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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肌酸缺乏綜合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一組影響肌酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點(diǎn)為腦肌酸缺乏，故也稱大腦CDS。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)育障礙、智力障礙和語言障礙，可伴多動、癲癇、孤獨(dú)癥、行為問題及骨骼肌發(fā)育障礙等，胃腸道問題也是其常見臨床特征。CDS可能是眾多原因不明精神發(fā)育遲滯兒童的致病原因，目前該病缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，早診斷早治療，可改善遠(yuǎn)期預(yù)后。01CDS癥狀CDS臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、癲癇、孤獨(dú)癥等特征，根據(jù)基因缺陷分以下3種類型。1、GAMT缺陷癥狀因個體存在明顯差異，表現(xiàn)為輕至重度的精神發(fā)育遲滯、藥物難治性癲癇，大部分重癥患者伴錐體外系的運(yùn)動障礙和基底節(jié)異常信號，也有臨床表現(xiàn)類似Leigh樣綜合征和線粒體病，以及遲發(fā)型折刀樣肌強(qiáng)直和肌張力異常運(yùn)動障礙。2、AGAT缺陷2001年國外首次報(bào)道了3兄妹，臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩和(或)智力障礙、語言發(fā)育延遲、孤獨(dú)癥行為，偶發(fā)癲癇和腦肌酸缺乏，通過補(bǔ)充肌酸治療后病情恢復(fù)。另有報(bào)道一個14月大的女孩，臨床表現(xiàn)為精神運(yùn)動發(fā)育遲緩、重度語言障礙、生長發(fā)育遲滯和孤獨(dú)癥行為。2010年報(bào)道21歲和14歲的也門AGAT缺陷患者。兩例均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，易疲勞和體重增加緩慢，分別有重度和輕度智力障礙。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常見的病因，主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、自閉行為和注意缺陷多動障礙。其它特征包括肌張力減退、關(guān)節(jié)過伸、運(yùn)動障礙、身材矮小、腦萎縮、面部畸形和腸道癥狀。02CDS病因肌酸是一種自然存在于脊椎動物體內(nèi)的含氮有機(jī)酸，為肌肉和神經(jīng)細(xì)胞提供能量。肌酸除了具有能量儲存和傳輸功能外，還可能是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，3種影響肌酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的基因缺陷均可導(dǎo)致腦肌酸缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致各種病癥。3種生化缺陷，分別為常染色體隱性遺傳的精氨酸-甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GAMT)缺陷以及X連鎖遺傳的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM編碼基因分別定位于常染色體19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS檢查1、H-MRS檢查腦氫質(zhì)子MRS(H-MRS)CDS腦H-MRS成像可顯示肌酸信號明顯降低，仍需進(jìn)行代謝篩查和分子遺傳學(xué)分析。雖然MRI手段已成為臨床精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用的檢查方法，但仍不提倡H-MRS作為CDS首選篩查手段。2、代謝篩查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值測定可用于所有類型CDS篩查。對SLC6A8基因缺陷女性雜合子肌酸/肌酐比值指標(biāo)不夠靈敏,不能作為女性SLC6A8缺陷雜合子篩查依據(jù)。3、功能試驗(yàn)和酶學(xué)診斷利用成纖維細(xì)胞和(或)淋巴母細(xì)胞或表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行功能試驗(yàn)和(或)酶學(xué)診斷法有助于在功能范疇內(nèi)確定診斷。4、DNA診斷對CDS相關(guān)的GAMT、GATM及SLC6A8基因突變分析可用于本病的基因診斷。對于部分缺乏靈敏生化標(biāo)志性指標(biāo)的AGAT和SLC6A8基因缺陷，該項(xiàng)技術(shù)有助于診斷出更多的患者，尤其適用于SLC6A8基因缺陷的雜合子女性。04NBCCS治療1、GAMT缺陷口服肌酸替代治療可有效補(bǔ)充腦肌酸，約70％患者可恢復(fù)正常。常用肌酸為300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。該方法單獨(dú)應(yīng)用可解除錐體外系癥狀，顯著改善癲癇發(fā)作。合并限制精氨酸飲食治療可幫助減少胍基乙酸的積累，減少高濃度胍基乙酸神經(jīng)毒性作用。早期聯(lián)合治療可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2、AGAT缺陷口服補(bǔ)充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢復(fù)腦肌酸庫，提高異常的發(fā)育評分，早期診斷與治療可顯著改善預(yù)后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治療無效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸聯(lián)合治療可延緩男性患者病情進(jìn)展，使女性雜合子癥狀改善?；純簢?yán)重胃腸道表現(xiàn)較前發(fā)生頻繁，對癥支持治療后癥狀可暫時緩解，目前尚未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大腦肌酸缺乏可過早出現(xiàn)智力缺陷、進(jìn)展性認(rèn)知減退，因此早診早治很重要。05相關(guān)藥物肌酸、鳥氨酸、苯甲酸鈉06部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授擅長:遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周五全天、周三全天時間變動以科室公布為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院顧學(xué)范主任醫(yī)師、教授、博士擅長：小兒內(nèi)分泌疾?。喊“Y、肥胖癥、性早熟、兩性畸形、甲狀腺和腎上腺病疾病；遺傳代謝病：智能發(fā)育落后和多發(fā)畸形。出診地點(diǎn)：兒童內(nèi)分泌科出診時間：周六上午、周一下午、周三上午時間變動以科室公布為準(zhǔn)07日常注意事項(xiàng)1、日常管理中在長期服用肌酸的同時，還要根據(jù)身體情況控制精氨酸類飲食，同時補(bǔ)充不含精氨酸的氨基酸混合劑以滿足機(jī)體的營養(yǎng)需求。2、CDS是遺傳性疾病，患者家庭再次生育要做好產(chǎn)前診斷和相關(guān)檢測，避免患者兒出生。3、CDS需早診早治，從新生兒期開始補(bǔ)充肌酸治療干預(yù)，可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2022年07月15日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥，(MediumChainAcyl-CoADehydrogenaseDeficiency，MCADD)由于線粒體中的鏈脂肪酸β氧化缺陷導(dǎo)致能量代謝障礙引起的一種常染色體隱性遺傳疾病，此病的患者輕重程度、發(fā)病急緩也不相同。主要危害到患者的心臟、肝臟、骨骼和大腦，若是病情嚴(yán)重的話會直接導(dǎo)致猝死。該病多發(fā)于嬰幼兒時期。不同國家發(fā)病率差異很大，白種人的患病率比較高。英國約9.4/10萬，美國約5.2/10萬，德國約12.3/10萬，加拿大約7.1/10萬，澳大利亞約5.2/10萬，荷蘭約21.1/10萬，奧地利約4/10萬，沙特阿拉伯約5.5/10萬。亞洲患病率較低，日本新生兒患病率約1.9/10萬。中國篩查780萬例新生兒患病率約為0.66/10萬。MCADD癥狀MCADD患者多數(shù)在出生后的3個月到3歲之間發(fā)病，有一少部分在新生兒期或成人期發(fā)病，也有無癥狀的患者。從無癥狀到猝死，急緩不同。臨床表現(xiàn)的個體差別比較大。1、早發(fā)幼兒癥狀早期發(fā)病的患兒，其首發(fā)癥狀以嗜睡和嘔吐常見，也可表現(xiàn)為抽搐、窒息等，常迅速進(jìn)展為昏迷或死亡。急性發(fā)病期常有典型的低血糖表現(xiàn)。50%的患兒伴有肝臟腫大，心臟損害表現(xiàn)較為罕見。2、成人期癥狀MCADD的患者臨床表現(xiàn)多樣?？墒苟喾N器官受到損傷。包括肌肉、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)等。其中嘔吐是最常見的癥狀，由于骨骼肌脂肪累積，約1/3的患者出現(xiàn)橫紋肌溶解，血清肌酸激酶顯著增高，并伴有肌紅蛋白尿。心肌脂肪變性會導(dǎo)致心肌肥厚、心律失常、心功能不全，嚴(yán)重患者起病急驟，發(fā)生心源性猝死，部分患者有疲勞、肌痛和運(yùn)動耐力減退等骨骼肌受損的癥狀。MCADD病因MCADD是由于中鏈?；o酶A脫氫酶編碼基因ACADM突變導(dǎo)致。ACADM基因定位于1p31.1，包含12個外顯子，編碼中鏈酰基輔酶A脫氫酶，中鏈?；o酶A脫氫酶是?；o酶A脫氫酶家族成員之一，該酶特異性作用于含6～12個碳的中鏈長度的?；o酶A，參與β氧化反應(yīng)第一步。中鏈?；o酶A脫氫酶功能缺陷導(dǎo)致中鏈脂肪酸代謝受阻，乙酰輔酶A生成減少，繼而導(dǎo)致ATP及酮體生成受阻，MCAD蓄積，能量缺乏等引發(fā)的一系列疾病。長時間饑餓、并發(fā)感染性疾病等為常見誘發(fā)因素。MCADD檢查MCADD患兒無特異的臨床表現(xiàn)，當(dāng)有低血糖、嗜睡、肌無力、抽搐等表現(xiàn)時應(yīng)警惕MCADD，需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)一步明確診斷。1.生化檢測定量檢測血漿酰基肉堿和尿液有機(jī)酸。MCADD表現(xiàn)為?；鈮A譜C6～C10升高，c8顯著升高為該病的特征性變化。2.尿氣相色譜分析在發(fā)病時表現(xiàn)為二羧酸、己二酸、辛二酸、葵二酸等的升高，但發(fā)病間歇期正常。3.酶學(xué)檢查可通過檢測患兒白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞中的還原型異源二聚體電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白(ETF)以測定患者M(jìn)CAD的酶活性。4.基因檢測MCAD編碼基因ACADM位于常染色體lp31．1，包含12個外顯子，已報(bào)道基因突變超過100個。診斷：MCADD無特異性的臨床表現(xiàn)。對于原因不明的肝腫大、肌無力、低酮性低血糖及運(yùn)動、智力發(fā)育遲緩的患者需要懷疑脂肪酸氧化病的可能，結(jié)合血酰基肉堿譜C8、C8/C10比值增高，是診斷的關(guān)鍵指標(biāo)。ACADM基因突變檢測，可進(jìn)一步明確診斷。MCADD治療MCAD治療原則為避免長期饑餓，急性發(fā)作對癥處理。急性期的治療主要是糾正低血糖治療和并發(fā)癥。1.飲食治療患者穩(wěn)定期飲食管理預(yù)防發(fā)病的主要方法是通過頻繁進(jìn)食預(yù)防低血糖，避免長期饑餓。根據(jù)年齡控制進(jìn)食時間，6～12個月不超過8小時，1～2歲期間不超過10小時，2歲后不超過12小時。幼兒夜間可接受玉米淀粉補(bǔ)充葡萄糖供應(yīng)。2.藥物治療患者出現(xiàn)低血糖癥狀的時候，在醫(yī)生的指導(dǎo)下可以進(jìn)行輸入葡萄糖溶液來緩解病情。并補(bǔ)充適量電解質(zhì)，直到患者在適當(dāng)?shù)目诜z入量下恢復(fù)到正常水平。3.對癥治療出現(xiàn)合并繼發(fā)性肉堿缺乏癥的患者，可以通過補(bǔ)充左卡尼汀，幫助患者血液維持血液中的游離肉堿水平在正常范圍內(nèi)。相關(guān)藥物左卡尼汀、葡萄糖。患者組織：暫無部分診療機(jī)構(gòu)上海新華醫(yī)院兒童罕見病診治中心邱文娟主任醫(yī)師，教授，小兒內(nèi)分泌科（周二：下午、周三：上午特）擅長小兒遺傳代謝?。禾窃鄯e病、智力發(fā)育落后、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥)溶酶體?。ㄕ扯嗵遣?、尼曼匹克病和腦白質(zhì)?。z傳代謝病的產(chǎn)前診斷。北京協(xié)和醫(yī)院宋紅梅教授，博士生導(dǎo)師，兒科（周二全天、周三下午、周五全天）擅長：兒童疑難病的診治，包括風(fēng)濕免疫病特別是不明原因發(fā)熱和自身炎癥性疾病、腎臟病、感染性疾病以及部分遺傳性疾病。2022年07月14日796
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 楓糖尿癥(MapleSyrupUrineDisease,簡稱MSUD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳的支鏈氨基酸代謝病，因患兒尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,帶有楓糖漿的香甜氣味而得名，又稱槭糖尿病、支鏈酮酸尿癥。楓糖尿癥的發(fā)病率和種族地區(qū)的不同存在較大的差別。美國為1/18萬，澳大利亞為1/25萬，德國為1/17.8萬，日本為1/50萬，中國臺灣為1/10萬，中國大陸為1/13.9萬。01楓糖尿癥病因楓糖尿癥是由于BCKAD的缺陷導(dǎo)致支鏈氨基酸代謝受阻，體內(nèi)支鏈氨基酸及其酮酸衍生物蓄積，亮氨酸及α-酮異己酸干擾腦的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、腦苷脂合成缺乏，髓鞘形成障礙，繼而出現(xiàn)腦萎縮、腦發(fā)育障礙等一系列的神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害。是一種常染色體隱性遺傳代謝病。02楓糖尿癥病癥楓糖尿癥臨床可表現(xiàn)為尿液中具有香甜的楓糖氣味、生長發(fā)育落后、神經(jīng)癥狀等，可分為5種類型，可分為經(jīng)典型、中間型、間歌型、硫胺反應(yīng)型和脂酰胺脫氫酶缺陷型，不同類型其癥狀可有所不同。1.?經(jīng)典型經(jīng)典型?最嚴(yán)重的一型。酶活性為正常的0%～2%，出生時正常，發(fā)病早癥狀嚴(yán)重并且發(fā)展非常迅速。通?；純撼錾?2小時后，在耵聹中即出現(xiàn)楓糖漿氣味；出生后12～24小時在尿液和汗液中有特殊的楓糖味；2～3天出現(xiàn)酮尿、易激惹和喂養(yǎng)困難；4～5天開始出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病癥狀，表現(xiàn)為哺乳困難、陣發(fā)性嘔吐、拒食、嗜睡、呼吸暫停、驚厥發(fā)作、肌張力增高等；生后7～10天可出現(xiàn)昏迷和中樞性呼吸衰竭，若不及時治療，大多數(shù)的患兒在出生后數(shù)天死于嚴(yán)重的代謝紊亂。2.?中間型患者癥狀較經(jīng)典型輕，在任何年齡階段均可發(fā)病。酶活力為正常人的3%～30%，血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度增高。表現(xiàn)為生長緩慢、發(fā)育落后、喂養(yǎng)困難、易激惹、在耵聹中有楓糖漿氣味，應(yīng)激情況下可以出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病。3.?間歇型通常在嬰兒晚期或兒童期發(fā)病。酶活性為正常人的8%～16%。呈間歇發(fā)作，早期生長發(fā)育均正常，多在感染和手術(shù)等應(yīng)激情況下發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)和酮癥酸中毒，極少數(shù)的嚴(yán)重者可引起死亡。4.?硫胺反應(yīng)型酶活力為正常人的30%～40%。?臨床表型類似于中間型，智力發(fā)育輕度落后，無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，用維生素B1（硫胺素）治療后可以明顯改善臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)。5.?脂酰胺脫氫酶缺陷型這種比較?少類似于中間型。但往往會伴有嚴(yán)重的乳酸血癥，也可有神經(jīng)系統(tǒng)受損，如生長發(fā)育延遲及肌張力低下等表現(xiàn)。03楓糖尿癥檢查/診斷楓糖尿癥患者一般需要行多種實(shí)驗(yàn)室檢查，比如生化檢測、血漿氨基酸譜分析、尿支鏈α-酮酸測定、基因分析等，以幫助醫(yī)生明確診斷、判斷病情。頭顱MRI是重要的影像學(xué)診斷方法，對疾病造成的顱內(nèi)損害診斷有重要意義。維生素B1負(fù)荷試驗(yàn)可以為后續(xù)的治療提供指導(dǎo)。1、新生兒篩查通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）、高效液相色譜法（HPLC）檢測血中的總亮氨酸（XLE）（leu、ile、allo-ile）及別異亮氨酸（allo-ile）可以篩查新生兒MUSD。2、生化檢測對于輔助診斷有一定幫助。楓糖尿癥患者血糖可減低或正常，血氨可增高，尿酮體陽性，代謝性酸中毒、陰離子間隙增加。血清鈉及滲透壓減低。部分患兒在急性期可有低血糖。3、血漿氨基酸譜分析串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)只能檢測血中亮氨酸（包括異亮氨酸）及纈氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。異亮氨酸及別異亮氨酸增高是楓糖尿癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。3、尿支鏈α-酮酸測定一般采用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行尿有機(jī)酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮異己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異戊酸排出增加。4、支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體酶活性測定可采用外周血白細(xì)胞、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、羊水細(xì)胞及絨毛細(xì)胞等進(jìn)行酶活性測定，方法繁瑣，臨床上很少開展。5、基因檢測對楓糖尿癥的致病基因進(jìn)行Sanger或二代基因測序進(jìn)行明確診斷。鑒別診斷NBS的建議性生化結(jié)果包括（亮氨酸+異亮氨酸）與丙氨酸和苯丙氨酸的全血濃度比高于特定篩選實(shí)驗(yàn)室的臨界值。后續(xù)血漿氨基酸分析通常顯示BCAA和異亮氨酸濃度升高。MSUD的診斷通過鑒定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的雙等位基因致病變異來確認(rèn)。04楓糖尿癥治療1.急性期治療主要為積極處理感染等導(dǎo)致分解代謝的應(yīng)激狀態(tài)，提供足夠能量保證患者組織蛋白合成，維持水電解質(zhì)平衡，防止腦水腫等并發(fā)癥。必要時采用血液透析迅速清除代謝毒物，快速有效改善病情。2.慢性期治療飲食治療是?MSUD?患兒治療的關(guān)鍵，需長期高能量低支鏈氨基酸飲食及定期監(jiān)測血清支鏈氨基酸水平。為維持患兒正常生長和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，MSUD?患兒需配方奶或氨基酸粉與脫支鏈氨基酸牛奶混用以滿足能量需求。3.肝移植及肝細(xì)胞移植肝移植后幾小時患兒?BCAA?代謝趨于平穩(wěn)，亮氨酸耐受量增加了近?10倍，雖然移植前后亮氨酸水平下降不明顯，但移植后血?leu?較穩(wěn)定。效果明顯。缺點(diǎn)是肝移植手術(shù)創(chuàng)傷大、難度高、并發(fā)癥多、供肝來源稀缺，不利于廣泛開展。肝細(xì)胞移植技術(shù)也已經(jīng)取得較大進(jìn)展。相關(guān)藥物硫胺素（Thiamine）葡萄糖–胰島素滴注05相關(guān)診療機(jī)構(gòu)武漢同濟(jì)醫(yī)院羅小平主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師擅長：兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝病及新生兒疾病。北京兒童醫(yī)院桑艷梅主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師擅長:先天性高胰島素血癥，新生兒糖尿病，兒童糖尿病，身材矮小，性早熟，甲狀腺疾病，腎上腺疾病等小兒內(nèi)分泌疾病。結(jié)語糖友應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑。每日攝取足量碳水化合物的同時,應(yīng)盡量選擇升糖指數(shù)低的食物,患兒的飲食應(yīng)以補(bǔ)充不含亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉為主，在飲食過程中還需定期監(jiān)測血漿氨基酸水平。楓糖尿癥也是一種遺傳性疾病，再次生育需要進(jìn)行產(chǎn)前咨詢。2022年07月14日581
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 曾有這么一則新聞，有一人家生了個胖小子，但這個胖小子在出生后半個多月就出現(xiàn)了吐奶、嘔吐、嗜睡等情況，精神狀況很差，并且特別奇怪的是皮膚變的越來越暗沉，家人很著急，帶孩子去醫(yī)院就診。經(jīng)過醫(yī)院一系列的檢查，最終在基因分析上診斷出了問題。檢查結(jié)果顯示孩子X染色體的NROB1基因有變異的情況，不過因?yàn)樵\斷與治療的及時，孩子才暫時脫離生命危險(xiǎn)，而造成孩子這樣的病癥就是先天性腎上腺發(fā)育不良。先天性腎上腺發(fā)育不良(congenitaladrenalhypoplasia，AHC)是一種由NROB1(DAX-1)基因突變導(dǎo)致的X染色體連鎖的隱性遺傳病，所以也被叫做先天性X連鎖腎上腺發(fā)育不良。女性雜合子為攜帶者，在男性則會發(fā)病。通?；颊叱錾缶涂沙霈F(xiàn)明顯的腎上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)表現(xiàn)。在歐美以及日本地區(qū)其發(fā)生率為1/1.25萬，我國目前缺乏流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)資料。01AHC病因DAX-1基因編碼細(xì)胞核受體超家族的一種孤兒蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)以及性腺中睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞、卵泡膜和顆粒層細(xì)胞的發(fā)育過程中起關(guān)鍵的作用。而DAX-1基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成或功能異常，以致腎上腺皮質(zhì)發(fā)育障礙，類固醇激素合成缺陷。還可能導(dǎo)致下丘腦GnRH細(xì)胞和垂體促性腺激素細(xì)胞發(fā)育障礙，導(dǎo)致性腺功能減退。02AHC病癥AHC一般在嬰兒期起病，腎上腺皮質(zhì)功能不全為典型癥狀，在青春期可表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。隨著疾病的發(fā)展，患者由單純的腎上腺功能低下發(fā)展到第二性征的障礙，也可伴隨智力發(fā)育遲緩。1、先天性腎上腺發(fā)育不全患者的高發(fā)年齡為嬰兒期，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全，如高血鉀、低血鈉與脫水、代謝性酸中毒、低血糖、嘔吐、休克等。皮膚色素沉著，尤其在暴露處、摩擦處、瘢痕以及乳暈、腋窩、陰囊處。2、多數(shù)患者青春期表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。少數(shù)患者可以表現(xiàn)為兒童早期高雄性激素癥、單純性鹽皮質(zhì)激素缺乏，青春期可出現(xiàn)假性性早熟或自發(fā)性青春發(fā)育等。在皮膚暴露處、摩擦處、乳暈、陰囊出現(xiàn)皮膚色素沉著。3、危重患者還可出現(xiàn)腎上腺危象，患者對感染、外傷等各種應(yīng)激的抵抗力有不用程度的減弱，可出現(xiàn)惡心、嘔吐。腹痛或腹瀉、嚴(yán)重脫水、血壓降低、心律快、脈細(xì)弱、精神失常、常有高熱、低血糖癥、低血鈉癥，甚至危及生命。4、并發(fā)癥智力發(fā)育遲緩，AHC可表現(xiàn)為易疲勞、肌肉痙攣、乏力、體重減輕、食欲下降、情感淡漠等，同時記憶也可受影響，出現(xiàn)幻覺、妄想、昏迷、譫妄等癥狀。5、AHC可導(dǎo)致生育問題，先天性腎上腺發(fā)育不全導(dǎo)致性激素分泌障礙，從而引起患者青春期第二性征受影響。03AHC檢查1、實(shí)驗(yàn)室檢查ACTH升高，血或尿皮質(zhì)醇降低或正常，腎素活性升高，醛固酮降低。還可發(fā)現(xiàn)血鉀偏高，血鈉偏低，低血糖。由于糖皮質(zhì)激素缺乏，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度或中度高血鈣。大部分患者青春期后性激素檢測符合HH，男性患者睪酮水平低下，F(xiàn)SH、LH基線水平偏低或正常，GnRH興奮試驗(yàn)可呈低平曲線，也可表現(xiàn)為升高的曲線，其峰值可達(dá)到正常范圍。雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮、11-脫氧皮質(zhì)醇水平較低。2、影像學(xué)檢查CT可見腎上腺腺體體積較小或正常。有部分患者表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺缺失。部分患者可見雙側(cè)腎上腺發(fā)育欠佳。垂體影像多無明顯異常。3、基因檢查DAX-1基因突變類型包括無義突變、移碼突變、錯義突變。無義突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域內(nèi)，如發(fā)生在靠近C端通常疾病程度較重，而發(fā)生在N端則較輕，如遲發(fā)性AHC；移碼突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域，對基因和蛋白功能影響大；錯義突變集中在DAX-1的配體結(jié)合區(qū)，參與蛋白疏水核心的幾個氨基酸為熱點(diǎn)突變位點(diǎn)。此外，還有部分AHC還可合并鄰近基因缺失而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如甘油激酶缺陷癥(GKD)、杜興肌營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲緩(ILRAPL1基因)等的臨床癥狀。通過基因檢測等檢查與自身免疫性艾迪生病、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、家族性促腎上腺皮質(zhì)激素抵抗綜合征等疾病進(jìn)行鑒別。04AHC治療1、腎上腺皮質(zhì)功能不全治療表現(xiàn)出急性腎上腺功能不全的嬰幼兒和兒童需要及時接受治療，包括心肺復(fù)蘇、液體替代治療和靜脈氫化可的松治療。密切監(jiān)測血壓、心率、血糖、電解質(zhì)等，積極尋找并去除應(yīng)激因素。一旦患兒病情穩(wěn)定，建議終生補(bǔ)充氫化可的松，大部分患者需同時聯(lián)用氟氫可的松替代。2、HH的治療對于男性患者，睪酮替代療法能夠促進(jìn)第二性征的發(fā)育。對于有生育需求的患者，可選擇GnRH脈沖治療或人絨毛膜促性腺激素(hCG)與尿促性腺激素(HMG)聯(lián)合間斷肌內(nèi)注射治療。該類患者誘導(dǎo)精子產(chǎn)生成功率低，可能是因?yàn)镈AX-1基因缺陷致使睪丸功能受損。但曾報(bào)道過DAX-1基因突變的患者通過輔助生殖技術(shù)應(yīng)用睪丸精子提取物進(jìn)行胞漿內(nèi)注射(TESE-ICSI)，成功生育后代的病例。3、腎上腺危象治療腎上腺危象為內(nèi)科急癥，應(yīng)積極搶救。①補(bǔ)充液體：典型的危象患者液體損失量約達(dá)細(xì)胞外液的1/5，于初治的第1、2天內(nèi)應(yīng)迅速補(bǔ)充生理鹽水。對于以糖皮質(zhì)激素缺乏為主、脫水不甚嚴(yán)重者補(bǔ)充鹽水量適當(dāng)減少。應(yīng)補(bǔ)充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮質(zhì)激素：立即靜注大劑量氫化可的松，此后如病情好轉(zhuǎn)可逐漸減量，并過渡至口服。③積極治療感染及其他誘因。相關(guān)治療藥物根據(jù)患者情況補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素。1、糖皮質(zhì)激素氫化可的松（Hydrocortisone）氫化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮質(zhì)激素。2、鹽皮質(zhì)激素氟氫可的松（Fludrocortisone）氟氫可的松是唯一的藥學(xué)上可用的鹽皮質(zhì)激素，通常以每天0.05至2毫克的劑量使用。在疾病和壓力期間糖皮質(zhì)激素需求增加，所有服用替代糖皮質(zhì)激素的人都需要在疾病，手術(shù)，嚴(yán)重受傷或嚴(yán)重疲勞的情況下增加劑量。3、性激素睪酮（Testosterone）睪酮(又稱睪丸素、睪丸酮或睪甾酮)是一種類固醇荷爾蒙，由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦分泌少量睪酮，具有維持肌肉強(qiáng)度及質(zhì)量、維持骨質(zhì)密度及強(qiáng)度、提神及提升體能等作用。對低促性腺激素性性腺功能減退者，從青春期或青春期后開始，需終身進(jìn)行睪酮替代治療。促性腺激素（Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH）簡稱促性素,包括由腺垂體分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助產(chǎn)和試管嬰兒等領(lǐng)域適用，有報(bào)道使用促性腺激素治療后患者生育成功。部分相關(guān)診療醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院伍學(xué)焱??醫(yī)學(xué)博士、教授、博士研究生導(dǎo)師、北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、北京協(xié)和醫(yī)院垂體-性腺學(xué)組負(fù)責(zé)人專注于生長發(fā)育、生殖、激素與衰老及下丘腦-垂體-性腺疾病的基礎(chǔ)和臨床研究；擅長各類內(nèi)分泌及代謝疾病的診治復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院卞華?博士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)博士、現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任擅長糖尿病及各種內(nèi)分泌疾病如甲狀腺、腎上腺、垂體疾病的診治工作，尤其擅長代謝內(nèi)分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺疾病的診治。先天性腎上腺發(fā)育不良是一種遺傳性罕見病，為了更好的避免家族后代出現(xiàn)患兒，要做好生育前的基因檢測。除了要注意觀察患者治療中的身體狀況，治療外還要患者養(yǎng)成一個規(guī)律生活習(xí)慣，良好的飲食和適量的運(yùn)動，可以幫助患者恢復(fù)到健康的身體。2022年07月14日266
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 精氨酸酶缺乏癥(Arginasedeficiency)，又稱精氨酸血癥(Argininemia),是一種常染色體隱性遺傳的代謝疾病，是先天性尿素循環(huán)障礙中比較少見的類型。1969年由Terheggen等首次報(bào)道。精氨酸酶(EC3.5.3.1)有兩種同工酶，I型存在于肝臟，為精氨酸酶的主要類型；II型存在于肝外組織，含量較少。精氨酸酶缺乏導(dǎo)致精氨酸不能順利轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸濃度增高，尿素生成障礙，引起神經(jīng)、肝臟等多臟器損害。國內(nèi)外關(guān)于精氨酸酶缺乏癥發(fā)病率的研究資料較少，在美國的新生兒發(fā)病率為1/1000000～1/300000。在日本該病的發(fā)生率大約是1/350000。目前國內(nèi)外報(bào)道較多的是散發(fā)的病例報(bào)告。隨著液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用與普及，精氨酸酶缺乏癥患者的檢出率明顯增加。精氨酸酶缺乏癥的癥狀1.癥狀：精氨酸酶缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，因人而異。典型的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性痙攣和癱瘓(肌肉僵硬，肌張力增加，反射能力增強(qiáng))，認(rèn)知功能下降，體型縮小。高氨血癥很少或通常很輕微，通常很少發(fā)生在新生兒身上。大多數(shù)患者從3個月到4歲開始出現(xiàn)精神活動惡化的癥狀。2.特征性癥狀：高血氨癥，由于應(yīng)激，如高蛋白飲食或感染，或禁食，嬰兒會出現(xiàn)嚴(yán)重的高氨血癥，導(dǎo)致易怒、嗜睡、拒食、呼吸困難、嘔吐，甚至昏迷。兒童可出現(xiàn)惡心、吞咽困難、笨拙、易摔倒等癥狀。3.進(jìn)行性神經(jīng)損傷：在嚴(yán)重的情況下，這種疾病可能發(fā)生在新生兒早期，出生后幾天可能會發(fā)生驚厥，導(dǎo)致高死亡率。智力低下、痙攣性麻木和共濟(jì)失調(diào)是兒童從嬰兒期到學(xué)齡的主要表現(xiàn)。4.癲癇：半數(shù)以上的兒童有癲癇發(fā)作，常為強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，但也可能有單純局灶性癲癇、復(fù)雜局灶性癲癇、全身強(qiáng)直、精神障礙甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。5.其他：神經(jīng)外科病變罕見，主要影響肝臟。肝損傷可表現(xiàn)為輕度肝細(xì)胞損傷，甚至凝血障礙和急性肝衰竭。在新生兒期，肝內(nèi)膽汁淤積引起黃疸、肝腫大、肝纖維化等；肌肉痙攣會導(dǎo)致脊柱側(cè)凸或脊柱前凸。精氨酸酶缺乏癥如何診斷1.血氨測定患者血氨不同程度增高。2.血液氨基酸檢測精氨酸增高，精氨酸與鳥氨酸比值增高（大于0.8）。3.尿液有機(jī)酸檢測急性發(fā)作期尿液乳清酸濃度升高，但病情穩(wěn)定或低蛋白飲食狀態(tài)下尿液乳清酸呈正常狀態(tài)。4.精氨酸酶活性測定肝組織或紅細(xì)胞精氨酸酶活性降低。5.基因檢測ARG1基因分析是確診精氨酸酶缺乏癥的主要技術(shù)，發(fā)現(xiàn)致病突變有助于指導(dǎo)遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。關(guān)于精氨酸酶缺乏癥的治療方案可以通過飲食干預(yù)、藥物及肝移植治療，可減低血氨濃度，緩解病情。1.飲食：限制天然蛋白質(zhì)，低精氨酸飲食，飲食以高碳水化合物和脂肪為主，注意補(bǔ)充其他必需氨基酸和營養(yǎng)素。2.藥物治療：苯甲酸鈉或苯丁酸鈉可促進(jìn)氨的排泄，控制高氨血癥。3.酶替代治療：采用重組人精氨酸酶可降低體內(nèi)精氨酸水平。4.紅細(xì)胞替換療法：靜脈滴注紅細(xì)胞懸液可改善重癥精氨酸酶缺乏癥患者的生化代謝狀況，緩解癥狀。5.肝移植：可以顯著提高患者精氨酸酶水平，是確切有效的治療方法。6.對癥治療：針對合并癥對癥治療，如抗癲癇藥物、物理治療等。治療精氨酸酶缺乏癥的藥物對精氨酸酶缺乏癥的嬰兒(個體)的治療包括藥物：1、苯甲酸鈉(Sodiumbenzoate):苯甲酸鈉是天然防腐劑，也是一種廣泛使用的食品防腐劑，和藥用輔料。在許多食品中，苯甲酸鈉與苯甲酸及其酯類一起天然存在。2、苯丁酸鈉(Sodiumphenylbutyrate):苯丁酸鈉(又名苯基丁酸鈉）該化合物用于治療尿素循環(huán)障礙，因?yàn)槠浯x物提供了尿素循環(huán)的替代途徑，以允許排出過量的氮。苯基丁酸鈉代謝物可使腎臟排出過量的氮?dú)獯婺蛩兀由贤肝?，氨基酸補(bǔ)充劑和蛋白質(zhì)限制飲食，出生時尿素循環(huán)障礙的兒童通?？梢源婊畛^12個月?；颊呖赡芤簧夹枰邮苤委?。3、卡谷氨酸(Carglumicacid):卡谷氨酸是用于乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療及慢性高氨血癥的維持治療?？ü劝彼崞瑒┛勺儤?gòu)活化性線粒體內(nèi)的氨甲酰磷酸合酶，在酶促作用下將氨轉(zhuǎn)化化為尿素排出體外，給藥24小時內(nèi)能有效降低體內(nèi)氨水平。4、苯丁酸甘油酯(Glycerolphenylbutyrate):苯丁酸甘油酯,是用于治療某些先天性尿素循環(huán)障礙的藥物。該藥物通過防止體內(nèi)氨的有害累積起作用。它是美國FDA批準(zhǔn)的處方藥。適用于2個月以上的任何人。5、聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)：聚乙二醇精氨酸酶，是一種酶替代療法，用增強(qiáng)型人體精氨酸酶，促進(jìn)體內(nèi)精氨酸代謝，降低患者血液中升高的精氨酸水平。聚乙二醇精氨酸酶相對于安慰劑治療24周的療效和安全性，主要終點(diǎn)是血漿精氨酸相對基線水平的降低。目前國內(nèi)相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中國兒童遺傳代謝病研究中心2014年11月21日，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院與中國初級衛(wèi)生保健基金會合作建立的“中國兒童遺傳代謝病研究中心”成立暨揭牌儀式在北京兒童醫(yī)院舉行。中心將在兒童遺傳代謝病的篩查、診斷、治療、干預(yù)、救助以及宣傳、培訓(xùn)和研究等方面全方位開展工作，努力減少我國出生缺陷，提高人口素質(zhì)。全國人大常委會副委員長、農(nóng)工黨中央主席陳竺出席儀式并指出，這是貫徹落實(shí)11月19日李克強(qiáng)總理主持召開的國務(wù)院常務(wù)會議精神的重大舉措，是社會公益組織和醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展合作，關(guān)注我國兒童健康事業(yè)發(fā)展，預(yù)防和控制兒童罕見病的創(chuàng)新之舉。北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科楊艷玲研究員、教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。1984年獲得北京醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)士學(xué)位。1996年獲得日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)醫(yī)學(xué)部兒科學(xué)博士學(xué)位。中華醫(yī)學(xué)會兒科分會臨床營養(yǎng)學(xué)組副組長、內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組顧問;中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會出生缺陷預(yù)防與控制專委會常委、殘疾預(yù)防與控制專委會常委、新生兒篩查學(xué)組副組長;中國醫(yī)師協(xié)會臨床遺傳學(xué)分會委員、青春期醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會臨床生化學(xué)組副組長、兒科分會神經(jīng)修復(fù)學(xué)組副組長、檢驗(yàn)醫(yī)師分會線粒體疾病檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專家委員會副主任委員;北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會遺傳代謝病學(xué)組組長、兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長;亞洲遺傳代謝病學(xué)會理事?！吨腥A兒科雜志》、《中華實(shí)用兒科臨床雜志》、《中國當(dāng)代兒科雜志》、《臨床兒科雜志》編委，北京醫(yī)學(xué)會鑒定專家。上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呂擁芬中國醫(yī)師協(xié)會青春期醫(yī)學(xué)青年工作委員會委員，上海市罕見病防治基金會專家。主持、參與多項(xiàng)市局級、國家級科研課題。主要研究方向?yàn)樾栽缡臁“Y、甲狀腺疾病、性發(fā)育異常、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、兒童低血糖癥等小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及包括氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸氧化代謝障礙、尿素循環(huán)障礙、溶酶體貯積病等在內(nèi)的遺傳代謝性疾病的篩查、診治及隨訪。2015年赴澳大利亞Women‘s＆children‘sHospitalAdelaide進(jìn)修。目前，精氨酸酶缺乏癥雖然可治療緩解，但是費(fèi)用比較高，希望未來都可以用的起這些治療藥物，還有展望一下基因治罕見病療方面的進(jìn)展。2022年07月14日1157
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 概述法布里病又稱為彌漫性體血管角質(zhì)瘤或糖鞘脂類沉積癥（glycosphingolipidosis），為X連鎖隱性遺傳先天性糖鞘磷脂代謝異常病，男性半合子呈完全表現(xiàn)型，女性雜合子表現(xiàn)輕微或無癥狀。本病為α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代謝障礙，致使?；拾彼峒禾擒赵诮M織中積聚而發(fā)病。本病最常見于白種人，也可見黃種人，而西班牙人、葡萄牙人及黑種人的發(fā)病率只有1/4萬，幾乎所有患者都為正常核型。本病男性發(fā)病及病情較女性重；發(fā)病年齡為兒童后期至青少年早期，存活年齡為50歲左右，女性攜帶者可存活至70歲?？捎卸嘞到y(tǒng)受累表現(xiàn)。受累部位病變匯總基因及致病機(jī)制GLA基因，位于X染色體長臂2區(qū)2帶1亞帶（Xq22.1）,基因組坐標(biāo)為（GRCh38）:X:101397809-101407903，基因全長10095bp，包含7外顯子，編碼429個氨基酸。GLA基因編碼從糖脂和糖蛋白水解末端α-半乳糖基部分的同二聚糖蛋白。該蛋白主要水解神經(jīng)酰胺三己糖苷，可催化蜜二糖水解為半乳糖和葡萄糖。GLA基因中的多種突變影響了該酶的合成、加工和穩(wěn)定性，從而引起法布里病。案例分享CASE患者，男性，32歲。因“尿檢異常4年”于2002年2月19日入院?；颊呤嗄昵鞍l(fā)現(xiàn)尿色深如茶色，因無不適，未就診。四年前感頭暈、乏力，尿檢蛋白＋＋，在杭州市某醫(yī)院查尿24小時蛋白定量0.25g，予中藥治療后，尿檢轉(zhuǎn)陰，自行停藥，未再復(fù)查，4個月前又出現(xiàn)頭暈，尿檢蛋白＋＋，予“百令膠囊，保腎康”治療后尿檢無改善，而收入院。人院查體BP:120/70mmHg，全身未見皮疹，眼瞼無浮腫，心肺腹陰性，雙下股無浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見陽性體征。輔助檢查：尿沉渣：1-2個／HP。尿蛋白0.36g/24h。血常規(guī)：WBC5200/mm3,Hb147g/L,PLT25.4萬／mm3。血生化：BUN4.92mmol/L,Scr78.6μmol/L,ALB40.8g/L。乙肝三系：陰性。免疫全套：IgG17.30g/L,IgA3.92g/L,lgMl.50g/L,C30.58g/L,C40.24g/L,ANA全套陰性。內(nèi)生肌酐清除率77.02ml／min。雙腎B超大小形態(tài)正常。腎臟病理檢查：LF：腎組織內(nèi)可見14只腎小球，小球顯示：節(jié)段性系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生，PAS及PASM染色：毛細(xì)血管壁未見增厚，可見臟層上皮細(xì)胞彌漫性泡沫樣改變（即上皮細(xì)胞腫脹，胞漿呈泡沫狀），Masson染色系膜區(qū)少量桔紅色沉積物，腎小管濁腫及個別小管萎縮，腎間質(zhì)個別慢性炎細(xì)胞浸潤，腎血管未見明顯病變。IF:3只腎小球，IgA(±）、C3（士）系膜區(qū)彌漫顆粒狀沉積，余陰性。EM：基膜未增厚，系膜輕度增生，有小塊狀沉積物，足突大部分融合，臟層上皮細(xì)胞內(nèi)充滿髓樣小體。Fabry病的臨床表現(xiàn)：1.劇烈的神經(jīng)性疼痛或肢體疼痛，可能由應(yīng)激、熱、冷、體力活動等誘發(fā)。有此癥狀的平均發(fā)病年齡為10歲。有時，可將疼痛誤解為「生長痛」。因?yàn)殡S著年齡增長，由于進(jìn)行性的神經(jīng)纖維丟失，疼痛會趨于減輕。2.毛細(xì)血管擴(kuò)張和血管角皮瘤為該病的典型表現(xiàn)，后者常見于腹股溝、臀部和臍周。嘴唇增厚和蒜頭鼻也有描述。有此癥狀者的平均發(fā)病年齡為17歲。3.腎臟表現(xiàn)，如蛋白尿、多尿以及煩渴，或其他原因不能解釋的腎功能不全。蛋白尿癥狀出現(xiàn)時的平均診斷年齡為35-40歲。4.心臟受累表現(xiàn)形式：向心性左室肥厚、心力衰竭、高血壓、冠狀動脈疾病、主動脈瓣和二尖瓣異常以及傳導(dǎo)異常。在不典型患者中，心臟問題（尤其是左室肥厚）是Fabry病的唯一表現(xiàn)。Fabry病是很多不明原因左室肥厚的病因。5.腦血管受累：可導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（包括失明）。此外，可能發(fā)生大顱動脈擴(kuò)張（動脈延長擴(kuò)張癥）。大約25%的患者會發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，平均發(fā)病年齡為40歲。6.其他：熱、冷和運(yùn)動不耐受，少汗（或多汗），淋巴結(jié)腫大以及胃腸道癥狀（如腹痛和腹瀉）。以及眼睛的角膜混濁、耳鳴等。通常在40歲之前出現(xiàn)。既往認(rèn)為Fabry是一種罕見疾病。但隨著對Fabry病的深入了解，現(xiàn)在已經(jīng)清楚大多數(shù)的Fabry病患者是輕癥不典型者?！干窠?jīng)痛」、「皮膚改變」只是少數(shù)典型Fabry病人的癥狀。大多數(shù)Fabry病人無任何主觀癥狀，僅僅是蛋白尿、腦卒中、心肌肥厚——甚至僅僅是心肌肥厚。那么不典型的Fabry病的患病率呢？根據(jù)基因分析，如把不典型者囊括在內(nèi)，那么0.1%的男性、0.017%的女性罹患Fabry病。目前已經(jīng)清楚無高血壓、心臟瓣膜病變的≥40歲心肌肥厚者里約6%到12%是Fabry病患者。不過上述數(shù)據(jù)是來自國外的。中國自身的數(shù)據(jù)不多。來自上海瑞金醫(yī)院腎臟科的研究證實(shí)，該單位的終末期腎衰竭透析患者中Fabry病的患病率為0.12%。在中國，僅僅表現(xiàn)為心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。這是一個經(jīng)典的Fabry病人。了解該病的醫(yī)生可以一望而知。所以，對于風(fēng)濕科醫(yī)生來說，只要了解Fabry病就可以輕松得跟類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等風(fēng)濕病疾病區(qū)分。但碰到占據(jù)Fabry病的大多數(shù)不經(jīng)典表現(xiàn)形式呢？目前的共識是：如遇到如下癥狀之一就應(yīng)懷疑Fabry病可能，而無需多個癥狀組合。間歇性肢端劇烈疼痛（肢端感覺異常）皮膚血管病變（血管角皮瘤）排汗減少（少汗）青春期或成年早期即出現(xiàn)病因不明的左心室肥厚青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的腦卒中青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的慢性腎臟病偶然發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎竇囊腫家族中有明確Fabry病史者Fabry病的誤診、漏診情況很嚴(yán)重。歐洲一項(xiàng)針對366例Fabry病患者的研究證實(shí)：平均延遲時間為男性13.7年、女性16.3年。一般認(rèn)為，兒童、少年時期的發(fā)作性神經(jīng)痛表現(xiàn)者相對容易診斷。然而，由于不了解Fabry病而導(dǎo)致視而不見聽而不聞的情況仍很普遍。主樓提到的就是家族病譜系就是明證。對于占大多數(shù)的不典型患者，則更容易被醫(yī)生們漏診。雖然Fabry病并非經(jīng)典風(fēng)濕疾病，但由于存在肢體疼痛、蛋白尿、慢性腎病而常請風(fēng)濕科醫(yī)生會診。這說明臨床實(shí)踐對風(fēng)濕科醫(yī)生有更高的要求。2022年07月14日2298
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1概述短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短鏈?；o酶A脫氫酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉堿和尿中乙基丙二酸蓄積的一種脂肪酸氧化代謝障礙疾病。由Amendt等1987年報(bào)道了首例SCADD患者，早期認(rèn)為是SCADD相對嚴(yán)重的疾病，近年來隨著串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)新生兒疾病篩查的廣泛開展，多數(shù)通過新生兒篩查診斷的患者無明顯臨床癥狀。2流行病學(xué)SCADD的發(fā)病率有種族和地區(qū)的差異，以丁酰肉堿(C4)作為SCADD篩查指標(biāo)的美國、德國、澳大利亞的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查資料提示其發(fā)病率約為1/95000。在串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行擴(kuò)大新生兒疾病篩查開展之前，患者一般由于發(fā)育遲緩、低血糖、癲癇和行為異常等臨床表現(xiàn)進(jìn)行選擇性檢查而獲得診斷。目前我國SCADD發(fā)病率尚未明確。3發(fā)病機(jī)制短鏈酰基輔酶A脫氫酶(SCAD)為線粒體β氧化代謝通路?；o酶A脫氫酶家族中一個重要酶，SCAD結(jié)構(gòu)上和中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（MCAD)以及極長鏈脂肪酸脫氫（VLCAD)的序列有高度同源性。在體內(nèi)主要可催化C4-C6的短鏈輔酶A脫氫，但其活性最強(qiáng)的底物為丁酰(C4)輔酶A,其輔酶為黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD將電子轉(zhuǎn)移至電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白(ETF)和電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白脫氫(ETFDH),進(jìn)入線粒體呼吸鏈進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP供能。SCAD是一個同型四聚體的線粒體黃素酶蛋白，每個SCAD單體包含一個FAD輔基，F(xiàn)AD與SCAD的結(jié)合，對SCAD蛋白活性，折疊修飾及穩(wěn)定性具有重要作用。SCAD首先細(xì)胞質(zhì)中形成蛋白前體，轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體基質(zhì)中經(jīng)過修飾折疊形成活性蛋白。SCAD缺陷導(dǎo)致丁?；o酶A蓄積，丁酞輔酶A旁路代謝生成丁?；鈮A、丁酞基甘氨酸，丁酸鹽或通過丙酸輔酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化學(xué)標(biāo)志性代謝物為血中丁酰肉堿和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同時也可以在另外一個線粒體呼吸鏈缺陷疾病乙基丙二酸腦病和多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥中升高。目前認(rèn)為乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特異的生化指標(biāo)，與SCAD酶活性的缺乏程度不相關(guān)。4遺傳學(xué)SCAD缺乏癥呈常染色體隱性遺傳，致病基因ACADS基因位于染色體12q24.31，長約13k6，含10個外顯子，編碼412個氨基酸。1989年隨著ACADS的cDNA明確，基因診斷了首個SCAD缺乏癥患者，迄今國際上已經(jīng)報(bào)道70余種ACADS基因突變類型，大部分為錯義突變。研究發(fā)現(xiàn)SCAD缺乏癥患者中常見的2個突變c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),這兩種突變的純合子或雜合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%為正常人。對694例美國新生兒的干血濾紙片分析這兩個常見突變顯示，c.625G→A突變占所有檢測的等位基因的22%，c.511C→T突變占3%。另一項(xiàng)對荷蘭1036例新生兒的研究提示5.5%為c.625G→A突變的純合子，31.3%為c.625G→A突變雜合子。多數(shù)SCAD缺乏癥患者是這兩個常見突變的純合子或復(fù)合雜合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或兩者之一與其他致病突變的復(fù)合雜合子。Pedersen等報(bào)道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉堿升高和（或）肌肉或成纖維細(xì)胞的SCAD酶活性降低而診斷的114例SCAD缺乏癥患者，除了4例外其他均有臨床癥狀，c.625G→A和c.511C→T突變分別占所有檢查的等位基因的67%和8%，相比在對照100個丹麥等位基因分別占21%和8%。114例患者中11例的兩個等位基因攜帶罕見突變，39例為一個罕見突變和上述兩個常見突變之一的雜合子，64例為兩個常見突變的純合子或復(fù)合雜合子。SCAD缺乏癥亞洲人群的發(fā)病率明顯低于白種人，c.625G→A突變在西班牙裔中攜帶率高達(dá)30%，明顯高于非洲-美國的9%和亞洲的13%。這些常見突變在SCAD缺乏癥發(fā)病中作用和機(jī)制尚不明確，但其在正常人群中也占有相當(dāng)比例，提示它們不足以單獨(dú)引起SCAD缺陷的發(fā)病，可能需要聯(lián)合其他遺傳和環(huán)境因素才能致病，例如在特殊的代謝壓力條件下（溫度升高）或與其他一個致病突變組合或有其他基因調(diào)控因素參與作用等方導(dǎo)致SCAD酶活性降低和發(fā)病。5臨床表現(xiàn)SCADD患者發(fā)病年齡新生兒到成人不等，多數(shù)起病于5歲以內(nèi)，Pedersen等所報(bào)道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天發(fā)病，61%患者生后1歲內(nèi)發(fā)病，4%患者10歲以后發(fā)病。起初報(bào)道的確診患者多為新生兒起病，隨著患者增多，臨床表現(xiàn)輕型者逐漸增多，臨床過程不可預(yù)測，有的患者臨床為暫時性表現(xiàn)，隨著時間延長癥狀漸改善。臨床表現(xiàn)與基因型及SCAD酶活性缺乏程度均無明顯相關(guān)性，許多新生兒疾病篩查檢出患者可多年無癥狀。SCADD患者的臨床表現(xiàn)不同于其他脂肪酸氧化代謝（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)方面，發(fā)育遲緩是最常見的表現(xiàn)。其他常見的癥狀有語言發(fā)育落后和肌張力低下、驚厥、肌病、生長遲緩和喂養(yǎng)困難、昏睡和行為問題。有時可見到患者有畸形、心肌病、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和呼吸抑制，偶見急性酸中毒發(fā)作報(bào)道。曾有研究提示SCADD與孕母的急性脂肪肝和HELLP綜合征（以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點(diǎn)的妊娠疾?。┫嚓P(guān)。2006年,VanMaldegenm等對31例荷蘭SCADD患者研究發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育落后、癲癇、行為異常和低血糖等，且大部分臨床表現(xiàn)較重患者均攜帶c.625G→A純合突變。來自三組較大例數(shù)的患者研究顯示，20%存在生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難及肌張力減退，25%表現(xiàn)為發(fā)育落后和抽搐。隨著美國和澳大利亞對SCADD進(jìn)行新生篩查，其新生兒臨床表現(xiàn)多變。2002年Rhead等對17例新生兒篩查診斷的SCADD患兒進(jìn)行了出生后2年臨床隨訪并未發(fā)現(xiàn)任何臨床癥狀。一項(xiàng)由16個代謝中心發(fā)布關(guān)于44例新生兒SCADD可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作短暫性酮癥低血糖，隨著疾病進(jìn)展可發(fā)展為語言發(fā)育遲緩、智力低下等。大部分無臨床癥狀SCADD嬰幼兒通過新生兒篩查診斷。6實(shí)驗(yàn)室檢查1.血串聯(lián)質(zhì)譜?；鈮A譜分析?血丁?；鈮A（C4)升高是SCADD患者主要的生化指標(biāo)，有時也可有C5?；鈮A升高。2.尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析?可發(fā)現(xiàn)尿中特異性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特異性改變，EMA也可在戊二酸血癥Ⅱ型、線粒體病中出現(xiàn)。在有代謝壓力時，尿中同時可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉堿等升高。在不發(fā)病時，尿中可無相應(yīng)有機(jī)酸檢出。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也尿丁酰肉堿可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。3.SCAD酶活性測定檢測SCAD酶活性的方法多樣，可對患者的皮膚成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等組織進(jìn)行酶活性測定，其酶活性減低可明確診斷。4.基因檢測?檢測ACADS基因突變情況是確診SCADD的金標(biāo)準(zhǔn)，對于新生兒篩查出C4升高和尿EMA異常升高者，可進(jìn)行基因診斷，可針對ACADS基因熱點(diǎn)突變c.625G→A、c.511C→T進(jìn)行基因篩查，若無熱點(diǎn)突變可通過對ACADS基因的10個外顯子設(shè)計(jì)引物進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和DNA測序?qū)ふ彝蛔円悦鞔_診斷。7診斷和鑒別診斷1.診斷?對臨床表現(xiàn)疑似脂肪酸氧化代謝障礙患者行血尿質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)尿EMA及丁酰基甘氨酸升高，血C4升高者，并通過對患者成纖維細(xì)胞或者骨骼肌行SCAD酶學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其酶活性降低。由于SCAD酶活性檢測復(fù)雜，可活檢患者皮膚組織培養(yǎng)后，進(jìn)行?；怩ＷV分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而臨床上對疑似SCADD患者常行基因檢測明確診斷。在基因診斷中可先對常見的熱點(diǎn)突變進(jìn)行分析，在排除熱點(diǎn)突變后對ACADS基因全外顯子進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及測序?qū)ふ一蛲蛔兠鞔_診斷。目前SCADD基因型及表型的相關(guān)性尚未明確，攜帶雙等位基因突變SCADD患者的生化指標(biāo)及SCAD酶活性較僅攜帶多態(tài)位點(diǎn)患者改變更顯著。2.鑒別診斷?尿中的EMA升高不能診斷SCADD，與戊二酸血癥Ⅱ型、乙基丙二酸腦病相鑒別。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。8治療對SCADD治療資料少且對該病尚無統(tǒng)一的治療共識，目前主要處理措施是改善臨床癥狀，低脂飲食，可適當(dāng)補(bǔ)充肉堿或維生素B2（核黃素），避免長時間禁食。1.對于反復(fù)性發(fā)作的SCADD?患者可與其他脂肪酸氧化代謝障礙疾病的治療方法類似，主要是減少分解代謝同時增加其他途徑供能來源。急性發(fā)作期，可靜脈給予10%葡萄糖溶液［速率為8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代謝，尤其對于惡心嘔吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常見癥狀，但可給予類似治療。這些處理措施似不能明顯改善其臨床病程，但患者癥狀會隨年齡好轉(zhuǎn)。預(yù)防性的措施主要為避免長時間的空腹。2.左旋肉堿?對于肉堿補(bǔ)充治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。通過攝入左旋肉堿增加丁酰基肉堿代謝物，減少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的動物研究中發(fā)現(xiàn)，增加肉堿的攝入降低血及組織中的丁酰肉堿水平，與患者的研究結(jié)果并不一致。3.維生素B2（核黃素）FAD為SCAD蛋白的輔助因子，對SCAD蛋白功能發(fā)揮重要作用，核黃素作為分子伴侶可修飾突變蛋白及穩(wěn)定突變蛋白構(gòu)象。核黃素治療有效性只有散在報(bào)道，1995年Kmoch及Dawson等對SCADD患兒使用低脂飲食、左旋肉堿【50mg/(kg·d)】及核黃素(200mg/d)進(jìn)行治療，其臨床癥狀得到改善。2010年,VanMaldegem等對核黃素【1Omg/(kg·d)】治療16例SCADD患者研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量治療后尿中EMA排出減少，臨床癥狀改善，停止攝入核黃素后癥狀復(fù)現(xiàn)，提示高劑量的核黃素治療SCADD可改善臨床及生化指標(biāo)。也有核黃素治療無效的報(bào)道。使用左旋肉堿和維生素B2治療SCADD的可行性及有效性仍需被證實(shí)。9預(yù)防1.遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷?對SCADD高危家庭產(chǎn)前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現(xiàn)的重要措施。對有本病家族史的夫婦及先證者可進(jìn)行DNA分析，并對其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進(jìn)行遺傳咨詢。2.新生兒篩查無癥狀患者的存在，早期診斷的益處就顯得不明確，自然病程也不太清楚，包括最佳治療方法也不明確，因此美國ACMG組織中部分專家建議將SCAD缺乏癥排除出核心篩查疾病之外，也有人建議將其作為次級篩查疾病。在英國、丹麥、荷蘭，該病均未被新生兒疾病篩查范圍。2022年07月14日1831
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 小孩身上經(jīng)常有奶香味，但有些孩子身上卻有奇怪的味道，比如爛白菜味、汗腳味、爛蘋果味、臭魚味、楓糖漿味、貓尿味……做家長的可千萬不能忽視這些氣味，它可能是孩子患有某種遺傳代謝病的信號，是患兒體內(nèi)存在的異常代謝產(chǎn)物蓄積并經(jīng)汗液排出體外造成的。接下來，我們認(rèn)識一種帶有“貓尿味”的遺傳代謝病，3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)01什么是“MCCD”？3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)是一種亮氨酸降解代謝障礙的有機(jī)酸代謝病，屬常染色體隱性遺傳病，其編碼基因MCCA或MCCB突變分別可致MCCDI型(OMIM210200)和MCCDII型(OMIM210210)。之前認(rèn)為MCCD是一種罕見的遺傳代謝病，近年來隨著串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)用于新生兒篩查，發(fā)現(xiàn)單純性MCCD是新生兒篩查中最多見的有機(jī)酸尿癥，其總發(fā)生率約為1:36000。02“MCCD”有何癥狀？MCCD臨床表現(xiàn)差異較大，可以從無癥狀(無癥狀型或良性)到明顯代謝性酸中毒等代謝紊亂(癥狀型)，然后嚴(yán)重者甚至死亡。(一)無癥狀型(良性)MCCD患兒無任何臨床表現(xiàn)，甚至到成年也未出現(xiàn)癥狀。(二)癥狀型MCCD大多在1~3周歲發(fā)病，也可早至生后3月或晚至5周歲發(fā)病。僅10%左右的患兒出現(xiàn)癥狀且無特異性，可表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩，嘔吐、腹瀉，腦水腫、抽搐、反射亢進(jìn)、肌張力增高或低下、嗜睡、昏迷等可有頑固性皮損、脫發(fā)和“貓尿”味等，在感染、發(fā)熱、高蛋白飲食或外傷等應(yīng)激狀態(tài)下易誘發(fā)急性發(fā)作，出現(xiàn)Reye綜合征、低血糖和酮癥酸中毒，甚至死亡。03“MCCD”如何診斷？1.新生兒采足跟血進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查：3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)增高，游離肉堿降低。多數(shù)患者無臨床癥狀而不易發(fā)現(xiàn)，一些無癥狀的MCCD母親因分娩的新生兒經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH增高才被檢查而診斷。2.尿氣相-色譜質(zhì)譜檢查(GC-MS)：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸等有機(jī)酸增高。如新生兒篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH水平明顯增高，結(jié)合尿GC-MS分析，排除其他導(dǎo)致血C5-OH水平增高的有機(jī)酸代謝病后可考慮MCCD可能。3.基因分析：對所有臨床診斷MCCD者進(jìn)行MCCD1和MCCD2突變分析。04“MCCD”如何治療？無癥狀者一般無須治療！有癥狀者及其急性發(fā)作期必須治療。本病治療效果及預(yù)后取決于發(fā)現(xiàn)、治療早晚以及是否長期治療。對不明原因的代謝性酸中毒、酮癥、高氨、如伴有生長發(fā)育遲緩、難治性皮膚損害及神經(jīng)系統(tǒng)異常時,應(yīng)及早進(jìn)行病因分析,早期發(fā)現(xiàn),早期治療。(一)長期治療對有癥狀患兒，應(yīng)長期限制亮氨酸或蛋白質(zhì)飲食，并保證熱量及各種營養(yǎng)素供應(yīng)。(二)急性期治療代謝性酸中毒和嚴(yán)重低血糖發(fā)作時應(yīng)糾正酸中毒、維持水電解質(zhì)平衡、靜脈輸注葡萄糖，給予左旋肉堿等藥物治療，監(jiān)測血串聯(lián)質(zhì)譜和尿氣相質(zhì)譜中各主要指標(biāo)變化，適時調(diào)整藥物用量。05“MCCD”如何預(yù)防？MCCD是一種可防可治的遺傳代謝病。新生兒期可通過采足跟血進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查發(fā)現(xiàn)，早期進(jìn)行飲食及治療干預(yù)，可積極改善患兒預(yù)后！另外，患兒的爸爸媽媽再生育時，也不必過于擔(dān)心，雖然這類常染色體隱性遺傳病，有25%的再生育患兒的風(fēng)險(xiǎn)，但再次妊娠時進(jìn)行產(chǎn)前診斷或試管嬰兒，可有效避免出生缺陷！2022年07月13日1911
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 我們身體中有一種強(qiáng)大作用的物質(zhì)叫做“酶”，有了它我們身體才能夠進(jìn)行某些化學(xué)反應(yīng)，有了它化學(xué)反應(yīng)才能更高效的進(jìn)行，它對于我們是至關(guān)重要的，所以，很多疾病往往就是因?yàn)樗鼈兌鸬摹＝裉煲f就是一種由于生物素酶引起，癥狀多樣復(fù)雜，病死和致殘率高的罕見病——生物素酶缺乏癥。生物素酶缺乏癥生物素酶缺乏癥(BiotinidaseDeficiency,BTDD)是由于生物素酶基因（BTD）突變導(dǎo)致生物素酶活性下降，而引起的一種常染色體隱性遺傳病。由于生物素的減少，使依賴生物素的多種羧化酶的活性下降，致線粒體能量合成障礙，出現(xiàn)代謝性酸中毒、有機(jī)酸尿癥及一系列神經(jīng)與皮膚系統(tǒng)損害等表現(xiàn)。近年來,隨著遺傳代謝病篩查技術(shù)水平的提高,BTDD不斷被診斷。國外報(bào)道該病的發(fā)病率約為1:60000，多發(fā)于嬰幼兒期。我國尚無大樣本多地域發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。01生物素酶缺乏癥的病因由于編碼生物素酶的BTD基因變異，生物素酶缺乏，小腸黏膜生物素吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，機(jī)體生物素缺乏，依賴生物素的四種羧化酶（丙酮酸羧化酶、丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶）功能減弱，多種氨基酸、脂肪酸及糖代謝異常，引起神經(jīng)、皮膚、免疫等多系統(tǒng)損害。02生物素酶缺乏癥的病癥BTDD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性。多累及神經(jīng)、皮膚、呼吸、消化和免疫等多系統(tǒng)，單從臨床表現(xiàn)難以確診。1、早發(fā)型BTDD早發(fā)型患者多在新生兒或嬰兒早期起病，一般癥狀出現(xiàn)在出生后1周至10歲期間，平均發(fā)病年齡在3個月左右。①通常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力低下、發(fā)育遲緩、感音性耳聾、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)行性意識障礙等。其中約一半的患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育遲緩、結(jié)膜炎、以及視覺問題，包括視神經(jīng)萎縮。常合并代謝性酸中毒、低血糖、酮癥等代謝紊亂；②皮膚表現(xiàn)包括各種形態(tài)的難治性皮疹如濕疹、全身性紅斑、尿布疹；③患者可能出現(xiàn)過度通氣、喉部喘鳴和呼吸暫停等呼吸系統(tǒng)癥狀；④此外還有消化系統(tǒng)的癥狀如喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉等；⑤感染、發(fā)熱、疲勞、高蛋白飲食等可誘發(fā)急性發(fā)作。若治療不及時，?？蓪?dǎo)致不可逆損害。2、晚發(fā)型BTDD晚發(fā)型患者常于青春期發(fā)病，之前可能無任何癥狀，臨床表型與早發(fā)型不同，通常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病，肌無力、痙攣性輕癱，皮疹和眼部問題，如視力喪失和視力下降等，如不能及時治療，常導(dǎo)致不可逆性損害。3、部分性BTDD可在各個年齡段發(fā)病，甚至可能不發(fā)病?；純赫w癥狀及體征相對較輕，僅在感染、饑餓等應(yīng)急狀態(tài)下起病。患者可能有肌張力減退、皮疹、脫發(fā)，可出現(xiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀癲癇、意識障礙等，對部分生物素酶缺乏引起發(fā)生癥狀易感性增加的原因尚不完全清楚。03生物素酶缺乏癥的診斷檢查1.一般檢查：急性期血常規(guī)化驗(yàn)常見全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少，穩(wěn)定期常有貧血。急性期常見代謝性酸中毒、低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、電解質(zhì)紊亂等。2.血液?；鈮A譜檢測：3-羥基異戊酰肉堿增高，游離肉堿不同程度降低，一些患者丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高。3.?尿有機(jī)酸分析：急性期尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸、甲基檸檬酸濃度增高，穩(wěn)定期可能正常。4.?生物素酶活性檢測：白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞生物素酶活性顯著降低或完全缺乏，部分生物素酶缺乏癥患者生物素酶活性為正常人的10%～30%，嚴(yán)重者低于正常人的1%。5.?血清生物素濃度測定：血清生物素水平降低。6.基因檢測：BTD等位基因突變，可作為診斷依據(jù)。04生物素酶缺乏癥的治療1、生物素治療生物素缺乏的問題需要進(jìn)行終身給予生物素，并且從采取肌肉注射的方式逐漸改為口服，根據(jù)病情的具體情況調(diào)整相應(yīng)的劑量。一般來說，主要是每天服用5mg到10,mg的生物素。一般會在45分鐘之內(nèi)生物素依賴的羧化酶活性也會不斷地上升，能夠改善癥狀并且原先尿液中異常代謝物也會逐漸消失。有的患者雖然治療成功，但是還是會有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥留下，智力可能比一般人要稍微落后一些。2、對癥治療只要生物素酶缺乏治療之后病情已經(jīng)趨向穩(wěn)定，就不需要再進(jìn)行飲食上的控制。但是，因?yàn)楹喜⒋x性酸中毒或者是高氨血癥的重癥患者，還是要對蛋白質(zhì)的攝入量進(jìn)行限制，多補(bǔ)充葡萄糖，這樣才能糾正酸中毒的問題。如果有輕度視神經(jīng)萎縮的問題，可以戴矯正的眼鏡，而聽力受損的人可以佩戴助聽器。05治療藥物以下是治療生物素酶缺乏癥的藥物：1、維生素C?(VitaminC）維生素C又稱抗壞血酸。在人體內(nèi)，維生素C是高效抗氧化劑，用來減輕抗壞血酸過氧化物酶（ascorbateperoxidase）sch的氧化應(yīng)力（oxidativestress）。還有許多重要的生物合成過程中也需要維生素C參與作用。2、復(fù)合維生素B?(VitaminBCo．）復(fù)合維生素B為復(fù)方制劑，含維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酰胺、泛酸鈣。復(fù)合維生素B參與機(jī)體新陳代謝過程，為體內(nèi)多種代謝環(huán)節(jié)所必需的輔酶和提供組織呼吸的重要輔酶原料。煙酰胺為輔酶Ⅰ及Ⅱ的組成部分，參與生物氧化，起遞氫作用。維生素B6在體內(nèi)與ATP生成具有生理活性的物質(zhì)，為多種酶的輔基，參與氨基酸及脂肪的代謝。泛酸鈣為輔酶A前體，參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，在代謝中起傳遞?；饔谩?、生物素（Biotin）生物素為B族維生素之一，又稱維生素H、輔酶R，是水溶性維生素，也屬于維生素B族，B7。它是合成維生素C的必要物質(zhì)，是脂肪和蛋白質(zhì)正常代謝不可或缺的物質(zhì)。是一種維持人體自然生長、發(fā)育和正常人體機(jī)能健康必要的營養(yǎng)素。4、甲鈷胺（Mecobalamin）甲鈷胺即內(nèi)源性維生素B12，存在于血液、髓液中，與維生素B12相比，其對神經(jīng)元的傳導(dǎo)有良好的改善作用，可通過甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)促進(jìn)核酸-蛋白-脂肪代謝，其作為甲硫氨酸合成酶的輔酶，可使高半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，參與脫氧核苷合成胸腺嘧啶過程，促進(jìn)核酸、蛋白合成，促進(jìn)軸索內(nèi)輸送和軸索再生及髓鞘的形成，防止軸突變性，修復(fù)被損害的神經(jīng)組織。5、左卡尼?。↙evocarnitine)左卡尼汀即左旋肉堿（VitaminBT），左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。它既能將長鏈脂肪酸帶進(jìn)線粒體基質(zhì)，并促進(jìn)其氧化分解，為細(xì)胞提供能量，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂酰基輸出。本品的補(bǔ)充可緩解其因體內(nèi)缺乏引起的脂肪代謝紊亂、骨骼肌和心肌等組織的功能障礙。臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況，可能給與其他的不同的維生素類藥物。使用生物素治療疾病的癥狀可能會消失，但，患者可能需要服用生物素一輩子。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)楊艷玲北京大學(xué)第一醫(yī)院?兒科主任醫(yī)師北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會遺傳代謝病學(xué)組組長、兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長;亞洲遺傳代謝病學(xué)會理事。劉宇潔北京兒童醫(yī)院?北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會早發(fā)罕見病學(xué)組學(xué)員致力于小兒內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)臨床工作近三十年，尤其對于兒童危重癥，新生兒常見疾病，危重癥和疑難病的診治積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)。參與系列圖書《臨床病例會診與點(diǎn)評—兒科分冊》的編寫。預(yù)防與護(hù)理患者家族需進(jìn)行遺傳咨詢以及產(chǎn)前診斷；患者本人生育前做好相關(guān)咨詢與診斷；做好新生兒篩查，可以在無癥狀期或早期診斷出來，早發(fā)現(xiàn)早治療，避免其他損傷。由于患者容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和肌張力異常，要注意看護(hù)，防止摔傷等意外傷害。出現(xiàn)皮疹或脫發(fā)時，要注意保護(hù)皮膚，選擇柔軟、寬松的衣物，洗澡時避免水溫過熱，減輕對皮膚的刺激。生物酶素缺乏癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，每6萬名新生兒中就有可能有一例患者，如果不及早診斷，不及早進(jìn)行治療，將會影響到孩子的健康，甚至危及到生命！現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界高速發(fā)展，越來越多的疾病正在被研究、被攻克，相信未來這些疾病一定都可以完全治愈的！2022年07月13日682
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 異戊酸血癥是一種罕見的遺傳病，新生兒期就可發(fā)病，患者的呼氣和體液持續(xù)存在“汗腳”的特征性氣味，并且這種疾病非常危險(xiǎn)，致殘率、致死率很高，需要早發(fā)現(xiàn)采取相應(yīng)措施。異戊酸血癥（isovalericacidemia，IVA）是由亮氨酸分解代謝中異戊酰輔酶A脫氫酶（isovaleryl-CoAdehydrogenase，IVD）缺乏引起，又稱為異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，是一種常染色體隱性遺傳性有機(jī)酸血癥。由于亮氨酸代謝缺陷，體內(nèi)異戊酸及其代謝產(chǎn)物蓄積，引起代謝性酸中毒、多系統(tǒng)損害，致死率及致殘率很高。據(jù)國外資料顯示，異戊酸血癥在不同人種發(fā)病率不同。德國人中發(fā)病率較高，為1/6.7萬，我國缺少多地區(qū)大規(guī)模流行病學(xué)篩查數(shù)據(jù)，單中心50萬例新生兒血串聯(lián)質(zhì)譜篩查數(shù)據(jù)結(jié)果推測我國平均發(fā)病率為1/16萬。異戊酸血癥病因異戊酸血癥主要是由于IVD基因突變所致，目前已知突變超過45種。IVD是線粒體的一種四聚體黃素蛋白酶，屬于乙酰輔酶A脫氫酶家族，在亮氨酸代謝的第三步異戊酰輔酶A被氧化生成3-甲基巴豆酰輔酶A時發(fā)揮關(guān)鍵作用。IVD缺陷導(dǎo)致異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸和異戊酰肉堿體內(nèi)蓄積。有機(jī)酸蓄積及酮體產(chǎn)生引起嚴(yán)重的代謝性酸中毒、低血糖、高血氨，從而引起腦損傷等多臟器損害。異戊酸血癥病癥異戊酸血癥主要分為急性新生兒型和慢性間歇型。1、急性新生兒型此型起病急驟且進(jìn)展迅速，于1周歲內(nèi)發(fā)病，可威脅生命。表現(xiàn)為出生后1～2周內(nèi)表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌無力、肌張力減退，嗜睡或加重進(jìn)展至昏迷。異戊酸蓄積可造成“汗腳”的特征性氣味，查體可有肝大，化驗(yàn)提示代謝性酸中毒、低或高血糖、高氨血癥、酮癥、低鈣血癥及全血細(xì)胞減少。若患兒能度過新生兒期的急性發(fā)作，將會進(jìn)展為慢性間歇型。2、慢性間歇型此型起病隱匿，1歲至成年都可發(fā)病，?；颊甙l(fā)病前沒有明顯異常，僅表現(xiàn)為非特異性不能耐受空腹或發(fā)育落后。通常因?yàn)樯虾粑栏腥净驍z入高蛋白質(zhì)飲食誘發(fā)，發(fā)作主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生嘔吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿，異戊酸水平過高會出現(xiàn)“汗腳氣味”，限制蛋白質(zhì)飲食并輸注葡萄糖時可以緩解發(fā)作。還有部分患者發(fā)育延遲和不同程度的智力低下表現(xiàn)。異戊酸血癥病癥檢查診斷輔助檢查包括一般化驗(yàn)、尿有機(jī)酸分析、血氨基酸和肉堿譜分析、異戊酰輔酶A脫氫酶活性測定以及基因分析。1、一般化驗(yàn)血液及尿液常規(guī)、血?dú)夥治?、血糖、氨、肝腎功能等檢查對病情評估很有幫助，患者常合并代謝性酸中毒、酮癥、高氨血癥、低鈣血癥、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少。2、尿有機(jī)酸分析異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸及其代謝產(chǎn)物都明顯增高，急性發(fā)作期濃度可極度升高。3、血氨基酸和肉堿譜分析血異戊酰肉堿（C5），異戊酰肉堿（C5）/乙?；鈮A（C2）比值明顯升高。血片串聯(lián)質(zhì)譜分析可應(yīng)用于新生兒異戊酸血癥篩查。4、酶活性測定皮膚成纖維細(xì)胞或白細(xì)胞異戊酰輔酶A脫氫酶活性下降。5、基因檢查IVD基因檢出兩個等位基因致病突變有確診意義。根據(jù)主要病癥如新生兒期急性發(fā)病，有喂養(yǎng)困難、反應(yīng)差、快速發(fā)展為腦病表現(xiàn)，以及其他年齡出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、嗜睡和昏迷的患者可考慮此病的可能。根據(jù)患者急性發(fā)作期血生化檢查發(fā)現(xiàn)代謝性酸中毒、酮癥、高血氨、低血糖和電解質(zhì)紊亂等，可進(jìn)一步提示有機(jī)酸血癥的可能。尿有機(jī)酸分析異戊酰甘氨酸水平顯著升高，血氨基酸和肉堿譜分析見血異戊酰肉堿（C5），異戊酰肉堿（C5）/乙?；鈮A（C2）比值明顯升高時，可臨床診斷異戊酸血癥。IVD基因突變分析可確診。鑒別：需要與支鏈氨基酸代謝異常、線粒體腦肌病、尿素循環(huán)障礙，這三大類疾病相鑒別。異戊酸血癥病癥治療異戊酸血癥目前無法根治，治療主要以控制病情為主，包括特殊飲食治療以及藥物治療。1、飲食治療患者必須控制天然蛋白質(zhì)，減少亮氨酸攝取，需要補(bǔ)充特殊配方奶粉，給予患者足夠蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素，保證生長發(fā)育需要。2、藥物治療急性期靜脈點(diǎn)滴左卡尼汀，糾正酸中毒；緩解期口服左卡尼汀和甘氨酸，改善代謝狀況。3、其他治療對于昏迷和持續(xù)性嚴(yán)重酸中毒及高氨血癥的危重癥患者可應(yīng)用血液透析治療，快速排泄代謝毒物。?部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、研究員、博士生導(dǎo)師研究方向遺傳代謝病的診斷與治療。專業(yè)擅長遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書博士、主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師專業(yè)擅長：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括矮小癥、性早熟、糖尿病、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機(jī)酸血癥等病。?結(jié)語異戊酸血癥是由基因突變所致，所以目前無法根治，主要通過治療和飲食等方式控制病情，需要注意的是，此病大部分患者預(yù)后較好，發(fā)育正常，但約有一半的新生兒期發(fā)病的患者不能存活，這是很不幸的事?；颊呷粘ｏ嬍承枰茖W(xué)合理，減少食用富含亮氨酸的食物，適宜吃些低蛋白飲食，多吃富含維生素和纖維素的食物。此外，需要注意避免患者長時間高強(qiáng)度運(yùn)動、饑餓等，以免急性發(fā)作。2022年07月13日329
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遺傳代謝病相關(guān)科普號
傅立軍醫(yī)生的科普號
傅立軍 主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心
心內(nèi)科
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戴毅醫(yī)生的科普號
戴毅 主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
神經(jīng)科
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劉春陽醫(yī)生的科普號
劉春陽 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院
兒童保健中心
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