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毛日成副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 長期以來，慢性乙型病毒性肝炎，簡稱慢乙肝，被認為是一旦吃藥，便終身吃藥，這是很多人的固有觀念。 而今天，我們將和大家說說慢乙肝究竟能否停藥，此處停藥是指?！翱诜帯?。本文將為大家?guī)碜钚掳l(fā)表在國際肝病雜志（《Hepatology international》）上關(guān)于慢乙肝患者停藥的專家共識概覽。 圖片 慢乙肝患者是否可以停藥？ 目前停藥相關(guān)的問題，主要有亞太、歐洲及美國肝病協(xié)會的推薦意見，具體停藥標準有所差異。 亞太肝病協(xié)會推薦： “大三陽”患者：沒有肝硬化，發(fā)生穩(wěn)定的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，即由大三陽變成小三陽，病毒轉(zhuǎn)陰大于1年；對于處于肝硬化代償期患者，如要考慮停藥，病毒轉(zhuǎn)陰至少3年以上，且需密切監(jiān)測。 “小三陽”患者：抗病毒治療2年以上，每半年檢測HBV DNA均為陰性者可考慮停藥；對于肝硬化患者，如果發(fā)生HBsAg清除并鞏固治療12個月及以上者可考慮停藥，但仍需密切監(jiān)測 相較而言，歐洲肝病協(xié)會推薦則更為保守： “大三陽”患者：需沒有肝硬化，且發(fā)生穩(wěn)定的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換及HBV DNA轉(zhuǎn)陰超過12個月；對于肝硬化患者，則終身服藥。 “小三陽”患者：出現(xiàn)HBsAg清除以及發(fā)生了HBsAg抗體轉(zhuǎn)換，病毒陰性超過三年以上者可考慮停藥。 美國肝病協(xié)會推薦與歐洲肝病協(xié)會推薦意見類似： “大三陽”患者：需沒有肝硬化，且發(fā)生穩(wěn)定的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換及HBV DNA轉(zhuǎn)陰超過12個月，對于肝硬化患者，如果沒有特別強的停藥指征，則終身服藥。 “小三陽”患者：出現(xiàn)HBsAg清除，病毒陰性超過兩年以上者可考慮停藥。 亞太地區(qū)是乙肝的重點流行區(qū)域，考慮到龐大的慢乙肝人群基數(shù)及乙肝患者迫切的停藥需求，亞太指南在停藥標準方面比歐美指南放得更寬，但無論如何，醫(yī)療安全始終是放在第一位，不僅要實現(xiàn)停藥，還要實現(xiàn)安全停藥。 02 支持停藥的理由 1、耐藥問題 盡管目前幾種一線抗病毒藥（包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋等）耐藥率非常低，但部分地區(qū)的患者仍有服用拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等抗病毒藥物，長期服用仍可能出現(xiàn)耐藥、肝炎活動甚至肝衰竭等。 2、長期服用核苷類似物的安全性仍有顧慮 如阿德福韋酯、富馬酸替諾福韋酯長期服用后有可能導致骨密度下降、血磷下降等不良反應，替諾福韋、恩替卡韋對腎功能的遠期影響等仍值得關(guān)注。核苷類似物大于10年以上的安全性，目前尚無明確的數(shù)據(jù)。 3、依從性、強烈意愿和經(jīng)濟費用 病人的依從性，即按時服藥、定期檢查的依從度也是影響治療效果的重要部分。往往急性病患的依從性好于慢性病患者。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，患者堅持一年按時服藥的依從率僅70%~80%，意味著有20%多的患者不能堅持規(guī)律服藥，這可能會導致病毒突破、肝臟疾病進展甚至肝衰竭等不良事件。 新加坡有做一項調(diào)查，絕大多數(shù)患者（83.9%）希望治療有期限。國內(nèi)雖然沒有做相關(guān)的調(diào)查，但大多數(shù)患者透露出對停藥的強烈渴望。 另一方面不得不考慮的是藥物費用的問題。雖然在我國部分地區(qū)已經(jīng)實行國產(chǎn)抗病毒藥物的帶量采購，價格低廉，但仍有多個亞太國家每年仍需付高達超過2500美元的醫(yī)藥費用，因此長期服用抗病毒藥，無疑造成巨大的經(jīng)濟負擔。 4、表面抗原清除 多項研究觀察到一些有趣的現(xiàn)象，部分停藥的患者在遠期可實現(xiàn)表面抗原清除，實現(xiàn)臨床治愈，尤其是表面抗原較低(2021年08月21日
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陳建飛主任醫(yī)師 世紀壇醫(yī)院 肝膽腫瘤外科(普外科一病區(qū)) “大夫，我的轉(zhuǎn)氨酶不高，但我是乙肝病毒攜帶者，我沒事吧？” 作為大夫，我常常被好多患者“悄悄地”問及這樣的問題。之所以是悄悄地，是因為乙肝是傳染病，有一部分患者因為患有乙肝后，有社交恐懼癥，擔心同事朋友知道自己是乙肝患者，擔心自己的疾病影響到家人，所以盡量地將自己包裝起來，生怕自己會影響到對方，引起對方的不愉快，導致對自己的歧視。所以，這些所有的不愉快均是禍起乙肝，其實大家盡不必太害怕，乙肝病毒，如果處理得當，也可以和我們長期和平相處。 書歸正題。轉(zhuǎn)氨酶正常的乙肝病人，需要治療嗎？答案：首先了解自己是否和以下幾個因素有關(guān)： 1、血清乙肝DNA水平：到醫(yī)院抽血查乙型肝炎病毒DNA就可檢測出來 2、年齡：是否超過30歲 3、有無肝硬化、肝癌家族史；直系親屬是否有類似疾病 4、有無肝纖維化（抽血查肝纖維化四項，瞬時彈性成像，超聲，病理） 5、伴隨疾病等因素：比如，乙肝相關(guān)性腎病。結(jié)論： 1、轉(zhuǎn)氨酶升高，乙肝DNA水平升高，需要抗病毒治療。 2、轉(zhuǎn)氨酶正常，乙肝DNA水平升高，大于30歲，有乙肝纖維化（病理大于二級，肝彈性硬度值大于8），需要抗病毒治療。 3、轉(zhuǎn)氨酶正常，乙肝DNA水平升高，大于30歲，有肝癌，肝硬化家族史，需要抗病毒治療。 4、轉(zhuǎn)氨酶正常，乙肝DNA水平升高，有乙肝相關(guān)性的疾病，比如乙肝相關(guān)性腎病或其他，需要抗病毒治療?？共《舅幬锸鞘裁矗?1、首選恩替卡韋；其次替諾福韋； 2、α-干擾素； 3、如效果不佳，請專業(yè)大夫進一步診治；2021年08月18日1152
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高福磊副主任醫(yī)師 江陰市人民醫(yī)院 介入科 眾所周知，乙肝病毒（HBV）在肝細胞癌（HCC）發(fā)生、發(fā)展及預后等方面均發(fā)揮關(guān)鍵作用。對于HBV感染相關(guān)肝癌病人，抗病毒治療可減少復發(fā)、延長生存時間，目前權(quán)威HBV指南和肝癌指南中均推薦HBV-HCC患者外科治療前即需要啟動抗病毒治療，并且貫穿抗腫瘤治療的全過程1-3。那么，對于HBV相關(guān)HCC，是所有患者都需要進行抗病毒治療嗎？《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》基于一系列循證證據(jù)，做出了這樣的推薦：HBV相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽性，建議應用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療（A1）1。肝癌指南還強調(diào)在手術(shù)切除、TACE、放療、化療等抗腫瘤治療前就要應用抗病毒藥物，降低HBV DNA水平，減少HBV的再激活，優(yōu)先選用強效、高基因耐藥屏障的NAs（ETV、TDF或TAF）2,3。2021年08月18日457
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門診部 老李是上饒市婺源縣人，乙肝肝硬化患者，已經(jīng)服用恩替卡韋8年多了，獲得了很好的療效。最近1~~2年發(fā)現(xiàn)記憶力明顯減退，他咨詢當?shù)刂髦吾t(yī)師是否和長期服用恩替卡韋有關(guān)，當?shù)蒯t(yī)生建議他來咨詢我。老李在我們醫(yī)院綜合門診部做了一系列檢查，結(jié)果很快出來了：肝腎功能正常、甲胎蛋白和DCP（異常凝血酶原）正常、HBVDNA定量＜20 IU/ml、乙肝表面抗原定量已經(jīng)比較低了（只有34.086 IU/ml），血脂明顯升高、同型半胱氨酸顯著升高（67）彩超提示肝硬化、脂肪肝，肝臟纖維化掃描的數(shù)值（硬度值12 Kpa、脂肪衰減285 ）。綜合分析這些資料，我明確告訴老李：您的記憶力明顯減退和脂肪肝、血脂升高、同型半胱氨酸顯著升高是密切相關(guān)的，和長期服用恩替卡韋無關(guān)。我建議老李通過飲食和運動達到減脂肪、增肌肉、縮腰圍的目的，同時口服葉酸和復合維生素B。三個月后老李來復查，血脂基本恢復正常、同型半胱氨酸下降至5左右，老李樂呵呵地告訴我：“王大夫，謝謝您。我的記憶力明顯提高了，再也不會丟三落四了。”脂肪肝、血脂明顯升高會通過引起腦動脈粥樣硬化造成記憶力減退，這是比較容易理解的。那這個同型半胱氨酸又是什么東西呢？同型半胱氨酸不是我們吃進去的東西，它是我們身體里自己產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。同型半胱氨酸來自含甲硫氨酸的食物，比如堅果、牛肉、豬肉、魚肉、大豆、雞蛋、乳制品等。甲硫氨酸是一種氨基酸，它在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸，然后再轉(zhuǎn)回甲硫氨酸或者半胱氨酸。在這一轉(zhuǎn)化循環(huán)過程中，需要維生素B12、維生素B6、葉酸和甜菜堿等的參與。如果您體內(nèi)這些物質(zhì)的含量處于健康和良好的狀態(tài)，那就可以正常處理同型半胱氨酸的循環(huán)，保持在比較低的水平。但是如果有些乙肝患者，身體內(nèi)缺乏這些物質(zhì)（或者含量不足），那么血液中的同型半胱氨酸就會堆積，從而持續(xù)損傷您的血管和大腦，這也造成老年癡呆重要原因之一。老李的記憶力明顯減退和血脂異常、高同型半胱氨酸血癥（理想狀態(tài)是＜7umol/L，老李高達67！?。。┦敲芮邢嚓P(guān)的。高同型半胱氨酸血癥能夠直接引起血管內(nèi)皮損害，促進氧化低密度脂蛋白形成和血小板聚集，進而引起動脈粥樣硬化，是引起心腦血管疾病的獨立危險因素，導致心臟、大腦、腎臟等并發(fā)癥，還與糖尿病、癡呆、某些腫瘤、骨質(zhì)酥松密切相關(guān)，與抑郁、焦慮、強迫癥等精神疾病也關(guān)系密切。所以慢性乙肝患者在常規(guī)例行檢查中要把血脂和同型半胱氨酸納入其中，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。2021年08月15日2234
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彭吉潤主任醫(yī)師 世紀壇醫(yī)院 肝膽腫瘤外科(普外科一病區(qū)) 一般情況下吃上了抗病毒藥物之后呢，假如見效的話啊會把這個乙肝病毒的滴度呢，降到十到二次方以下可以保證病毒呢，肝炎病毒呢，不再對他的肝臟造成進行性的明顯的損害呃，但是呢，一旦吃上這個藥物，一般情況下，我們不推薦停藥只有一少部分病人經(jīng)過長期的抗病毒治療之后啊病毒降到了一定的滴度以下，同時呢自發(fā)的機體還產(chǎn)生了針對乙肝病毒的免疫能力啊，那么這一部分病人呢，呃，可以在。 密切觀察的情況下停藥，但是呢，這部分病人因為數(shù)量很少，而且呢判斷誰是不是產(chǎn)生了這個對乙肝病毒感染的這種惡免疫能力呢，這個方法呢，并不是很確切，所以對絕大多數(shù)病人來說呢，呃，我們不推薦自行的把這個乙肝抗乙肝病毒的藥物停下來。2021年08月06日828
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 替諾福韋酯是目前上市可獲得核苷酸類似物，對于很多乙肝患者來講，實際上只要是符合乙型肝炎抗病毒治療指征的患者，都可以首選替諾福韋酯。當然這里面有些細節(jié)的問題，因為替諾福韋酯也有自己的不良反應，有自己最好的適用人群。 對于很多患者來講，比如年輕的患者，在使用核苷酸以及核苷類似物抗病毒治療的過程當中有生育的打算，此時我們可以推薦患者首選，把原來的核苷酸或者核苷類似物抗病毒藥物換成替諾福韋酯，因為替諾福韋酯屬于妊娠的B級藥物，也就意味著患者如果生育的話是可以使用的。 雖然之前臨床在用替比夫定，但是替比夫定有比較高的耐藥率，實際上它在妊娠當中也是比較安全的。拉米夫定畢竟不是一個妊娠B類藥物。替比夫定雖然是B類藥物，但是由于耐藥率的問題，如果妊娠期間使用，一部分患者可能會出現(xiàn)病毒耐藥問題，而替諾福韋酯在這方面是沒有問題的，雖然目前它使用的時間不是特別長，但是實際上它在前期治療艾滋病的過程中積累了非常好的，非常豐富的經(jīng)驗。 艾滋病的妊娠婦女使用替諾福韋酯，妊娠過程當中孩子的安全性是沒有問題的。2021年07月14日1828
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 替諾福韋酯是目前中國已經(jīng)上市可獲得的藥物，是乙肝領域抗病毒治療效果很好的藥物。替諾福韋酯常用的劑量是300mg，每日一次。有的患者會問：替諾福韋酯的使用時間以及服藥方法，是跟其它的核苷、核苷酸類一樣空腹使用還是隨餐服用。實際上對于替諾福韋酯來講，空腹服用和隨餐服用效果是差不多的，血藥濃度也差不多，所以可以按照其它的核苷類似物一樣，因為有的患者是聯(lián)合治療，可能是替諾福韋酯+恩替卡韋，可以同時空腹食用，也可以隨餐服用。 但是需要注意的一點是，如果替諾福韋酯和高脂肪餐同時服用，它的生物利用度是比較高的，這時候患者的血藥濃度會比較高，所以根據(jù)患者的具體情況，比如說這個患者的治療效果不是特別好，那我們可以推薦患者跟高脂肪餐一起服用，這樣他的血藥濃度就會大一點。但是如果這個人的腎功能稍微有問題，那就不推薦和高脂肪餐一起聯(lián)合服用，因為腎功能的損害跟血藥濃度是息息相關(guān)的，所以這時候患者可以空腹或隨普通餐服用。 替諾福韋酯可以和哪些藥物一起服用，不能和哪些藥物一起服用，這也是患者在服藥過程中需要注意的。 實際上替諾福韋酯是不經(jīng)過肝臟的CYP450酶進行代謝的，所以跟它相關(guān)的相互作用的藥物其實并不是特別多?，F(xiàn)在很多患者可能不僅患有乙肝，同時還患有丙肝，現(xiàn)在丙型肝炎抗病毒藥物的上市，對于很多丙肝合并乙肝患者的丙肝抗病毒治療是有益的并且成為可能，所以有的患者在服用替諾福韋酯的同時可能會選擇一種DAA藥物來進行丙肝治療，這時候需要注意的是，替諾福韋酯跟吉二代當中有一個成分叫做雷迪帕維的藥物是有相互作用的，所以二者不能同時服用，如果患者使用替諾福韋酯進行乙肝抗病毒治療，我們建議患者可以使用其它種類的DAA抗丙肝病毒藥物進行治療。 另外，替諾福韋酯可能還跟一些抗艾滋病藥物有一定的相互作用，如果說患者在乙肝感染的同時有HIV的感染，這時候在使用抗HIV藥物的時候，可以咨詢專科醫(yī)師選擇合適的藥物。 使用替諾福韋酯之前，還需要對患者進行全面的評估，比如查血常規(guī)、肝功、腎功、血糖、血脂、甲胎蛋白、凝血功能、電解質(zhì)、B超以及肝臟彈性等等，這些有利于我們在之后的整個治療監(jiān)測過程當中評估抗病毒治療的效果，監(jiān)測病毒定量，監(jiān)測替諾福韋酯在治療過程當中可能出現(xiàn)的副作用。在使用替諾福韋酯治療的過程中，患者需要注意哪些問題呢？ 實際上替諾福韋酯也是核苷酸類似物，所以跟其他的乙肝口服抗病毒藥物一樣有可能會出現(xiàn)副作用，比如非常少見的藥物過敏、皮疹、CK升高以及有可能出現(xiàn)腎臟的問題，甚至于轉(zhuǎn)氨酶的升高。雖然是抗乙肝病毒的藥物，但是有的患者仍然有可能出現(xiàn)藥物相關(guān)的肝功能異常，所以在治療的過程當中我們需要密切的監(jiān)測，尤其是替諾福韋酯，它跟阿德福韋酯是相似的，它最主要的副作用是引起腎臟的損害，它可能會引起腎小管的損害從而減少了鈣磷的吸收，從而引起低磷低鈣血癥。而出現(xiàn)低磷低鈣血癥會導致患者骨質(zhì)疏松等一系列的問題，所以在治療的過程中我們需要密切關(guān)注患者的電解質(zhì)，尤其是鈣磷等等。 再有，我們對于患者的血肌酐也要密切監(jiān)測，因為腎小管的損害大約0.5%-2.8%的患者在五年內(nèi)可能會出現(xiàn)血肌酐的異常，大約4%左右會出現(xiàn)血磷異常，所以在整個替諾福韋酯治療當中需要密切監(jiān)測。2021年07月14日3576
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 一、何時開始抗病毒治療： 2019年《慢性乙型肝炎防治指南》提出符合以下任何一條，即可開始抗病毒治療： 1、HBV DNA（乙肝病毒核酸）陽性，同時谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高的患者，排除其他原因?qū)е碌霓D(zhuǎn)氨酶升高，建議開始抗病毒治療。 2、HBVDNA陽性的代償期肝硬化患者，建議抗病毒治療； 3、乙肝表明抗原（HBsAg）陽性失代償期的乙肝肝硬化患者，HBVDNA檢查不到，也建議開始抗病毒治療； 4、血清HBV DNA陽性、ALT正常，符合下列一項均需要抗病毒治療。 （1）血清HBV DNA陽性、ALT正常，肝穿刺檢查示肝臟組織學顯示顯著炎癥（≥G2）和（或）纖維化（≥S2），建議抗病毒治療； （2）血清HBV DNA陽性、ALT正常，有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史，年齡30歲以上者，建議開始抗病毒治療；（3）血清HBV DNA陽性、ALT正常，年齡>30歲，建議無創(chuàng)肝纖維化評估或肝穿刺肝組織學檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化者，建議抗病毒治療； （4）血清HBV DNA陽性、ALT正常，有乙肝相關(guān)性肝外表現(xiàn)者，如有乙肝相關(guān)性腎炎，建議抗病毒治療。 （5）化療和使用免疫抑制制者，只要HBsAg陽性，則應該提前一周開始抗病毒治療。 二、抗病毒治療的療程 據(jù)2015年《慢性乙型肝炎防治指南》 ，乙肝大三陽患者抗病毒療程至少4年，到達HBVDNA低于檢查測下限、ALT復常，乙肝大三陽轉(zhuǎn)為乙肝小三陽后再鞏固至少3年以上（每隔半年復查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)。（據(jù)各專家講座體會：現(xiàn)主張盡量長期治療，可減少肝硬化、肝癌發(fā)生 ） 。 乙肝小三陽 患者抗病毒療程，需要表面抗原消失且HBVDNA檢查不到，再鞏固一年半以上(經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變時，可考慮停藥。 三、盡早發(fā)現(xiàn)肝硬化和肝癌 2019年《慢性乙型肝炎防治指南》指出我國84% 肝癌由乙肝病毒引起，HBsAg陽性者，必須每年檢查 2-4次HBVDNA 、肝功能、甲胎蛋白和B超，35歲男性或40歲以上女性，每4月檢查一次以上檢查項目，肝硬化者，應每3月檢查一次以上檢查，如檢查有異常，即加查增強MRI、增強CT，不遺漏早期肝硬化和小肝癌。 四、母嬰阻斷：2019年《慢性乙型肝炎防治指南》 和2021年 《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》都指出：（1）妊娠前或妊娠期間正在服用抗病毒藥物的孕產(chǎn)婦，產(chǎn)后應繼續(xù)抗病毒治療；（2）意外妊娠的患者，若正在服用TDF（替諾福韋酯），建議繼續(xù)妊娠，若正在服用ETV（恩替卡韋），可不終止妊娠，建議更換為TDF（替諾福韋酯）繼續(xù)治療；（3）妊娠中后期如果HBVDNA量＞２ × １０的5 次方／ ｍｌ，建議在與患者充分溝通，在其知情同意的基礎上，于妊娠第24-28周開始抗病毒治療，應用TDF（替諾福韋酯）抗病毒治療，如果孕婦存在骨質(zhì)疏松、腎損傷或?qū)е履I損傷的高危因素，或消化道癥狀嚴重，可以選擇TAF或替比夫定（LdT）治療。（4）分娩前應復查HBV DNA，以了解抗病毒治療效果及HBV母嬰傳播的風險。（5）新生兒出生后12小時內(nèi)應盡快完成乙肝疫苗和HBIG（乙肝免疫球蛋白）的聯(lián)合免疫。（6）服用TDF（替諾福韋）時，母乳喂養(yǎng)并非禁忌證。（7）如有免疫耐受期口服NAs的孕婦，可于產(chǎn)后即刻或服用1-3個月后停藥，產(chǎn)后4-6周 應復查肝功能、HBVDNA，以上指標正常，應每3月復查1次至產(chǎn)后6個月，如乙肝活動，建議抗病毒治療。 五、男性生育：男性能生育，不存在備孕！應用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育，使用干擾素需停藥半年后，方可生育。2021年07月07日4108
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李文松主治醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 感染病科 乙肝患者每3-6個月，就需要復查一次，病毒一旦開始服藥，很難停下，可能就是終身服藥了。那什么時候開始抗病毒才是合適的時機？您只要記住3點！ ?①?病毒活動 很多患者之前和病毒處于一個“相安無事”的狀態(tài)，在這時期，病毒DNA含量雖然很高，但是肝功能正常，肝臟彩超或者CT也沒有任何異常的表現(xiàn)。一般來說，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高，意味著“病毒的活動”，也就意味著“蜜月期”的終結(jié)。在排除了其他原因?qū)е碌母螕p傷以后，就該開始抗病毒治療啦！ ?②?肝病進展 除了轉(zhuǎn)氨酶升高以外，“肝臟疾病的進展”也意味著咱們該開始抗病毒治療了。那么，在肝炎的下一“階段”肝硬化到來之前，開始抗病毒就是十分重要的。一旦出現(xiàn)了肝硬化，那么說明您的肝臟可能已經(jīng)出現(xiàn)了縮小、形態(tài)不規(guī)則、比例失調(diào)，功能受損，可能是一種“無可挽回的傷害”。 先別著急，在肝硬化之前，還有一個長時間的肝纖維化期，肝纖維化也就是提示我們，該開始抗病毒了。可以通過肝臟彈性瞬時成像 fibroscan 來測肝臟硬度，一般說來，高于9.1kpa就可能發(fā)生顯著纖維化了。 ?③?風險升高 “我什么檢查都正常，是不是就不用管了呢？”，答案是否定的。當存在著“疾病進展風險較大”的因素時，也需要抗病毒。比如有著肝癌和肝硬化家族史，那么超過30歲就可以開始抗病毒了。 有的患者出現(xiàn)了不明原因的腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、周圍神經(jīng)病變等，這種情況如果不能排除是乙肝病毒導致的肝外表現(xiàn)，也是需要抗病毒的。 還有一部分患者，他暫時肝功能是正常的，但是他隱瞞了醫(yī)生，曾經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶增高，使用了保肝藥把轉(zhuǎn)氨酶降低下去了，這種情況下，是可能出現(xiàn)再次轉(zhuǎn)氨酶升高的，如果癥狀較輕，沒有及時發(fā)現(xiàn)，就錯過了抗病毒的時期，那么肝病也是有可能向前進展的。2021年07月06日1221
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 2月6日，我公眾號發(fā)布了今年APASL會議中丙酚替諾福韋治療過程中低密度脂蛋白膽固醇變化的報道。北京大學基礎醫(yī)學院/北京大學人民醫(yī)院魯鳳民教授、北京大學人民醫(yī)院李桂馨醫(yī)生和首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝四科高原醫(yī)生對此報道進行了討論和進一步文獻查閱，并將討論意見撰寫成一篇小型綜述性文章，近期發(fā)表于《中國臨床新醫(yī)學》雜志。肝膽相照平臺致力于肝臟研究相關(guān)知識的更新，同時為本專業(yè)醫(yī)務工作者提供專業(yè)的交流平臺。我們對這篇文章的發(fā)表表示祝賀，也希望本平臺能幫助更多的醫(yī)務工作者思考并推動臨床實踐。 作者：高原，李桂馨#（共同第一作者），陳紅松，魯鳳民 作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院；北京大學人民醫(yī)院；北京大學基礎醫(yī)學院 來源：中國臨床新醫(yī)學,2021,14(3):251-255. 作者簡介 魯鳳民，北京大學基礎醫(yī)學院病原生物學系暨感染病中心教授、系主任。北京大學肝病研究所教授。本科畢業(yè)于河南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學專業(yè)，于哈爾濱醫(yī)科大學獲醫(yī)學遺傳學碩士和博士學位，北京大學公共衛(wèi)生學院博士后。曾在瑞典、美國留學。2005年回北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院工作。研究方向為乙型肝炎病毒及相關(guān)肝病、肝癌發(fā)病機制及診斷等。承擔國家自然科學基金項目、國家“傳染病防治科技重大專項”、北京市科委項目等課題。主要學術(shù)成就：提出HBV整合致癌新機制；實驗證實HBV RNA病毒樣顆粒的存在，補充完善了HBV的生命周期；提出了以血清HBV RNA檢測預測核苷類藥物停藥風險潛在實驗室指標的建議；明確了血清GP73作為不同病因肝硬化的無創(chuàng)診斷指標等。在New England Journal of Medicine、Journal of Hepatology、Hepatology等雜志發(fā)表140余篇SCI收錄論文(著)。曾作為參與人2次獲得國家科技進步二等獎。 作者簡介 高原，博士在讀，副主任醫(yī)師，就職于首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝四科，從事肝臟疾病和傳染性疾病的臨床診療工作。在國內(nèi)外有多篇文章發(fā)表，包括曾以第一作者在New England Journal of Medicine、JAMA等醫(yī)學領域重要雜志發(fā)表學術(shù)述評等。2020年北京抗擊新冠肺炎疫情首日即進駐新冠肺炎病房，并參加佑安醫(yī)院新冠肺炎專項課題，以第一作者發(fā)表有關(guān)COVID-19患者相關(guān)肝損傷SCI收錄論文1篇。 【摘要】慢性乙型肝炎病毒感染及相關(guān)肝病仍是我國重要的公共衛(wèi)生問題。目前，核苷（酸）類似物是抗病毒治療的一線用藥，但其長期服用的安全性問題也引起了臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。近期亞太肝病學會（APASL）會議報道長期富馬酸丙酚替諾福韋治療中伴發(fā)的低密度脂蛋白膽固醇水平升高，謹慎評價這種抗病毒治療過程中的血脂異常，探討其對終末期肝病發(fā)生風險的影響并提出應對策略具有重要的臨床意義。 【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒；核苷（酸）類似物；肝細胞癌；血脂異常；低密度脂蛋白膽固醇 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是我國病毒性肝炎、肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的最主要致病病因。盡管始于1992年的新生兒乙肝疫苗普種計劃使新發(fā)HBV感染大為減少，但由于既往感染人數(shù)眾多，目前我國仍有近8千萬慢性HBV感染者，其中亟需治療的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者就有近3千萬例，嚴重危害國人健康[1]。在目前可及的核苷（酸）類似物［nucleos(t)ide analogs，NAs］和長效干擾素這兩類藥物中，NAs因抑制HBV DNA復制能力強、安全、口服方便、副作用小及價格便宜而在臨床上被廣泛使用。大量的臨床數(shù)據(jù)均顯示NAs治療可以顯著阻止疾病進展、減少終末期肝病的發(fā)生。目前，我國最新版CHB防治指南和國際上其他主要指南均推薦恩替卡韋、替諾福韋前藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）及富馬酸丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）等強效高（耐藥）遺傳屏障藥物為一線臨床用藥。 1 NAs長期抗病毒治療的安全性 NAs的作用機制是通過競爭性抑制病毒復制的逆轉(zhuǎn)錄過程進而顯著抑制HBV DNA的復制。但由于其對HBV復制的源頭——存在于感染肝細胞核內(nèi)的共價閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）并無直接清除作用，多數(shù)患者在停藥后會出現(xiàn)病毒學反彈，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝炎。因此，患者在接受NAs治療后往往不得不長期甚至終身服藥。自2005年，我國第一個CHB防治指南發(fā)布至今，NAs長期用藥的安全問題越來越受到人們的重視。其中，長期服用TDF的潛在腎臟毒性被尤為關(guān)注。TAF的上市很大程度上解決了這一問題，在維持等效抗病毒作用下，更低的TAF用量有效改善了CHB患者治療過程中的藥物安全性[2]。然而，在近期結(jié)束的2021亞太肝病學會（Asian-Pacific Association for the Study of Liver，APASL）年會上，相關(guān)研究提示，與TDF持續(xù)治療的CHB患者相比，TDF轉(zhuǎn)為TAF治療的患者在一定時間后會出現(xiàn)體重增加及空腹低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高（見圖1，R6-H18）[3]。這些報道引起了人們對TAF治療對脂質(zhì)代謝影響的關(guān)注。 2 CHB合并代謝異常與HCC發(fā)生風險 CHB合并代謝異常與較高的肝癌發(fā)生風險相關(guān)。2017年我國臺灣地區(qū)學者的一項基于2 979例成年男性患者的病例隊列（case-cohort）研究[4]結(jié)果顯示，合并代謝異常（如肥胖、糖尿病等）的CHB患者較無代謝異常的CHB患者有更高的10年累積肝癌發(fā)生率（13.60% vs 4.83%，HR=2.32，95%CI:1.18～4.54）。載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）為LDL的主要組成成分，可促進動脈粥樣斑塊的形成，氧化LDL與動脈粥樣硬化的炎癥反應密切相關(guān)[5,6]。我們近期的研究也顯示，對于HBV相關(guān)HCC患者，ApoB相對較高的患者預后較差[7]；與之一致，我們還發(fā)現(xiàn)，較高LDL-C水平（>2.86 mmol/L）患者的術(shù)后中位生存時間明顯降低（19.34月 vs 36.39月，P=0.001）[8]。但近期一項研究[9]卻顯示，血脂異常［LDL-C≥3.6 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein，HDL-C）2021年06月30日2289
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