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沈春明主任醫(yī)師 蘇州市第九人民醫(yī)院 感染科 “HBsAg”還有你想不到的作用 ----對肝炎患者病情判斷、指導治療、判斷復發(fā)和預后的作用 說到要檢查乙肝，大家首先想到的肯定是兩對半，之前對于兩對半這個檢查，無論是大三陽、小三陽還是小二陽，如果要判斷是不是乙肝，核心在于第一個——乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。 這個指標是陽性，則是乙肝，反之就不是乙肝（極少數(shù)的情況除外，下次再談）。那么，HBsAg除了用于判斷是不是乙肝之外，還有沒有其他作用呢？下面咱們就來扯一扯這個話題。反映疾病階段 根據(jù)我國2015版的《慢性乙型肝炎防治指南》，將HBV感染的自然史分為4個時期，分別是免疫耐受期、免疫清除期、低（非）復制期以及再活動期，每一個期都對應用有相關的定義。不過通過相應的定義去分期，還是會出現(xiàn)一些跟實際不相符的情況，例如認為處于免疫耐受期的患者，應該是沒有肝炎活動的，無需啟動治療。但是部分患者實際上有肝炎活動，錯過治療時機將導致疾病進展，增加肝硬化、肝癌的發(fā)生率。結(jié)合HBsAg則能對某些類型的患者進行細分。在HBeAg陽性的患者當中，HBsAg>100,000 IU/ml提示沒有肝臟炎癥；ALT升高小于2倍的HBeAg陽性患者，HBsAg>25,000 IU/ml提示肝臟纖維化極低（小于1級）；但當其HBsAg小于7000 IU/ml，則提示肝臟有中度到重度纖維化。對于HBeAg陰性患者，HBsAg也有一定的提示意義。HBV DNA<2,000 IU/ml的患者，如果HBsAg<1000 IU/ml，則有87.9%幾率為低復制非活動攜帶狀態(tài)。指導治療 乙型肝炎的抗病毒治療分為口服的核苷類似物以及皮下注射的干擾素，其中，HBV DNA是最常用的判斷療效的指標，但是仍存在許多不足之處，例如同樣達到DNA轉(zhuǎn)陰的患者，誰的療效可能更好呢？這時候，HBsAg就能顯示出其優(yōu)勢了。在2017年我國關于干擾素治療的專家共識里面，就把HBsAg與HBV DNA兩者結(jié)合起來，指導治療調(diào)整。使用核苷類似物治療時，HBsAg也有一定的預測療效作用。 HBeAg陽性患者治療一年后，HBsAg降低大于90%者可預測一年后的臨床治愈率（慢乙肝的"臨床治愈"該如何理解）；服藥治療兩年后HBsAg低于100 IU/ml者，則提示治療結(jié)束后兩年能獲得HBsAg血清學轉(zhuǎn)換（即HBsAg清除的同時，出現(xiàn)表面抗體陽性）。判斷復發(fā) 乙型肝炎病毒感染后的“根”不是HBsAg，也不是HBV DNA，而是cccDNA。cccDNA這個東西大家不熟悉吧，因為臨床上看病基本上不會用到。但是醫(yī)生不提，不代表不重要，這貨最最最重要了。 大家發(fā)現(xiàn)自己服用抗病毒治療之后，抽血查HBV DNA都是陰性的，為啥停藥之后很容易復發(fā)呢？罪魁禍首就是這個cccDNA，它就是乙肝這個病最根本的根。因此，如果cccDNA被干掉了，理論上就不會復發(fā)。 那醫(yī)生為啥不去測？不是不測，是臣妾做不到啊！要知道，cccDNA非常狡猾，一直躲藏在肝細胞里面。檢測cccDNA需要進行肝穿刺活檢，從肝組織中檢測，這個有創(chuàng)性操作，明擺著不能常規(guī)實施。那么怎么辦呢？聰明的科學家們發(fā)現(xiàn)了HBsAg與cccDNA之間有相關性，使用HBsAg定量能反映肝臟內(nèi)cccDNA含量。 HBeAg陽性患者使用干擾素治療后，能獲得停藥后持續(xù)病毒學應答（SVR）的患者（說人話，就是不復發(fā)的人），其HBsAg在治療過程中均有明顯的下降。在治療6個月時，HBsAg<300 IU/ml的患者，62%獲得SVR，但大于300IU/ml者，僅有12%患者獲得SVR。假如治療12周HBsAg沒有任何下降的話，SVR就更加不堪入目，只有3%。反映疾病預后 有研究分析了包含105,411個病人的28個研究，里面包括有7656個HBsAg轉(zhuǎn)陰的乙肝患者，其中大部分是自發(fā)清除的，有1248個患者是經(jīng)過干擾素或者核苷類似物治療后清除的。HBsAg轉(zhuǎn)陰的病人與沒有轉(zhuǎn)陰的比較，前者的肝癌發(fā)生率明顯低于后者，1.86% vs. 6.56%，所以說，表面抗原清除（也就是說臨床治愈）還是有挺重要的臨床意義的。難道你不了解一下自己能不能轉(zhuǎn)陰？（慢乙肝臨床治愈（珠峰）工程項目了解一下？） 同時，對于已經(jīng)轉(zhuǎn)陰的1248個病人再細分來討論，發(fā)現(xiàn)50歲以前轉(zhuǎn)陰的人預后比50歲以后轉(zhuǎn)陰的人預后會更好一些，50歲以前HBsAg轉(zhuǎn)陰的患者，肝癌發(fā)生率是0.63%，而50歲之后是2.34%。 你還不趁年輕早點試試能否轉(zhuǎn)陰？ 摘自《檢驗醫(yī)學網(wǎng)》2020年08月12日
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2020年07月31日1351
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 那些一心肝炎呢，就是。 我們抗病毒是主要的環(huán)節(jié)，但是com的質(zhì)量呢，它必須要符合抗病毒治療的條件第一個呢，他HB邊緣，它必須要就是以這個身高就是養(yǎng)性，如果查不到一點我們沒有這個，這個，這個，這個對象有那些人員增加一個條件，其中我們最常見的是這個丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，AI很高，比如說播著播冰糖就很高，那么這樣對了，我們可以抗病毒的，但是呢，在這治療過程當中呢，經(jīng)常有一些誤差給專業(yè)判斷。 對肝彈性硬度檢測的判斷有一定的誤導，比如我們看到呢，呃，這個檢查單就是他是乙肝大三陽他的一抗就都非常啊，比較高啊，那么這個135陽性，他的這個病毒量呢，也非常高，大于一乘十的八次方，所以他病毒復制非常旺盛。 但是后來呢，查出來呢，他的轉(zhuǎn)氨酶呢，是54，但是不到我們正常值上限能發(fā)現(xiàn)呢，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)295這個的兩倍，那么這個兩倍呢。 我們講不管哪個長的身高，如果排除一干病毒引起他們身高的因素也應該抗病毒治療，但是你一定要除外是對于其他因素在我們中國現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)最常見的是就是呃，就是脂肪肝，所以這個問題呢，比如。 同樣我們這個呃，這個脂肪肝，你看明顯的脂肪肝，由于脂肪肝加上去，學校里跑步鍛煉這2020年07月29日1310
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門診部 經(jīng)常會遇見這樣的情況，一個乙肝患者來門診做檢查，對醫(yī)師說：“我有乙肝，做個肝功能檢查就行了，別的檢查不要給我開。”我們往往要苦口婆心解釋一大堆，患者也未必會聽我們的?！耙腋位颊咧灰喂δ軝z查好的，就沒事”，這應該是出自于醫(yī)師之口，隨后被乙肝患者廣為傳播，實在是害人不淺，危害深遠。這句話誤導了廣大乙肝患者，活生生耽誤成肝硬化、肝癌的患者為數(shù)不少。醫(yī)師對乙肝患者要有全面、動態(tài)的了解，才能準確判斷病情，繼而確定合理的治療方案。如果把乙肝患者的肝臟比喻為一頭大象，那么只做肝功能檢查猶如“盲人摸象”只摸到了象尾巴，大象的身子多大、腿有多粗、耳朵怎樣、象牙多長…… 完全不了解，這種情況下怎能準確判斷病情、怎能合理治療呢？乙肝患者的基本檢查包括以下五大項：肝功能、HBVDNA定量、甲胎蛋白、彩超和肝臟纖維化掃描。諸如血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、乙肝五項定量（雅培試劑） 腎功能、血糖、血脂、丙肝抗體等，其實也是需要定期檢查的。2020年07月23日2281
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方清副主任醫(yī)師 宜昌市中心人民醫(yī)院 肝病科 作為一位乙肝病友每半年做一次定期復查可是你知道這半年的復查中間哪幾項檢查最重要嗎。 我今天就來給你講一講每半年的定期復查，最主要針對的是慢性乙肝的高危風險人群，那就是指男性35歲以上女性40歲以上那么直到65歲之前，他需要每半年在?？漆t(yī)生處進行一次半年的檢查，這半年的檢查中間最重要的檢查項目是肝膽脾的超聲和甲胎球蛋白，目的是為了監(jiān)控早期的肝癌的發(fā)生。 其次是乙肝病毒DNA和乙肝病毒表面抗原定量檢測這樣的話了解病毒的存在狀態(tài)，評價肝癌的風險大小，其三是接受肝功能的檢查以及血糖血脂，腎功能尿酸等的檢測了解肝臟的環(huán)境狀態(tài)，最后可能是做血常規(guī)肝臟。2020年07月04日1218
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 在檢測乙肝病毒定量（HBV DNA）的方法出現(xiàn)以前，只能靠HBeAg/抗HBe來間接推測乙肝病毒在肝臟中的繁殖復制能力。因為HBeAg陽性的病人多表現(xiàn)為乙肝病毒活躍復制，所以就被稱為“大三陽”，而抗HBe陽性病人的乙肝病毒復制較少、肝功也比較穩(wěn)定，所以被稱為“小三陽”。 現(xiàn)在，有了更為精確的反映乙肝病毒繁殖復制的指標——HBV DNA。而且，通過研究發(fā)現(xiàn)，無論是“大三陽”病人還是“小三陽”病人，血液中都有可能被檢查出HBV DNA。也就是說，單看大三陽還是小三陽，并不能準確判斷乙肝病毒的繁殖復制能力。只要檢測發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原（HBsAg）陽性，懷疑人體內(nèi)存在乙肝病毒，就應該檢查HBV DNA。 在抗病毒治療過程中，可以把HBeAg的血清學轉(zhuǎn)換（也就是所謂的“大三陽”轉(zhuǎn)“小三陽”）看做治療有效的一個評價標準；但有個前提條件一定不要忘記，那就是HBV DNA應該先變?yōu)殛幮浴Ｒ簿褪钦f，在抗病毒治療過程中出現(xiàn)了HBV DNA測不到，然后再出現(xiàn)HBeAg的血清學轉(zhuǎn)換（“大三陽”轉(zhuǎn)“小三陽”），可以認為乙肝病毒得到了控制。2020年06月22日2625
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方清副主任醫(yī)師 宜昌市中心人民醫(yī)院 肝病科 作為一位乙肝病友每半年做一次定期復查可是你知道這半年的復查中間哪幾項檢查最重要嗎，我今天就來給你講一講每半年的定期復查，最主要針對的是慢性乙肝的高危風險人群，那就是指男性35歲以上女性40歲以上那么直到65歲之前，他需要每半年在?？漆t(yī)生處進行一次半年的檢查，這半年的檢查中間最重要的檢查項目是肝膽脾的超聲和甲胎球蛋白，目的是為了監(jiān)控早期的肝癌的發(fā)生，其次是乙肝病毒DNA和乙肝病毒表面抗原定量檢測這樣的話了解病毒的存在狀態(tài)，評價肝癌的風險大小，其三是接受肝功能的檢查以及血糖血脂，腎功能尿酸等的檢測了解肝臟的環(huán)境狀態(tài)，最后可能是做血常規(guī)肝臟。2020年06月22日1166
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侯濤副主任醫(yī)師 武漢市金銀潭醫(yī)院 肝病科 乙肝五項定量是基于定性檢查而發(fā)展的技術，實際上，定性法的基礎就是定量標準，具體的說就是抗原或抗體達到什么水平就能夠被判定為陽性。早些年的乙肝五項檢測是采用特異性的單克隆抗體標記被檢測血清樣本底物，通過檢測各反應孔的OD值（吸光度）來判斷陰陽性，超過OD值標準即可判定為陽性。有許多患者不會看乙肝五項檢測化驗單，他們往往將OD值的具體數(shù)值當成了抗原抗體的濃度，其實是“牛頭不對馬嘴”！為了能夠讓患者理解并學會看乙肝五項定量檢測報告，現(xiàn)舉個實例如下：①HBsAg 2195(參考值：＜0.9 陰性)，②HBsAb2.0(參考值：0~10 陰性),③HBeAg 1422(參考值：＜0.9 陰性),④HBeAb 7.02(參考值：＞1陰性)，⑤核心抗體0.01（參考值：＞1陰性），綜合以上，判斷為135陽性，即“大三陽”。我們再來看1個實例：①HBsAg＞262ng/ml(參考值：0~0.2)，②HBsAb 0mIU/ml(參考值0~10)，③HBeAg＞67PEIU/L（參考值0~0.5），④HBeAb 0 PEIU/L（參考值0~0.2），⑤HBcAb 1.187 PEIU/L（參考值0~0.9）,綜合以上，判斷為135陽性，即“大三陽”。很顯然，這都是定量結(jié)論，而第2個實例在數(shù)據(jù)后面附加了單位，因此這樣的定量結(jié)果更為精確！武漢市金銀潭醫(yī)院肝病科侯濤從免疫學角度說，無論是抗原還是抗體，其實質(zhì)就是蛋白質(zhì)，更清楚的解釋就是：抗原就是1種能刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫應答的物質(zhì)，而病毒抗原的實質(zhì)就是蛋白質(zhì)；抗體就是機體受到具有免疫原性的抗原刺激后形成的具有免疫反應性的1種特異性蛋白質(zhì)，由于HBV特有3種（實際上不止3種，只是由于這3種最常見）抗原蛋白，所以在機體免疫系統(tǒng)受到刺激后，就形成了HBsAb, HBcAb, HBeAb這3種抗體，其中只有HBsAb具有保護作用。與采用PCR定量分析儀檢測HBVDNA的濃度類似，乙肝五項定量檢測是比定性檢測更為精確、更加靈敏的檢測方法，特別是對于當定性檢測出現(xiàn)“模棱兩可”的結(jié)論時，對同一血清樣本采用定量方法重新鑒定就可獲得較為準確的結(jié)論?？偨Y(jié)：1. 乙肝五項定量檢測是比定性法更為精確的方法。2.定量監(jiān)測結(jié)合肝功能檢測可以更好的動態(tài)觀察HBV感染發(fā)生、發(fā)展的各個階段的病情變化。3. 由于個體免疫功能狀態(tài)至始至終影響著乙肝的進程，因此動態(tài)監(jiān)測乙肝五項指標變化，可起到一定的“預警”作用。4. 根據(jù)對e抗原及e抗體定量的動態(tài)監(jiān)測，結(jié)合HBVDNA定量水平，可以實時追蹤發(fā)生“血清學轉(zhuǎn)換”的具體時段，為接受抗病毒治療者療效評價提供參考依據(jù)。5. 關于表面抗原定量的問題：患者常常認為表面抗原定量越高，則病毒數(shù)量越多，實際上，表面抗原只是病毒的外殼，HBsAg本身只有抗原性，而無傳染性，也不具有復制能力，就如1只被“挖空”的雞蛋一樣。表面抗原定量高，并不代表病毒數(shù)量多，真正反映病毒數(shù)量的指標是HBVDNA定量！就如1+1=2一樣，抗原抗體會起“中和作用”，假如表面抗原定量是100/ml，體內(nèi)就需要有100個/ml表面抗體分子產(chǎn)生才能完全“中和”掉表面抗原，可想而知表面抗原轉(zhuǎn)陰的難度！6. 用于判斷乙肝疫苗免疫效果：有關研究表明，當HBsAb定量在10mIU/ml以上時，HBsAb為陽性，但這個水平仍然具有感染HBV的風險，只有在100 mIU/ml以上時，才對HBV具有真正的免疫力。因此，乙肝五項定量監(jiān)測也是用于評估是否需要加強乙肝疫苗注射的1個“量化指標”。7. 采用e抗原定量與HBVDNA定量聯(lián)合檢測，可以預判HBV母嬰傳播風險。早在2010年歐洲肝病學會年會報道：孕期HBVDNA 定量 越高，特別是10的7次方及以上者，母嬰傳播的風險越大！因此，從孕7月（有的主張孕6月）始服用核苷類藥物（如替諾福韋等），有可能會大大降低新生兒乙肝感染的概率。 就如采用PCR定量分析儀檢測HBVDNA一樣，乙肝五項定量逐漸取代定性檢測，成為判斷有無HBV感染及乙肝疫苗免疫效果的“新標準”！2020年06月10日3708
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門診部 2014年初春時節(jié)，小劉到上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部找我診治慢性乙肝。小劉當時是40歲，發(fā)現(xiàn)乙肝“小三陽”十多年了，轉(zhuǎn)氨酶有時候會輕度升高，但是服用護肝藥物很快就會恢復正常。HBVDNA定量在當?shù)貦z查多次都是低于檢測下限（＜1000 拷貝/ml），當?shù)蒯t(yī)生建議定期復查就行。小劉在我們醫(yī)院做了一系列檢查，除了HBsAg定量＞250 IU/ml以外，肝功能（谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶都是20左右）、甲胎蛋白、血常規(guī)、彩超等檢查都是正常的，HBVDNA定量＜100 拷貝/ml。當時我給出的建議是：考慮是非活動性的乙肝表面抗原攜帶狀態(tài)，建議每半年定期復查，戒除煙酒。小劉不抽煙不喝酒，也沒有脂肪肝傾向，曾經(jīng)出現(xiàn)過幾次轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，所以我反復叮囑，每半年一定、一定要按時復查。小劉回家后就沒有再到過我們醫(yī)院復查，一晃六年過去了，2020年4月小劉再次出現(xiàn)在我的辦公室。小劉告訴我，最近六年每半年都會到當?shù)乜h醫(yī)院復查，HBVDNA定量持續(xù)低于檢測下限，甲胎蛋白和彩超檢查也是正常的，肝功能一般是正常的，有時候會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，不吃藥自己也會正常。這次出差經(jīng)過上饒，特意來看看我，順便做一次檢查。小劉的各項檢查結(jié)果出來了：HBVDNA＜100 拷貝/ml，甲胎蛋白正常，血常規(guī)正常，彩超正常，肝功能很正常（谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶都是20左右），但是肝臟硬度值比較高，11.6 Kpa。一般來說，如果肝功能持續(xù)正常，肝臟硬度值≥12 Kpa，就要考慮存在肝硬化傾向了。小劉第一次做肝臟纖維化掃描，聽了我的解釋，有些緊張，忙問道：“11.6和12只差0.4了，那我豈不是馬上要成為肝硬化患者了嗎？”我建議小劉一周后來復查一次高靈敏的HBVDNA定量檢測。 霧里看花，需要用高靈敏的檢測試劑小劉一周后如約而至，復查結(jié)果如下：高靈敏HBVDNA定量檢測（COBAS）結(jié)果為 1970 IU/ml（1IU≈5.8 拷貝，1970IU5.8=11426 拷貝），HBsAg 269.70 IU/ml，肝臟硬度值復查的結(jié)果是 9.5 Kpa。小劉疑惑地問我：“一周時間，我的病毒量增加了100多倍，肝臟硬度值又下降了，這是怎么回事？！”其實類似小劉的情況在臨床上經(jīng)常遇見，高靈敏HBVDNA定量檢測的靈敏度大約比普通試劑做HBVDNA檢測要高10~~100倍，那些用普通試劑檢測結(jié)果為＜1000 或者＜500 、＜100的乙肝患者（大多數(shù)是乙肝小三陽或者小二陽的患者），其實有不少未必是真正的“低于檢測下限”，使用高靈敏的試劑檢測往往是陽性的。乙肝小三陽到底是“慢性肝炎”還是“攜帶狀態(tài)”，有時候不是那么容易鑒別的，需要高靈敏的檢測試劑，需要醫(yī)患之間的互相合作，需要長期動態(tài)觀察、綜合分析判斷。肝臟纖維化掃描的數(shù)值結(jié)果穩(wěn)定性不好，所以我一般建議患者連續(xù)檢查兩次，取平均值。小劉的硬度值第一次11.6，第二次9.5，屬于正常的檢測誤差，取平均值大約10kpa。病毒達到四次拷貝，肝臟硬度值比較高，年齡46歲，我建議小劉當晚就開始服用恩替卡韋抗病毒治療，每4~~6個月定期復查，仍然要警惕肝癌的發(fā)生。目前我們醫(yī)院能夠提供三種HBVDNA定量檢測方法：普通國產(chǎn)試劑（參考下限＜100 拷貝/ml,價格80元）、高靈敏磁珠法試劑（參考下限＜20 IU/ml,價格160元）、進口羅氏試劑（COBAS，參考下限＜20 IU/ml,價格320元），具體選擇哪一種試劑檢測，因人而異，不能一概而論。抗病毒治療前我一般會建議病毒量較低的患者用進口羅氏試劑（COBAS）做一次病毒量檢測，以后每年用該試劑檢測一次。2020年06月06日7855
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