩解；肝臟疾病、脾功能亢進或維生素B12或葉酸缺乏所致輕度全血細(xì)胞減少患者，相應(yīng)實驗室檢查后監(jiān)測CBC變化。在SLE發(fā)作期出現(xiàn)輕度全血細(xì)胞減少(或三系中兩系減少)的患者，在治療SLE的同時也可治療全血細(xì)胞減少，并監(jiān)測CBC。5.許多情況下糖皮質(zhì)激素會迅速改變骨髓所見，使診斷變得特別困難。應(yīng)盡可能在給予糖皮質(zhì)激素之前請血液科醫(yī)生會診。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種特發(fā)性慢性自身免疫性疾病，可累及身體的多種器官，包括神經(jīng)系統(tǒng)。SLE患者可表現(xiàn)出多種神經(jīng)精神表現(xiàn)，如認(rèn)知功能障礙、器質(zhì)性腦綜合征、譫妄、癲癇發(fā)作、頭痛和精神病等，這些神經(jīng)精神表現(xiàn)被稱為神經(jīng)精神系統(tǒng)性紅斑狼瘡(NPSLE)。目前NPSLE的治療選擇主要基于癥狀表現(xiàn)，包括使用抗精神病藥、抗抑郁藥和抗焦慮藥物治療精神病和情緒障礙、應(yīng)用抗癲癇藥物治療癲癇發(fā)作，并通過免疫抑制治療炎癥反應(yīng)等。本文從臨床癥狀、致病機制以及管理等方面闡述NPSLE，希望可以幫助患者盡早識別和診斷，延緩病情的惡化。NPSLENPSLE可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)，可表現(xiàn)為各種癥狀，如認(rèn)知功能障礙、器質(zhì)性腦綜合征、譫妄、癲癇發(fā)作、頭痛和精神病。而SLE患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀(NPS)并不能明確表明SLE的病因，因為NPS可能是合并癥、偶發(fā)事件或SLE治療的并發(fā)癥。NPSLE進一步分為原發(fā)性或繼發(fā)性。原發(fā)性NPSLE癥狀由CNS自身免疫性炎癥過程直接引起，而繼發(fā)性NPSLE癥狀由SLE的并發(fā)癥間接引起，如治療副作用、慢性免疫抑制引起的CNS感染或SLE相關(guān)器官損傷。美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)的為NPSLE命名了在SLE中觀察到19種神經(jīng)精神綜合征，且命名在2021年進行了修訂，如表1。NPSLE可先于狼瘡發(fā)生，也可在其病程中的任何時間發(fā)生。NPSLE的癥狀NPSLE可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)，可表現(xiàn)為各種癥狀，如認(rèn)知功能障礙、器質(zhì)性腦綜合征、譫妄、癲癇發(fā)作、頭痛和精神病。而SLE患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀(NPS)并不能明確表明SLE的病因，因為NPS可能是合并癥、偶發(fā)事件或SLE治療的并發(fā)癥。NPSLE進一步分為原發(fā)性或繼發(fā)性。原發(fā)性NPSLE癥狀由CNS自身免疫性炎癥過程直接引起，而繼發(fā)性NPSLE癥狀由SLE的并發(fā)癥間接引起，如治療副作用、慢性免疫抑制引起的CNS感染或SLE相關(guān)器官損傷。美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)的為NPSLE命名了在SLE中觀察到19種神經(jīng)精神綜合征，且命名在2021年進行了修訂，如表1。NPSLE可先于狼瘡發(fā)生，也可在其病程中的任何時間發(fā)生。治療相關(guān)的并發(fā)癥在NPSLE?治療過程中的任何時間均可發(fā)生藥物性精神病。癥狀包括焦慮、煩亂、易怒和失眠。也可出現(xiàn)較嚴(yán)重的癥狀，如躁狂、精神病、抑郁癥等。類固醇誘導(dǎo)的精神病具有劑量依賴性，在長期治療的患者中更可能發(fā)生。1、類固醇誘導(dǎo)的精神病在長期接受類固醇治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，診斷變得更加復(fù)雜，因為神經(jīng)精神病復(fù)發(fā)和類固醇誘導(dǎo)的精神病在最初的臨床表現(xiàn)中往往很難區(qū)分。類固醇誘導(dǎo)的精神病是由于下丘腦-垂體-腎上腺軸異常所致。外源性使用類固醇會導(dǎo)致腎上腺類固醇分泌受到抑制，最終衰退，導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平紊亂。糖皮質(zhì)激素受體刺激失衡可導(dǎo)致認(rèn)知障礙和精神障礙，如精神病。2、進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)存在免疫抑制的SLE患者的JC?病毒再激活和/或應(yīng)用環(huán)孢霉素和甲潑尼龍藥物治療可引起PML存在免疫抑制的SLE患者的JC?病毒再激活和/或應(yīng)用環(huán)孢霉素和甲潑尼龍藥物治療可引起PMLNPSLE免疫發(fā)病機制遺傳因素：某些基因與NPSLE的發(fā)生有關(guān)。如，人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因的特異性等位基因與NPSLE的風(fēng)險增加相關(guān)。TREX1基因也是這類自身免疫性疾病免疫發(fā)病機制中的遺傳因素。細(xì)胞因子：細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)中的信號分子，在NPSLE的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)，促進NPSLE的神經(jīng)和精神癥狀的發(fā)生。在SLE患者中可觀察到某些細(xì)胞因子水平升高（如IFN-γ、IL-17F、IL-21、IL-18、GM-CSF和VEGF）。免疫細(xì)胞：免疫細(xì)胞在NPSLE中的作用顯著。B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體可穿過血腦屏障(BBB)并作用于腦組織，引起炎癥和損傷。T細(xì)胞還通過產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子參與NPSLE的發(fā)病機制。環(huán)境因素：感染、壓力、吸煙和紫外線暴露等環(huán)境因素可觸發(fā)遺傳易感個體發(fā)生NPSLE。圖1.NPSLE免疫機制NPSLE的發(fā)病機制被認(rèn)為涉及上述因素的共同作用。在NPSLE患者中發(fā)現(xiàn)了某些自身抗體（如抗核糖體P、抗NR2和抗16/6Id抗體）和腦胞質(zhì)核糖核酸(BCRNA)抗體的存在，這些抗體干擾了正常的腦功能。這些抗體與細(xì)胞因子可共同引起神經(jīng)認(rèn)知癥狀。此外，BBB功能障礙和血管病變可能導(dǎo)致NPSLE的發(fā)生。值得注意的是，確切機制仍在研究中，發(fā)病機制可能涉及這些因素的復(fù)雜相互作用。關(guān)于NPSLE免疫發(fā)病機制需要考量的其他因素包括趨化因子與固有和獲得性免疫系統(tǒng)的相互作用、淋巴細(xì)胞浸潤、腦內(nèi)皮細(xì)胞的激活、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和凋亡導(dǎo)致的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。非炎性或血栓性/缺血性血管損傷非炎性并發(fā)癥與血管血栓形成和出血相關(guān)。免疫復(fù)合物損傷、抗體介導(dǎo)的損傷、完全沉積、動脈粥樣硬化加速或白細(xì)胞凝集可導(dǎo)致大小顱內(nèi)血管血栓形成。腦血管炎也與NPSLE相關(guān)。通過抗體（如抗磷脂抗體）引起的CNS血管病變可能損害BBB，并發(fā)生CNS免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致NPSLE。然而，CNS炎性血管病變較少，非炎性血管病變更常見。自身抗體可導(dǎo)致NPSLE神經(jīng)元損傷SLE最主要的特征是免疫系統(tǒng)的參與和自身抗體的產(chǎn)生。介導(dǎo)NPSLE的免疫因素相當(dāng)廣泛，包括自身抗體、細(xì)胞因子和趨化因子。自身抗體可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，促進NPSLE的發(fā)生。SLE已報告超過116種抗體，至少11種腦特異性抗體和9種全身抗體與NPSLE相關(guān)。然而，這些自身抗體在NPSLE的發(fā)病機制中是否有明確意義仍存在爭議。表2展示了與NPSLE相關(guān)的自身抗體。NPSLE的管理由于NPSLE發(fā)病機制的復(fù)雜性、診斷的難度以及缺乏相關(guān)臨床試驗，NPSLE的治療可能具有挑戰(zhàn)性。NPSLE的管理有兩個主要目標(biāo)。第一個目標(biāo)是對癥治療，包括應(yīng)用抗癲癇藥治療癲癇發(fā)作，以及視情況應(yīng)用抗焦慮藥、抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定劑或抗精神病藥。神經(jīng)營養(yǎng)劑和神經(jīng)阻滯劑通常應(yīng)用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的病例。第二個目標(biāo)是基于發(fā)病機制是否主要與炎癥或缺血性疾病途徑相關(guān)來進行治療。NPSLE的治療如下圖，包括對癥治療、炎癥途徑治療以及缺血途徑治療三方面。NPSLE的非藥物干預(yù)??????????????????雖然需要藥物干預(yù)來管理NPSLE，但非藥物干預(yù)也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。非藥物干預(yù)可以幫助管理癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，并可能影響病程。一般而言，自身免疫性疾?。ㄈ鏢LE）的非藥物干預(yù)通常涉及生活方式改變，如規(guī)律運動、平衡飲食、充足睡眠和壓力管理、心理教育干預(yù)、補充和替代醫(yī)學(xué)(CAM：這是一個廣泛的類別，包括各種方式，如針灸，按摩，草藥，瑜伽和冥想。CAM可在一定程度上幫助緩解癥狀，如頭痛、情緒障礙和焦慮，以及改善HRQoL)結(jié)論NPSLE的免疫發(fā)病機制復(fù)雜，仍然是SLE患者死亡的主要原因。影響NPSLE的免疫因素包括基因、細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞和自身抗體。盡管已經(jīng)檢測到的生物標(biāo)志物和自身抗體越來越多，成像技術(shù)也取得了進展，但NPSLE的診斷仍沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”。NPSLE的治療通常需要多種類型的藥物來幫助管理癥狀。其中免疫抑制是主要的治療方法，通常也需要應(yīng)用抗抑郁藥、抗精神病藥、抗焦慮藥和抗癲癇藥。生物制劑（如利妥昔單抗、貝利尤單抗和Anifrolumab）、抗凝劑（如阿司匹林、肝素、華法林）、新型口服抗凝劑、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和非藥物干預(yù)均在神經(jīng)精神和自身免疫性疾病的管理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一個古老的疾病。早在公元855年，就有記載“此病會侵蝕身體”。直到過了1000年之后，到了1846年才第一次出現(xiàn)了“蝶形紅斑”這個描述。1890年法國的皮膚科醫(yī)生正式提出了“紅斑狼瘡”這個名詞術(shù)語。時至今日，這千年來我們又有什么新的認(rèn)識呢？2024年EULAR會議上，法國斯特拉斯堡大學(xué)的LaurentArnaud教授系統(tǒng)綜述了SLE的歷史、疾病特征、診斷挑戰(zhàn)、治療現(xiàn)狀及未來發(fā)展。醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道邀請北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)專家安媛教授解讀此專題的精彩要點。在正式開始講解之前，讓我們先回顧一下SLE的研究現(xiàn)狀。SLE是一種全身性自身免疫疾病，患者具有高度異質(zhì)性，可以檢測到多種自身抗體，女性的發(fā)病率高于男性，女性/男性：9/1，青年女性多見，發(fā)病年齡多在15-35歲。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，估計全世界有340萬名SLE患者，患病率為每10萬人中43.7人。近年來，SLE是非?；钴S的研究領(lǐng)域，統(tǒng)計顯示僅2023年便有4500多篇SLE相關(guān)的文章發(fā)表，非洲仍然缺乏SLE的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，未來有待補充。隨著研究深入，SLE患者的整體生存率顯著提高，很多地區(qū)SLE患者的十年生存率已經(jīng)超過了90%。盡管研究者們發(fā)現(xiàn)，SLE生存率不再如人們所期望的那樣繼續(xù)升高，關(guān)于SLE的研究似乎進入了平臺期，但這并未影響研究者進一步探索的熱情。來自挪威的一項研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，成人發(fā)病SLE患者的死亡風(fēng)險平均增加了2倍，而兒童發(fā)病SLE患者的死亡風(fēng)險增加了7倍；不僅不同患者群體中死亡率差別很大，世界范圍內(nèi)各地區(qū)之間的死亡率差別也非常大，充分說明SLE對健康的危害性強，并且預(yù)后差別大。接下來安媛教授整理并分享Arnaud教授演講的重點內(nèi)容。一、SLE早期診斷的意義？如何提高早期診斷率？來自歐洲4375例患者（96%女性，71%白人）的研究發(fā)現(xiàn)，從首次發(fā)病到最終診斷SLE，診斷延遲時間約為2年。這意味著早期診斷仍然是SLE領(lǐng)域非常嚴(yán)峻的問題。那么沒有及時診斷帶來的問題是什么呢？這意味著疾病處于持續(xù)活動狀態(tài)會加劇器官損害，當(dāng)損害累積到一定程度時將不可逆轉(zhuǎn)。診斷SLE之后患者需要接受藥物治療，盡管會使患者受益，但也同樣不能忽視潛在的藥物相關(guān)風(fēng)險。安媛教授提示在患者診治全過程中，要把握好治療藥物這把“雙刃劍”，爭取最大限度使患者獲益的同時盡可能減少藥物相關(guān)副作用。1.從醫(yī)生角度提高早期診斷率表1.提高早期診斷率的策略Arnaud教授推薦2個主要策略：①發(fā)病早期請專業(yè)的風(fēng)濕專家團隊進行疾病評估，但對診斷效率提高作用有限。②應(yīng)用新型診斷方法，從免疫學(xué)、基因?qū)W檢測等方面，提高診斷效率。Reid等人的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳風(fēng)險評分與SLE的早期發(fā)病、器官累積損傷增加和生存率下降相關(guān)：通過計算出有風(fēng)險的等位基因數(shù)量，預(yù)測個體發(fā)展為SLE的風(fēng)險。遺傳風(fēng)險評分越高，SLE的風(fēng)險就越高，診斷的越早。SLE兒童患者往往具有很強的遺傳背景，疾病表現(xiàn)更重，特別是狼瘡腎炎的發(fā)病率更高。Carter等人對自身抗體陽性的患者，進行外周血單核細(xì)胞RNA測序，來觀察SLE遠期發(fā)展，并得到了一些新發(fā)現(xiàn)：在ANA陽性的可能出于SLE發(fā)病前驅(qū)期的患者，可能發(fā)生氧化應(yīng)激和代謝功能障礙。偏向IFN-I激活的免疫反應(yīng)會促進病情發(fā)展為明確的SLE。細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)的多樣性似乎對于SLE發(fā)病具有保護作用。2.從患者角度提高早期診斷率Arnaud教授認(rèn)為研究患者路徑圖（PatientPathwayMapping）對于減少SLE診斷延遲至關(guān)重要，可以從中發(fā)現(xiàn)許多“中斷”SLE進展的絕佳機會，這些工作更多的以患者為中心進行展開。下圖是狼瘡診治全過程的流程圖。從早期診斷，到規(guī)范治療，再到病人相對病情穩(wěn)定以后的長期隨訪，這個流程圖貫穿了SLE患者的一生。圖1.優(yōu)化SLE診治流程的框架1）適當(dāng)且及時的SLE診斷轉(zhuǎn)診策略；（2）專家會診，并在會診期間明確SLE診斷；（3)基于器官受累、疾病嚴(yán)重程度和患者偏好的個性化治療和護理；?（4）加強患者教育；?（5）感染、骨質(zhì)疏松、癌癥等并發(fā)癥的預(yù)防和監(jiān)測；（6）患者支持。在疾病的診斷治療過程中，除了我們傳統(tǒng)的醫(yī)療模式，近年來大數(shù)據(jù)以及人工智能的技術(shù)應(yīng)用空間也獲得了關(guān)注。圖2.SLE的完全數(shù)字化路徑示意圖。3.結(jié)合信息技術(shù)提高SLE診斷率■3.1SLE風(fēng)險概率指數(shù)模型SLE的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍然存在敏感性和特異性方面的不足。為了解決早期診斷難題，ChristinaAdamichou等人2021年推出了SLE風(fēng)險概率指數(shù)（SLEPI）。這個模型既有得分項，又有減分項，當(dāng)SLEPI評分＞7分時可診斷為SLE，診斷的敏感性和特異性都高達94%。表2.SLE風(fēng)險概率指數(shù)的簡單評分系統(tǒng)版本將該模型應(yīng)用于臨床懷疑患有SLE的患者。如果存在（曾經(jīng)存在）且無法用其他原因（例如藥物作用、感染、惡性疾病、其他更可能的疾?。┙忉?，則對每個特征進行計數(shù)。3.2基于深度學(xué)習(xí)的智能手機應(yīng)用Arnaud教授引用湘雅二醫(yī)院吳海競教授團隊的研究，展示了基于深度學(xué)習(xí)的智能手機平臺可以簡化復(fù)雜疾病的診斷，輔助識別皮膚型紅斑狼瘡的不同亞型。在這項研究中，研究者開發(fā)了一個在線系統(tǒng)，舉辦一場醫(yī)生和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）模型診斷皮膚病的比賽。共有688名執(zhí)業(yè)醫(yī)生參加了這場比賽，系統(tǒng)共收集并驗證了7459個診斷。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CNN模型的診斷準(zhǔn)確率與參與的皮膚病學(xué)教授或副教授相當(dāng)（70.39%對比69.20±16.68%），并且表現(xiàn)優(yōu)于其他皮膚科醫(yī)生和非皮膚科醫(yī)生?？紤]到在線比賽中醫(yī)生可利用的病史信息，還單獨列出了使用病史的準(zhǔn)確率結(jié)果。在有病史信息的情況下，教授或副教授的準(zhǔn)確率與CNN模型相當(dāng)（68.89±19.19%對比71.56%）。Arnaud教授指出，目前全球仍然有部分地區(qū)由于缺乏檢查設(shè)備，患者進行ANA檢查非常困難，利用信息技術(shù)可以一定程度的彌補檢查設(shè)備不足造成的漏診、誤診。并且除此之外，這些技術(shù)在分辨皮膚圖像，輔助診斷是否為黑色素瘤、乳腺癌等疾病時也具備優(yōu)勢。二、SLE的治療方案、策略和新型治療方式近年來大家提的最多的，也是比較深入人心的就是狼瘡的目標(biāo)治療（“treat-to-target”或“treattotarget”或“T2T”）。Arnaud教授總結(jié)了狼瘡目標(biāo)治療6個亟待解決的問題：SLE的最佳治療目標(biāo)是什么？不同終點指標(biāo)各有怎樣的限制？SLE治療中面臨著哪些問題？為確定是否達標(biāo)，檢測頻率應(yīng)設(shè)定為多久？未達到治療目標(biāo)時應(yīng)該怎么辦？還需做哪些努力促進SLE患者達到治療目標(biāo)T2T？在本場演講中，Arnaud教授結(jié)合近年來的研究探索了部分問題的答案。1、DORIS緩解最新EULAR建議（2023年更新）明確SLE的治療目標(biāo)：達到緩解（Remission），改善患者預(yù)后。緩解被定義為較低的損傷累積風(fēng)險、較低的心血管事件風(fēng)險、較低的死亡風(fēng)險、更高的生活質(zhì)量、預(yù)防疾病發(fā)作、更高的停用糖皮質(zhì)激素的機會。表3.DORIS緩解DORIS緩解是一個復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)，既考慮了疾病活動度，又考慮了治療狀態(tài)，盡管考慮全面，仍然不是理想的疾病緩解評價標(biāo)準(zhǔn)。安媛教授指出部分存在爭議的問題：cSLEDAI=0時是否滿足人們對緩解的要求？血清學(xué)指標(biāo)活躍的群體我們應(yīng)該給予怎樣的關(guān)注？PGA是醫(yī)生對患者疾病活動程度的主觀評分，如何控制主觀偏倚？激素治療量是否可以進一步降低？停用激素后的藥物選擇及各自治療遠期安全性如何？這些都仍待考慮。還需要注意的一點是，盡管提出“緩解”這個概念，臨床治療過程中會發(fā)現(xiàn)部分患者無法達到前面提到的緩解標(biāo)準(zhǔn)。對于這部分患者，有學(xué)者提出狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS）這個概念。2、狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS）安媛教授解釋，LLDAS是一種遠期預(yù)后較好的疾病維持狀態(tài)，下表將緩解與SLE低疾病活動狀態(tài)進行了對比。表4.兩種緩解定義的對比一項前瞻性多中心隊列研究共計納入1707名患者，累積隨訪12689人次，每次隨訪評估患者是否達到LLDAS，統(tǒng)計分析患者器官累積損傷進展與LLDAS之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，達到LLDAS的SLE患者不僅復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯降低，累積器官損害風(fēng)險也減少，并且持續(xù)時間越長，累積損害風(fēng)險越少。LLDAS是否可以被認(rèn)為是完美的緩解狀態(tài)呢？Arnaud教授明確否認(rèn)了這個觀點，并強調(diào)LLDAS是一個過渡狀態(tài)，這個狀態(tài)允許患者每天最多接受7.5mg潑尼松，但是長遠來看，這個劑量仍然太大了，未來仍需繼續(xù)探索理想的臨床治愈狀態(tài)與更加合適的觀察指標(biāo)。3、SLE的治療藥物明確了當(dāng)前的治療目標(biāo)后，使用哪些藥物可以達到這些目標(biāo)呢？自1948年應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療SLE之后，不斷有新藥物加入應(yīng)用，包括環(huán)磷酰胺、羥氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、貝利木單抗、伏羅孢素、阿尼魯單抗等藥物。Arnaud教授此次重點講解兩個比較重要的藥物，一個是激素，另一個是羥氯喹?！?.1糖皮質(zhì)激素基于器官受累的類型和嚴(yán)重程度，2023年EULAR建議：必要時，糖皮質(zhì)激素的劑量根據(jù)器官受累的類型和嚴(yán)重程度進行調(diào)整（2b/C），并應(yīng)減少至維持劑量≤5mg/天（強的松當(dāng)量）（2a/B），并在可能的情況下停藥；對于中度至重度疾病的患者，可以考慮靜脈注射甲潑尼龍治療（125-1000mg/天，持續(xù)1-3天）（3b/C）。安媛教授總結(jié)2023年指南對于糖皮質(zhì)激素的給藥劑量定義了下限與上限。下限為維持劑量≤5mg/天，上限則強調(diào)僅對于中重度SLE患者進行沖擊治療。近年來的研究結(jié)果支持對中重度SLE患者早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，研究中可以觀察到較好的遠期預(yù)后，特別是對狼瘡腎炎患者的腎臟保護作用更為突出。同時Arnaud教授也提到激素沖擊治療的弊端為可能增加感染和死亡風(fēng)險?？紤]到目前尚無更好的替代治療方案，應(yīng)慎重把握激素沖擊治療，并且未來研究需進一步探索最佳初始劑量為多少、激素減量速度為多少、合適的激素維持劑量、什么狀態(tài)下停用激素易導(dǎo)致患者疾病復(fù)發(fā)等問題?！?.2羥氯喹（HCQ）羥氯喹被認(rèn)為是SLE治療的基石藥物，但長期使用可能帶來一些副作用，最主要的是視網(wǎng)膜毒性，可能導(dǎo)致極少數(shù)患者不可逆的視力損害。LaurentArnaud教授指出，現(xiàn)在有證據(jù)表明需要平衡HCQ的給藥劑量：當(dāng)給予HCQ＞5mg/kg/天時，視網(wǎng)膜毒性的風(fēng)險翻倍；當(dāng)給予HCQ≤5mg/kg/天時，SLE復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。于是人們在羥氯喹血液濃度與SLE活動度之間展開了許多研究。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)HCQ血液濃度處于最低為750ng/mL，最高為1200-1300ng/mL這個區(qū)間時，可降低活動性SLE的風(fēng)險并預(yù)防病情發(fā)作。此外，當(dāng)SLE病情得到控制時，是否應(yīng)該停藥呢？今年有很多關(guān)于羥氯喹在SLE治療中斷的研究，Arnaud教授對這些研究進行總結(jié)：當(dāng)SLE處于（短期）緩解期時，不應(yīng)該停用HCQ?！?.3其他藥物安媛教授此處簡單概括，除了前面提到的激素、羥氯喹之外，臨床上越來越積極地給病人應(yīng)用免疫制劑或者生物制劑。2023年EULAR的指南，治療方案的變化便體現(xiàn)了這種理念性的變革：不一定在一線治療（羥氯喹±GCs）聯(lián)合免疫抑制劑治療失敗時，才去聯(lián)合生物制劑或者是啟動生物制劑，要根據(jù)患者病情決定生物制劑和免疫抑制劑應(yīng)用。無論是研究者還是患者都對SLE新型藥物保有極大期待，但成功上市的生物制劑依然很少。有很多針對DC細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)信號通路等發(fā)病機制的藥物都失敗了，目前美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已批準(zhǔn)Belimumab、Voclosporin治療狼瘡腎炎，批準(zhǔn)Anifrolumab治療SLE。但是，失敗乃成功之母。Arnaud教授匯總了一些已注冊的、用于治療SLE的生物制劑的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，相信未來五年該還會有更多靶向藥物上市。表5.關(guān)于狼瘡的Ⅲ期臨床試驗表6.關(guān)于狼瘡的Ⅱ期臨床試驗■3.4細(xì)胞治療2022年一篇發(fā)表于Nature的文章使用CAR-T療法治療5位中重度難治性SLE患者，3個月后根據(jù)DORIS標(biāo)準(zhǔn)達到了緩解，SLEDAI中位數(shù)評分為0，并且在CART細(xì)胞治療后的更長時間隨訪（中位數(shù)為8月，范圍12月）期間，患者維持了無藥物緩解狀態(tài)。這些數(shù)據(jù)表明，CAR-T細(xì)胞治療SLE既可行、耐受性好，又非常有效。三、SLE的異質(zhì)性與生物標(biāo)志物隨訪SLE患者時，研究者經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)患者毫無征兆地疾病復(fù)發(fā)，這提示狼瘡病人與疾病診斷、監(jiān)測疾病活動度、治療反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物仍然欠缺。1、傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物近年來，AndreaFava團隊對狼瘡尿液生物標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn)它們（下圖藍色圈內(nèi)）比單純的蛋白尿能夠更好的預(yù)測狼瘡腎炎未來一年內(nèi)的治療反應(yīng)。安媛教授點評新型生物標(biāo)志物的研究在臨床領(lǐng)域是非常重要，也是非常熱門的研究，這些腎內(nèi)免疫活動的生物標(biāo)志物未來有望作為診斷狼瘡性腎炎和指導(dǎo)治療的非侵入性工具。圖3.治療3個月后這些生物標(biāo)志物（藍圈內(nèi)）的下降比蛋白尿（標(biāo)準(zhǔn)治療方法）更能預(yù)測1年的反應(yīng)Arnaud教授對此有自己的見解，他認(rèn)為在實驗室研究的基礎(chǔ)上，可以和傳統(tǒng)檢測疾病活動度的方式譬如說重復(fù)腎穿刺活檢進行結(jié)合，這樣的評估或許對患者整體疾病活動度的判斷有更加全新全面的理解。2、數(shù)字生物標(biāo)志物數(shù)字生物標(biāo)志物是一個新興概念，例如使用可穿戴設(shè)備、連接手表、電話等信息工具，基于我們?nèi)粘Ｉ钪杏涗浀臄?shù)據(jù)，可以早期預(yù)測SLE發(fā)作，并決定哪些患者應(yīng)該得到額外的關(guān)注。期待未來能有更多研究給予更多可靠的建議。四、SLE的妊娠管理正如文章開頭提到的流行病學(xué)現(xiàn)狀，SLE主要的患病人群還是青年女性，其中妊娠期女性患者是研究者格外關(guān)注的特殊人群，她們的產(chǎn)科并發(fā)癥很高。一項韓國數(shù)據(jù)庫提供了SLE女性圍產(chǎn)期結(jié)局，相比于正常人群，前者流產(chǎn)風(fēng)險為1.3倍、宮內(nèi)發(fā)育遲緩風(fēng)險為4.65倍、先兆子癇/子癇風(fēng)險為3.43倍。出于對SLE妊娠管理的高度重視，人們展開了許多研究。近期一項研究提示監(jiān)測SLE妊娠患者的羥氯喹血藥濃度＞500ng/ml時，妊娠期間疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險及不良妊娠結(jié)局都更低。五、SLE的整體治療改善預(yù)后SLE的管理過程非常復(fù)雜，如何改善預(yù)后不完全是個醫(yī)學(xué)問題。2023年EULAR發(fā)布了非藥物方法管理SLE的相關(guān)建議。今年Arnaud教授所在的研究團隊剛剛發(fā)表了SLE患者的身體活動和鍛煉建議，這篇文章提示了體育鍛煉對SLE患者的積極意義。表7.2023年EULAR：SLE非藥物治療的建議表8.針對SLE患者身體活動和鍛煉的建議聲明除了指南之外，現(xiàn)在還有許多計算機信息平臺為患者提供幫助。例如，歐洲罕見疾病參考網(wǎng)絡(luò)（EuropeanReferenceNetworks，ERNs）支持并發(fā)起的ERNReconnect交流平臺上有一個臨床患者管理系統(tǒng)，患者可以在其中提交緊急病例，并從歐洲各地的專家那里獲得即時反饋。LupusEurope患者協(xié)會正在開發(fā)一個基于ChatGPT輕微修改版本的多語言人工智能聊天機器人——LUPUSGPT，它能夠以經(jīng)過驗證的方式理解和回答患者的問題，給予患者高質(zhì)量信息，該工具將于2024年7月1日正式推出！安媛教授認(rèn)為這些輔助治療手段對于患者疾病監(jiān)控、隨訪、遠期預(yù)后非常有益。最后本場演講的主講人Arnaud教授今年剛剛在TheLancet撰寫了他最新的綜述，其中許多觀點與本場講座內(nèi)容緊密聯(lián)系，歡迎各位讀者交流學(xué)習(xí)，為改善SLE的護理而共同努力！

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)會損害多個器官。雖然羥氯喹(HCQ)、糖皮質(zhì)激素(GC)和其他免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)劑等標(biāo)準(zhǔn)治療方案可以幫助控制癥狀，但它們無法治愈。因此，迫切需要開發(fā)新型藥物和療法。近幾十年來，細(xì)胞療法已用于治療SLE，并取得了令人鼓舞的成果。造血干細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞是先進的細(xì)胞療法，已在人體臨床試驗中開發(fā)和評估。在臨床應(yīng)用中，每種方法都顯示出優(yōu)點和缺點。此外，還需要進一步研究以最終確定這些療法的安全性和有效性。近日，國際期刊雜志“StemCellsTranslationalMedicine”發(fā)表了一篇“Currentcelltherapiesforsystemiclupuserythematosus”的文獻綜述。在本綜述中，我們重點關(guān)注了目前對造血干細(xì)胞移植和間充質(zhì)干細(xì)胞以及CAR-T細(xì)胞在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究的理解，這些理解源自最新的人體試驗結(jié)果。我們指出了不同方法的優(yōu)缺點，并強調(diào)了可能影響特定患者選擇細(xì)胞療法的因素。此外，我們還討論了其他臨床前細(xì)胞療法，以評估其作為替代療法的潛力。目前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡面臨的挑戰(zhàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多面性疾病，具有多種表型和臨床癥狀。系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)多樣，可能是因為其分子多樣性和疾病活動性變化的不可預(yù)測性。因此，尋找系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方案仍然具有挑戰(zhàn)性。泛美抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(PANLAR)、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)、英國風(fēng)濕病學(xué)會(BSR)和中華風(fēng)濕病學(xué)會等知名組織已制定了SLE管理指南。目前的指南建議使用抗瘧藥如羥氯喹(HCQ)、糖皮質(zhì)激素(GC)、非甾體抗炎藥(NSAID)以及常見的免疫抑制療法如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素A，以治療持續(xù)的病情進展并減少GC的使用（圖1）。圖1：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的各種治療策略?？s寫：CAR-T細(xì)胞，嵌合抗原受體T細(xì)胞；HSCT，造血干細(xì)胞移植；MSC，間充質(zhì)干細(xì)胞；NSAID，非甾體抗炎藥。雖然這些常規(guī)治療方法能夠減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀，但無法治愈該病。此外，這些治療還可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，例如由于其免疫抑制作用而導(dǎo)致的感染。值得注意的是，即使藥物研發(fā)取得了進展，仍有相當(dāng)一部分患者會復(fù)發(fā)或?qū)ΤＲ?guī)治療產(chǎn)生耐藥性。因此，系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療對這些患者來說仍然具有挑戰(zhàn)性。造血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡造血干細(xì)胞(HSC)是產(chǎn)生所有類型血細(xì)胞的干細(xì)胞。1997年，造血干細(xì)胞首次用于治療SLE，取得了良好的臨床效果。從那時起，世界各地開展了大量臨床研究。2022年，歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(EBMT)發(fā)表了關(guān)于造血干細(xì)胞移植治療自身免疫性疾病的總結(jié)。根據(jù)這份報告，1994年至2021年間，EBMT共登記了112名SLE患者。造血干細(xì)胞移植中使用的細(xì)胞可以來自患者（自體）或捐贈者（異體）。事實上，自體造血干細(xì)胞移植通常比異體造血干細(xì)胞移植更安全。自體造血干細(xì)胞移植程序通常涉及從患者的外周血中收集細(xì)胞，在用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)預(yù)處理后（可與環(huán)磷酰胺一起使用或不使用）。在動員期間，外周血中富集CD34+細(xì)胞，然后通過單采術(shù)收集。隨后，患者接受化療和免疫抑制治療，然后再將富集的CD34+細(xì)胞單采產(chǎn)品重新注入（圖2）。圖2：細(xì)胞療法，包括造血干細(xì)胞移植(HSCT)、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)療法和嵌合抗原受體T(CAR-T)療法，用于治療SLE。采用造血干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基本理念：預(yù)處理方案與造血干細(xì)胞輸注相結(jié)合，可以有效重置免疫系統(tǒng)。這一過程涉及消除自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞，促進造血和免疫系統(tǒng)的再生。最大規(guī)模的多中心試驗涉及339名患者，結(jié)果顯示盡管停止免疫抑制和其他靶向疾病改善療法，5年無病生存率仍約為50%-66%。雖然大多數(shù)研究顯示緩解，但隨著隨訪期的延長，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。雖然HSCT是SLE管理的可行選擇，但其確切的臨床效用需要在精心設(shè)計的研究中進一步評估。目前，clinicaltrials.gov上有一項活躍的臨床試驗(NCT05029336)，該試驗評估CD3/CD19耗竭的自體HSCT（表1）。表格1：正在進行的細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床試驗摘要（clinicaltrials.gov，2024年3月更新，狀態(tài)：活躍）。初步結(jié)果表明，造血干細(xì)胞移植有望成為SLE的一種治療選擇，但要更廣泛地應(yīng)用，仍有一些障礙需要克服。首先，人們注意到造血干細(xì)胞移植與移植相關(guān)的高死亡率和復(fù)發(fā)率有關(guān)。在Jayne等人的研究中，大約三分之一的患者在造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，重癥患者的手術(shù)相關(guān)死亡率為12%。21Hwang等人使用造血干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎，報告稱治療死亡率為5%，5年無病生存率為53%，復(fù)發(fā)率為27%。其次，造血干細(xì)胞移植后可能會發(fā)生常見的并發(fā)癥，如巨細(xì)胞病毒（CMV）感染和細(xì)菌/真菌感染。造血干細(xì)胞移植后的其他不良事件相對常見，包括過敏、感染、肝酶升高、骨痛和心力衰竭。此外，造血干細(xì)胞移植的長期并發(fā)癥包括免疫失衡，這可能導(dǎo)致繼發(fā)性自身免疫性疾病。第三，目前仍不清楚記憶區(qū)室的哪些特定成分需要針對性，以及淋巴細(xì)胞譜系耗竭的程度應(yīng)達到何種程度才能在SLE患者中實現(xiàn)持續(xù)反應(yīng)。出于這些考慮，SLE的HSCT仍僅用于對標(biāo)準(zhǔn)療法反應(yīng)不佳的患者。目前的證據(jù)和專家共識表明，對于盡管接受慢性免疫抑制（有或沒有B細(xì)胞靶向療法）但仍患有活動性疾病的患者，SLE的HSCT被認(rèn)為是一種“臨床選擇”。間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡MSC是成體干細(xì)胞，具有獨特的自我更新能力，可在體內(nèi)分化成各種細(xì)胞類型。MSC療法已成為治療各種自身免疫性疾病的一種選擇，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、干燥綜合征和自身免疫性肝病。近幾十年來，間充質(zhì)干細(xì)胞療法也被視為治療SLE的潛在方法。截至撰寫本文時，clinicaltrials.gov上已注冊17項使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗，其中6項臨床研究處于活躍狀態(tài)（表1）。骨髓、臍帶和脂肪組織通常用作MSC的來源。MSC療法通常涉及MSC的分離，然后進行細(xì)胞擴增并輸注到患者體內(nèi)。接受這種療法的患者在細(xì)胞輸注前不需要化療（圖2）。易于獲取的干細(xì)胞來源、低免疫排斥特性以及無需預(yù)處理化療為這種治療方法帶來了優(yōu)勢。MSC的分子機制依賴于它們調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞的能力。因此，利用MSC進行SLE治療的理由是提供大量干細(xì)胞來幫助患者抵抗炎癥和緩解自身免疫癥狀。盡管MSC發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)和再生作用的確切機制尚不完全清楚，但很可能涉及多種機制。大多數(shù)臨床研究結(jié)果都表明MSC療法是安全的，并在改善疾病活動性方面取得了令人鼓舞的結(jié)果。2023年，期刊雜志“ClinicalandInvestigativeMedicine”?發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎及腎功能療效的薈萃分析的文獻綜述，該綜述涵蓋12項研究、586名患者的薈萃分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組在12個月內(nèi)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）和BILAG評分顯著降低，腎功能也明顯改善?？傮w而言，MSC療法可改善SLE癥狀，但并非完全的治愈選擇。由于MSC療法的有效性仍需進一步證實，因此該療法目前用于治療難治性SLE患者，很少用于輕度SLE患者。值得注意的是，在治療SLE時，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞比自體間充質(zhì)干細(xì)胞更常用。有證據(jù)表明，自體MSC對SLE患者無益，這意味著MSC本身的異常在SLE進展中起著作用。與來自健康供體的MSC相比，從SLE患者身上獲得的MSC表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)缺陷和形態(tài)偏向衰老細(xì)胞。在一項涉及2名SLE患者的研究中，這些患者接受了自體骨髓衍生的MSC輸注，盡管在14周的隨訪期內(nèi)循環(huán)Treg細(xì)胞計數(shù)增加，但疾病活動指數(shù)（包括BILAG和SLEDAI）基本保持不變。各種限制阻礙了MSCs廣泛用于臨床治療。首先，MSC可以通過不同的方法從不同供體的各種組織來源獲得，并且可以通過各種方案進行培養(yǎng)，從而產(chǎn)生異質(zhì)性細(xì)胞群。這使得很難清楚地確定MSCs的總體療效或建立使用MSCs的基準(zhǔn)。建立制備同質(zhì)性MSC產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)方案對于限制MSCs群體的變化和確保一致的治療效果至關(guān)重要。其次，研究人員也考慮了MSC治療中的移植物排斥。雖然同種異體MSC療法被認(rèn)為適合治療自身免疫性疾病，但研究結(jié)果引發(fā)了對重復(fù)輸注后移植物排斥的擔(dān)憂。第三，目前還沒有比較不同MSC來源用于SLE治療的研究。因此，選擇合適的干細(xì)胞來源用于SLE治療仍然基于研究人員的經(jīng)驗。嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡在過去幾年中，CAR-T細(xì)胞療法在某些類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表現(xiàn)出了顯著的治療效果。首個CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Kymriah于2017年獲得批準(zhǔn)，用于治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)數(shù)十種用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法。CAR-T細(xì)胞療法涉及對T細(xì)胞進行基因改造以靶向特定細(xì)胞。該過程包括通過血液分離、基因工程和體外擴增收集患者的T細(xì)胞，然后再輸回患者體內(nèi)（圖2）。CAR-T細(xì)胞療法在治療B細(xì)胞惡性腫瘤方面取得了良好的效果，這引發(fā)了人們對其在治療SLE等自身免疫性疾病方面的潛在應(yīng)用的更廣泛研究。在患有SLE的個體中，B細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生自身抗體，這表明針對B細(xì)胞可能是緩解B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫的可行治療方法。已經(jīng)進行了大量臨床試驗來研究CAR-T細(xì)胞療法對狼瘡的安全性和有效性（表1）。德國的一個研究小組記錄了一個使用CD19CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品來消除SLE患者體內(nèi)B細(xì)胞的病例。隨后，研究人員將研究范圍擴大到5名患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的SLE臨床癥狀在3個月內(nèi)均得到緩解。至關(guān)重要的是，無藥緩解持續(xù)了長達12個月。雖然初步數(shù)據(jù)顯示出希望，但有幾個因素阻礙了CAR-T細(xì)胞療法在SLE治療中的廣泛應(yīng)用。首先，接受這種治療的患者通常需要3-5天的化療來消耗他們的免疫細(xì)胞，然后才能進行CAR-T細(xì)胞輸注。淋巴細(xì)胞清除程序增加了感染和其他副作用的易感性。其次，人們擔(dān)心CAR-T細(xì)胞輸注后常見副作用的風(fēng)險，例如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性。第三，治療費用仍然過高。此外，盡管初步結(jié)果令人鼓舞，但研究和接受治療的患者數(shù)量仍然有限，并且長期隨訪時間尚未得到徹底評估。CAR-T細(xì)胞代表了一種有前途的SLE治療方法，初步結(jié)果令人鼓舞；盡管如此，這些治療的有效性仍需在未來的研究中進一步評估，這些研究需要更大的隊列規(guī)模和長期的隨訪評估。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡Treg細(xì)胞是一種特殊的CD4+T細(xì)胞，在建立和維持免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用。研究報告稱，SLE患者的CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞數(shù)量減少，Treg細(xì)胞介導(dǎo)的抑制功能受損，并且這種減少與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。因此，調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能已成為治療SLE的一種有前途的治療選擇。已經(jīng)開發(fā)出幾種增強Treg細(xì)胞反應(yīng)的策略，包括使用雷帕霉素/西羅莫司等免疫抑制藥物或施用低劑量IL-2以增加循環(huán)Treg細(xì)胞的數(shù)量及其增殖潛力?；隗w外擴增的Treg細(xì)胞的細(xì)胞療法表明，過繼性Treg移植可能對SLE的管理有益。Dall'Era等人的研究報告了第一例接受自體過繼性Treg細(xì)胞治療的患者的病例，他們從一名SLE患者體內(nèi)分離出56個自體CD4+CD127loCD25hiTreg細(xì)胞，在體外擴增，隨后以1×108個細(xì)胞的劑量輸注。研究小組報告稱，Treg輸注導(dǎo)致活化Treg活性增加，并使炎癥部位的T輔助細(xì)胞(Th)活性從Th1細(xì)胞反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)門h17細(xì)胞反應(yīng)，這可能會影響疾病的臨床表現(xiàn)。除這項研究外，尚無其他臨床試驗結(jié)果報告。目前，clinicaltrials.gov上注冊的臨床試驗僅有一項正在進行中(NCT05566977)。自然殺傷細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡NK細(xì)胞是先天淋巴細(xì)胞，對免疫監(jiān)視至關(guān)重要。研究報告稱，SLE患者的NK細(xì)胞功能障礙，特征為細(xì)胞數(shù)量減少和細(xì)胞毒性，以及細(xì)胞因子產(chǎn)生受損和抗體依賴性細(xì)胞毒性。Humbel等人證明，SLE患者的NK細(xì)胞CD38表達增加，但在細(xì)胞因子刺激后未能充分上調(diào)SLAMF1和SLAMF7。SLAMF7和/或CD38與特定單克隆抗體（例如埃羅妥珠單抗和/或達雷木單抗）的結(jié)合促進了NK細(xì)胞脫顆粒、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性，從而能夠消除分泌自身反應(yīng)性抗體的細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)表明恢復(fù)NK細(xì)胞功能可以改善SLE癥狀。最近，中國的一個研究小組進行了一項I期臨床試驗(NCT06010472)，以評估CD19靶向CAR-NK細(xì)胞(KN5501)對中度至重度難治性SLE患者的安全性和有效性。美國另一個研究小組正在研究誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)衍生的NK細(xì)胞與CD19定向CAR，該小組已在名為Calipso-1(NCT06255028)的I期臨床試驗中治療了參與者。這些臨床試驗正在進行中，目前尚未報告結(jié)果。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的細(xì)胞治療方法選擇在已用于人體試驗的各種細(xì)胞治療方法中，關(guān)于Treg和NK細(xì)胞療法的研究數(shù)據(jù)很少，因此評估其有效性還為時過早。相反，自體HSCT和MSC療法已用于治療SLE患者，并且已證明可以實現(xiàn)長期緩解甚至無需藥物緩解。少數(shù)患者嘗試了一種新的CAR-T細(xì)胞療法；然而，這種方法在治療該疾病方面具有巨大潛力。目前，細(xì)胞療法通常僅用于對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的患者或?qū)ζ渌煼ㄓ械挚沽Φ耐砥诩膊』颊摺＿x擇適合個人的細(xì)胞療法取決于多種因素，需要仔細(xì)考慮益處和風(fēng)險（表2）。表2：自體造血干細(xì)胞、同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的比較。結(jié)論盡管藥物研發(fā)取得了重大進展，包括最近批準(zhǔn)的單克隆抗體，但SLE的治療仍面臨挑戰(zhàn)。在過去幾十年中，β細(xì)胞療法因其在治療SLE方面的潛在療效而受到越來越多的關(guān)注。以下幾點值得注意：對于對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)或?qū)λ锌捎弥委煼桨妇械挚沽Φ幕颊?，建議采用造血干細(xì)胞移植和間充質(zhì)干細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞療法，其中間充質(zhì)干細(xì)胞臨床潛力最大（可以在系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同階段進行治療，包括早期和晚期，安全性高，成本中等）。盡管造血干細(xì)胞移植已經(jīng)使用了幾十年，但接受治療的患者數(shù)量仍然有限。其他細(xì)胞療法仍處于臨床應(yīng)用的早期階段。在這種情況下，關(guān)注正在進行的臨床試驗的結(jié)果將很有意義。盡管細(xì)胞治療效果理想，患者在選擇細(xì)胞治療前仍需仔細(xì)考慮各種因素，包括安全性、治療效果、潛在副作用、治療費用和整體健康狀況。因此，臨床醫(yī)生/專科醫(yī)生與患者家屬在進行細(xì)胞治療前必須進行充分討論。正在進行和即將進行的人體試驗的目的是全面評估細(xì)胞療法的長期安全性和有效性。這涉及改進技術(shù)，以實現(xiàn)更好的結(jié)果、長期緩解和增加無病率。此外，降低成本可以大大拓寬細(xì)胞療法在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用范圍。參考資料：LanTMDao,ThuThuyVu,QuyenThiNguyen,VanTHoang,ThanhLiemNguyen,Currentcelltherapiesforsystemiclupuserythematosus,?StemCellsTranslationalMedicine,2024;,szae044,?https://doi.org/10.1093/stcltm/szae044免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請及時跟本公眾號聯(lián)系，我們將在第一時間處理。

狼瘡的歷史MAKELUPUSVISIBLE狼瘡的歷史通常分為三個時期——每個時期都是基于狼瘡作為一種疾病是怎樣定義和治療的。古典時期（TheClassicalPeriod）跨越了數(shù)千年，從古希臘和埃及首次將狼瘡描述為一種皮膚疾病，到19世紀(jì)中期，當(dāng)時皮膚科是研究和治療狼瘡的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。新古典時期（TheNeoclassicalPeriod）開始于1872年，當(dāng)時狼瘡終于被確定為全身的系統(tǒng)性疾病，而不僅僅與皮疹和潰瘍有關(guān)。現(xiàn)代時期（TheModernPeriod）開始于1948年，隨著第一個紅斑狼瘡細(xì)胞（LE細(xì)胞）的發(fā)現(xiàn)，帶來了對狼瘡的新的理解（一種自身免疫性疾?。┮约半S后在治療疾病上的變革。典時（公元~公元1856年）狼瘡最初被描述為一種皮膚疾病，因為只有最明顯的外部癥狀才會被注意到。因為這些皮膚潰瘍類似于狼咬傷的傷口，所以被稱為“狼瘡（lupus）”，在拉丁語中是“狼”的意思。當(dāng)然，皮膚損傷的原因一直有很多，比如麻風(fēng)病、肺結(jié)核、梅毒和皮膚癌。在這一時期的大部分時間里，狼瘡被認(rèn)為是肺結(jié)核的一種形式。這種誤解一直持續(xù)到發(fā)現(xiàn)細(xì)菌（bacteria）會導(dǎo)致肺結(jié)核，而不是狼瘡。就像現(xiàn)代科學(xué)出現(xiàn)之前的其他疾病一樣，狼瘡患者通常被認(rèn)為是有一些道德問題，并因此為自己的痛苦感到自責(zé)，雪上加霜，使事情變得更糟。最終，隨著醫(yī)學(xué)，特別是皮膚病學(xué)領(lǐng)域在19世紀(jì)中期的發(fā)展，狼瘡與其他疾病得到了更好的區(qū)分，甚至可以看到不同形式的狼瘡被識別出來。這整個時期相當(dāng)長，進展非常緩慢。這個時期的一些重要的人物和時間:公元前400年，希臘醫(yī)生希波克拉底（Hippocrates）描述了一例皮膚潰瘍，被認(rèn)為是狼瘡第一次被描述。然而，他使用了“herpesesthiomenos”一詞，意思是“侵蝕性皮膚病（gnawingskindisease）”。注：gnawing也有“啃咬，折磨人”的意思。已知最早使用“l(fā)upus”一詞的記載出現(xiàn)在10世紀(jì)列日主教埃拉克利烏斯（Eraclius）的一篇文章中，據(jù)說他在圣馬丁神殿祈禱時被治愈了。12世紀(jì)意大利外科醫(yī)生羅格里烏斯·弗魯加德（RogeriusFrugard）是第一個在醫(yī)學(xué)意義上創(chuàng)造“l(fā)upus”一詞的人。公元1230年，RogeriusFrugard的學(xué)生羅蘭多·德·帕爾馬（RolandodeParma）描述了兩種形式的狼瘡：“l(fā)upula（或smallshe-wolf）”，指的是下肢的損傷，而“nolimetangere”(意思是“don’ttouchme”），指的是臉上的損傷。又過了300年，面部皮疹才被證明與狼瘡有關(guān)。1790年，羅伯特·威蘭醫(yī)生（Dr.RobertWillan）在《論皮膚?。∣nCutaneousDiseases）》一書中把狼瘡列了出來。這是第一本皮膚病圖集，包含了第一張面部紅斑狼瘡病變患者的圖示。1846年，維也納醫(yī)生費迪南德·馮·赫布拉（FerdinandvonHebra）首次將狼瘡特有的面部皮疹描述為“butterfly（蝶形紅斑）”。赫布拉也是第一個將狼瘡描述為一種可以持續(xù)多年的慢性疾病的人。1850年，法國皮膚科醫(yī)生皮埃爾·卡澤納夫（PierreCazenav）是最早用真正現(xiàn)代的方式描述狼瘡的人之一。他創(chuàng)造了“l(fā)upuserythemateux（紅斑狼瘡）”這個術(shù)語(后來erythemateux一詞變成了erythematosus)，并且是第一個記錄盤狀狼瘡（discoidlupus）和脫發(fā)（alopecia）是種癥狀的人。（二）WORLDLUPUSDAY古典主義時18這一時期始于1872年，當(dāng)時維也納皮膚科醫(yī)生、赫布拉博士的學(xué)生莫里齊·卡波西（MoriziKaposi）發(fā)表了一篇題為《對紅斑狼瘡知識的新貢獻（NewContributionstotheKnowledgeofLupusErythematosus）》的論文。在書中，他第一個將狼瘡描述為一種系統(tǒng)性疾病，它會危及生命，而且經(jīng)常累及年輕女性。他還將狼瘡與關(guān)節(jié)炎和胸膜炎等炎癥性疾病歸為一類。這開啟了一種全新的方法來診斷和治療狼瘡，狼瘡比最初看到的相對良性的皮膚疾病要嚴(yán)重得多。1895年，威廉·奧斯勒爵士（SirWilliamOsler）第一個發(fā)現(xiàn)紅斑狼瘡不僅會影響皮膚，還會影響內(nèi)臟。他給紅斑狼瘡加上了“systemic（系統(tǒng)性）”一詞，以區(qū)別于盤狀紅斑狼瘡——創(chuàng)造了我們今天使用的術(shù)語——系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)！他也是最早記錄“l(fā)upusflares（狼瘡復(fù)發(fā)）”并描述SLE如何累及神經(jīng)系統(tǒng)的人之一。（三）WORLDLUPUSDAY?這一時期標(biāo)志著現(xiàn)代科學(xué)方法和技術(shù)在識別和治療所有類型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面的應(yīng)用，狼瘡也成為風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域的一種特定疾病。關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)發(fā)生在相對較近的1948年，當(dāng)時梅奧診所的醫(yī)生和組織學(xué)家馬爾科姆·麥卡勒姆·哈格雷夫斯（MalcolmMcCallumHargraves）在骨髓中發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的細(xì)胞，他最終將其稱為LE細(xì)胞（紅斑狼瘡細(xì)胞或哈格雷夫斯細(xì)胞（Hargravescell）)。它是一種白細(xì)胞，僅出現(xiàn)在SLE患者中。那時，這些LE細(xì)胞成為診斷狼瘡最重要的標(biāo)志——當(dāng)然，這需要骨髓活檢來進行診斷。此外，由于白細(xì)胞是我們免疫系統(tǒng)的核心，由此，開始將狼瘡作為一種自身免疫性疾病，這意味著研究和治療找到了全新的方向！重要的發(fā)現(xiàn)和里程碑包括:1951年1抗瘧藥阿的平（quinacrine）首次被用于治療盤狀紅斑狼瘡。1954年3彼得·米歇爾博士（Dr.PeterMiescher）發(fā)現(xiàn)了抗核抗體，這使得人們認(rèn)識到狼瘡主要是由自身抗體驅(qū)動的。1952年2研究人員肯德爾和亨奇（Kendal&Hench）發(fā)現(xiàn)了可的松（cortisone），促成激素（corticosteroids）的使用，并且直到今天也在被廣泛使用。1952年2研究人員肯德爾和亨奇（Kendal&Hench）發(fā)現(xiàn)了可的松（cortisone），促成激素（corticosteroids）的使用，并且直到今天也在被廣泛使用。420世紀(jì)90年代末5基因泰克的CellCept（霉酚酸酯），一種為器官移植患者開發(fā)的免疫抑制劑，被引入治療重度SLE。1971年美國風(fēng)濕病學(xué)會建立了第一個臨床和免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，基于更好、更寬泛的一組癥狀來幫助識別狼瘡。2011年6葛蘭素史克的生物制劑Belimumab（貝利尤單抗）成為FDA和EMA批準(zhǔn)專門用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的第一個藥物。這為開發(fā)更靶向、更少系統(tǒng)性副作用的藥物打開了大門。2021年7Aurinia的口服藥物voclosporin（伏環(huán)孢素）被FDA批準(zhǔn)用于治療狼瘡性腎炎，這是第一個針對狼瘡特定情況的藥物。2021年8同年晚些時候，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿斯利康的生物制劑Anifrolumab（阿尼魯單抗)，成為歷史上第三種被批準(zhǔn)用于治療某些類型SLE的藥物。結(jié)語MAKELUPUSVISIBLE狼瘡的歷史不僅是一個關(guān)于疾病的故事，也關(guān)于無數(shù)狼瘡患者的生活和健康。從長期的歷史角度來看，狼瘡的醫(yī)學(xué)進展似乎極其緩慢——這是事實。?得益于多少個世紀(jì)以來醫(yī)生們的仔細(xì)觀察和實驗室里的學(xué)者們的研究，我們有了新的藥物和療法，如免疫抑制劑和生物制劑，已經(jīng)開始改變許多人的生活。盡管目前還沒有治愈狼瘡的方法，但是醫(yī)學(xué)研究繼續(xù)加速，狼瘡的未來是非常有希望的！

在臨床診療中，干燥綜合征患者經(jīng)常會問：“醫(yī)生，我的干燥綜合征會變成紅斑狼瘡嗎？”確實，干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡常被稱為“姐妹病”，它們之間存在許多相似之處，甚至可能相互影響，小部分干燥綜合征患者有可能發(fā)展成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者也可能出現(xiàn)繼發(fā)性干燥綜合征。然而，這兩種疾病仍然是截然不同的?？傮w來看，干燥綜合征的癥狀相對較輕，主要表現(xiàn)為唾液腺和淚腺功能減退，導(dǎo)致口腔和眼睛等部位的干燥癥狀，具有SSA、SSB抗體的陽性。而系統(tǒng)性紅斑狼瘡的多個系統(tǒng)和器官的累及更加常見，病情也相對更重，患者常見典型的皮疹、腎臟病變等癥狀，具有dsDNA、Sm等特異性抗體。與干燥綜合征相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機理更加復(fù)雜，多數(shù)患者需要長期服用免疫抑制劑等藥物來控制病情。診斷時，系統(tǒng)性紅斑狼瘡更需要綜合考慮全身表現(xiàn)，而干燥綜合征的診斷更著重于唾液腺和淚腺的表現(xiàn)。通常，醫(yī)生在診斷干燥綜合征時會常規(guī)篩查系統(tǒng)性紅斑狼瘡，因此，如果醫(yī)生并未診斷你患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，就不必過分擔(dān)心，做好定期隨訪即可。