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熊英主任醫(yī)師 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科 多項研究證實(shí)：慢乙肝患者獲得HBsAg清除后肝癌發(fā)生風(fēng)險顯著降低 有報告顯示我國原發(fā)性肝癌中92%是來源于乙肝感染。而慢乙肝患者的最終治療目標(biāo)是降低HCC發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險，從而提高生存率和生活質(zhì)量。 2019年美國肝病學(xué)會年會上的最新研究顯示慢乙肝患者HBsAg清除與肝癌發(fā)生風(fēng)險降低顯著相關(guān)。以往也有多篇研究支持此觀點(diǎn)，因此追求臨床治愈對于慢乙肝患者遠(yuǎn)期獲益也有著重要的意義。今天將系統(tǒng)為大家分析HBsAg清除后肝癌發(fā)生風(fēng)險顯著降低的相關(guān)研究。 01 HBsAg清除可顯著降低慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險: 來自于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科的胡懷東教授團(tuán)隊對1990年至2015年1月前Medline，Web of Science和Embase等數(shù)據(jù)庫發(fā)表的文章進(jìn)行搜索，通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究慢乙肝患者在HBsAg清除后的肝癌發(fā)生率。研究確定了3128篇文章，其中28篇納入此薈萃分析，共計34952例HBsAg清除患者。其中4篇為前瞻性研究，17篇主要研究亞洲人群，18篇文章排除了HCV或HDV共感染患者等。 HBsAg清除患者的肝癌發(fā)生率為2.29%。其中無肝硬化和HCV合并感染的HBsAg清除患者中，HCC發(fā)生的比例為1.55％（95％CI：0.92-2.61％）。 與HBsAg持續(xù)陽性患者相比，HBsAg清除與降低的HCC風(fēng)險顯著相關(guān)（RR = 0.34，95％CI：0.20–0.56，P 50歲女性和>50歲男性的5年累計肝癌發(fā)生率分別為0.7%、1.0% 該解讀囊括了1990年-2018年主要數(shù)據(jù)庫上發(fā)表的文章，每篇研究納入患者基數(shù)大，包括來自于亞洲、美洲等世界各地的慢乙肝人群，無論是從時間廣度還是患者人數(shù)方面都是非常全面且系統(tǒng)的。隨著臨床治愈理念的不斷深入人心，以追求患者獲得臨床治愈為目標(biāo)的科學(xué)研究不斷開展并取得突破性進(jìn)步。AASLD2019最新報道的數(shù)據(jù)顯示基于長效干擾素聯(lián)合口服抗病毒藥治療方案可使得慢乙肝患者臨床治愈率高達(dá)30%以上，HBsAg清除率的不斷提高對于慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險的降低有重要意義。慢乙肝患者積極追求臨床治愈，不僅是近期療效獲益，遠(yuǎn)期結(jié)局也將大大改善。因此如何利用好現(xiàn)有藥物提高慢乙肝患者的臨床治愈率，從而降低HCC風(fēng)險是醫(yī)患共同關(guān)注的事。2020年03月10日
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：醫(yī)學(xué)部 肝e聲 2019-12-06 HBV感染的抗病毒治療目前主要依據(jù)血清HBV DNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險后決定是否啟動抗病毒治療?。在所有HBsAg陽性患者中，HBeAg陽性、HBV DNA水平較高、ALT正常的患者是一個較為特殊的人群。不同指南關(guān)于這一人群監(jiān)測頻率、啟動治療年齡下限的推薦意見略有不同。本文將對這一人群的疾病特點(diǎn)和抗病毒管理原則作一介紹。 HBeAg陽性ALT正?；颊叩?流行病學(xué)和疾病特征 01 根據(jù)HBV血清學(xué)標(biāo)志物流行率調(diào)查和模型估算，我國約有1800萬例HBsAg陽性、HBeAg陽性且ALT正常的感染者? ?。這一狀態(tài)在2017年EASL指南中被稱為“HBeAg陽性慢性HBV感染”，既往稱為“免疫耐受期”，其特征為：血清HBeAg陽性、HBV DNA水平非常高、ALT水平持續(xù)< 40 IU/L左右、肝內(nèi)微小或無壞死性炎癥或纖維化。但在這一感染早期階段，肝內(nèi)存在高水平HBV DNA整合和克隆性肝細(xì)胞增殖，提示可能已經(jīng)存在肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生風(fēng)險。該階段患者的HBeAg自然轉(zhuǎn)陰率很低，而且由于HBV DNA水平較高，疾病的傳染性也較高?。 觀點(diǎn)爭鳴：該人群是否需要 抗病毒治療？ 02 不支持治療：療效不佳 HBeAg陽性、HBV DNA水平高、ALT正?；颊呤欠駪?yīng)接受抗病毒治療仍存在一定爭議。不支持治療的觀點(diǎn)認(rèn)為，此類患者疾病進(jìn)展緩慢、抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低、停藥后復(fù)發(fā)率較高，治療獲益有限。 例如一項2015年發(fā)表的綜述?總結(jié)了HBeAg陽性、ALT正常（ 2000 IU/mL且ALT>2×ULN）?。 基于上述原因，國內(nèi)外現(xiàn)行慢乙肝指南不推薦對免疫耐受期患者進(jìn)行立即治療? ? ?。 支持治療：存在一定獲益 另一方面支持治療的觀點(diǎn)認(rèn)為，由于HBV可整合入宿主基因組導(dǎo)致HCC的發(fā)生，以及HBV DNA高載量和HBeAg陽性仍是疾病進(jìn)展風(fēng)險的相關(guān)因素等原因，對這一人群進(jìn)行抗病毒治療仍有一定獲益。 例如一項韓國回顧性隊列研究?納入1910例HBeAg陽性、HBV DNA≥20 000 IU/mL、無肝硬化證據(jù)的患者，對其中未接受治療的免疫耐受期患者（ALT正常；n=413）和接受NAs治療的免疫活動期患者（ALT≥80 IU/L；n=1497）的臨床結(jié)局進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示免疫耐受期患者的10年累積HCC（12.7% vs 6.1%，P=0.001）和死亡/肝移植發(fā)生率（9.7% vs 3.4%，P20 000 IU/mL，ALT2020年01月13日1879
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郭朋主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 說起乙肝，如今大家都不算陌生。無論是我國還是其他國家，都有著不少的患者正在經(jīng)受著痛苦折磨。 我國是乙肝大國，每年約有幾十萬人因?yàn)橐腋尾《径鴮?dǎo)致死亡，據(jù)統(tǒng)計，我國目前的乙肝攜帶者人數(shù)高達(dá)9000萬人，在這組驚人的數(shù)字背后，更令人擔(dān)憂的是，很大一部分患者并沒有采取正規(guī)治療。因?yàn)榇蠹叶贾酪腋问呛茈y治愈的，所以得了乙肝的患者，也不愿意浪費(fèi)金錢去醫(yī)治。最后一拖再拖，甚至發(fā)展成了肝纖維化、肝硬化、肝癌等。 根據(jù)新消息，美國德克薩斯州生物醫(yī)學(xué)研究的科研人員有了新的乙肝研究發(fā)現(xiàn)，他們把這一新的進(jìn)展，發(fā)布在了《國際科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。 該發(fā)現(xiàn)稱，他們有足夠的證據(jù)證明這個新的療法在臨床上是有效的，而且暫時還沒有發(fā)現(xiàn)不可控制的副作用。 科研人員說：這次新療法的原理并不復(fù)雜，利用RNA干擾機(jī)制，使乙肝病毒上面的表面抗原減少，從而使表面抗原上的小分子進(jìn)去乙肝病毒里面，再慢慢進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)。這樣，就能在乙肝患者慢性感染的過程當(dāng)中，減少人體自身免疫系統(tǒng)來清除乙肝病毒。美國科研人員利用RNA干擾，減少HBsAg，這樣可以達(dá)到正向反饋，還有一點(diǎn)值得一提，這種方法是可以最大限度的避免乙肝病毒變異這一特性。 美國科研人員說：這次發(fā)明的新型治療體系，可以和目前廣泛采用的乙肝病毒療法結(jié)合使用。這樣的話，更多的被乙肝病毒感染的肝細(xì)胞將被我們自身的免疫系統(tǒng)所清除。 美國科研人員對于這次的新療法也做了大量實(shí)驗(yàn)證明，其中對靈長類動物的實(shí)驗(yàn)是最后一個階段。該實(shí)驗(yàn)表明，這次的新型療法在目前所有生物學(xué)表現(xiàn)來看，都是具有足夠的安全性，和臨床上的有效性。有鑒于此，他們考慮招募志愿者進(jìn)行人類實(shí)驗(yàn)。 這個好消息，無論是對乙肝患者或者是經(jīng)常關(guān)注肝病的人群來說，著實(shí)是好事。讓我們看到了朝陽，看到了希望。 再次提醒廣大乙肝患者： 在新藥沒有正式出來之前，一定要堅持治療，抑制病毒復(fù)制，讓肝臟得到最好的保護(hù)。2019年12月27日5217
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孫延富主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 最近在美國波士頓召開了第70屆美國肝病研究協(xié)會(AASLD)年會，吉利德公司公布了自己的乙肝功能性治愈新藥GS-9688(selgantolimod)最新的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。 GS-9688，從醫(yī)學(xué)概念上講，它是一種口服、選擇性toll樣受體8(TLR8)小分子激動劑。 TLR8：Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)是參與非特異性免疫(天然免疫)的一類重要蛋白質(zhì)分子，同時它也是連接機(jī)體非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLRs家族中的TLR8，是識別單鏈RNA的受體，主要表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、及髓系樹突狀細(xì)胞，與自身免疫性疾病密切相關(guān)。 在之前的基礎(chǔ)研究中，靶向TLR8的抑制劑是一種自身免疫疾病的治療劑。而TLR8的激動劑或許可以提升機(jī)體免疫情況，醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫NextPharma顯示，目前國內(nèi)外共有14款TLR8激動劑正在開發(fā)。國內(nèi)，目前還有澤璟制藥的ZG170607 處于臨床前階段，擬開發(fā)的適應(yīng)癥為乙型肝炎和腫瘤。 現(xiàn)在我們知道了乙肝新藥GS-9688是通過激活TLR8從而提升機(jī)體免疫反應(yīng)，最終抑制乙肝病毒HBV。這樣來說，與目前我們的一線抗病毒藥物(核苷類似物)直接抑制病毒的復(fù)制不同，GS-9688是通過調(diào)節(jié)我們機(jī)體免疫情況從而間接的抑制HBV病毒。 下面我們一起來看看GS-9688二期臨床研究。在這項針對48例已實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制的慢性HBV感染者開展的多中心、隨機(jī)、雙盲II期研究中，GS-9688(每周口服一次)聯(lián)合口服抗病毒藥物(OAV)在延長給藥期內(nèi)具有良好的耐受性，并顯示出劑量依賴的藥效學(xué)活性。 結(jié)果上來看，在接受GS-9688治療的患者中，有5%在治療第24周時乙肝表面抗原(HBsAg)水平或乙肝e抗原(HBeAg)水平下降超過1 log10IU/mL。我們可以看到與目前每日一服的口服抗病毒藥物不同的是，GS-9688實(shí)驗(yàn)中給藥是每周一次。這些研究數(shù)據(jù)支持正在進(jìn)行的GS-9688研究以及旨在實(shí)現(xiàn)HBV功能性治愈的新組合方案。另外，根據(jù)美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(clinicaltrials.gov)檢索結(jié)果，除了上述GS-9688聯(lián)合OAV治療已實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制慢性HBV感染者的II期臨床試驗(yàn)(NCT03491553)之外，吉利德公司也正在開展另一項II期臨床試驗(yàn)(NCT03615066)，這項研究是在尚未接受治療的慢性乙肝病毒血癥成人患者中評估GS-9688的安全性、耐受性和抗病毒活性。 此次的臨床數(shù)據(jù)顯示GS-9688在降低乙肝表面抗原上有較好的效果，而乙肝表面抗原又和乙肝的功能性治愈息息相關(guān)。目前的乙肝抗病毒藥主要的功能依然是降低HBV DNA，在清除HBsAg上的效果并不明顯。而GS-9688目前為止良好的表現(xiàn)無疑讓乙肝患者看到了乙肝治療乃至治愈的新希望。 我們對此新藥研究滿懷希望和期待。由此可見，人們對乙肝的治療越來越有方向了，新藥研究層出不窮，終有一天醫(yī)學(xué)界會攻克“乙肝”這一大難題。乙肝不再是等于死亡，也不再被扣上“不治之癥”的名號，所有的病友們，一定要放好積極和愉快的心態(tài)，相信未來可期!2019年12月17日126829
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：國際肝病 1周前 以下文章來源于臨床肝膽病雜志 ，作者臨床肝膽病雜志 HBV感染如果得不到及時、規(guī)范有效的治療，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展，出現(xiàn)一些嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。據(jù)報道［1］，全球約有2.57億人患有慢性乙型肝炎（CHB），其中大約每年有65萬人死于CHB相關(guān)的并發(fā)癥。雖然乙型肝炎疫苗的接種能夠有效降低大多數(shù)流行區(qū)的乙型肝炎發(fā)病率，抗病毒藥物的應(yīng)用也減少乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，然而，HBV感染相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。 近年來，腸道菌群的研究為慢性HBV感染的治療提供了新的思路。有研究［2］證明，腸道菌群的改變在誘導(dǎo)和促進(jìn)肝臟疾病的發(fā)展中扮演重要角色，腸道菌群的多樣性與CHB、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化和肝細(xì)胞癌等密切相關(guān)。此外，來自中國臺灣的學(xué)者［3］指出，腸道菌群可能影響HBV的急性或慢性進(jìn)程。具體來說，腸道菌群可影響HBV的宿主免疫反應(yīng)，而腸道菌群的異常可導(dǎo)致此感染轉(zhuǎn)變成慢性感染。因此，腸道菌群變化引起的免疫損傷在CHB發(fā)展中的作用是不容忽視的。 1 宿主免疫與HBV感染 成年人一般經(jīng)歷急性感染HBV后發(fā)病，然而，大多數(shù)人都能通過一個健康的免疫系統(tǒng)清除病毒。而人體感染HBV易轉(zhuǎn)為慢性，尤其在嬰幼兒期，可能與其免疫系統(tǒng)不成熟和腸道菌群不穩(wěn)定有關(guān)［4］。慢性HBV感染的存在和發(fā)展不僅取決于病毒載量、毒性、HBV的入侵路徑，也與宿主的免疫功能和腸道菌群密切相關(guān)。HBV急性感染過程中，HBV特異性 T淋巴細(xì)胞呈現(xiàn)多克隆擴(kuò)增，分泌多種抗病毒的細(xì)胞因子，從而使病毒被有效清除；但在HBV慢性感染過程中，HBV特異性T淋巴細(xì)胞易凋亡、寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，因此病毒持續(xù)復(fù)制［5］。急性HBV感染的病毒清除依賴CD4和CD8陽性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）。T淋巴細(xì)胞不僅可以殺死感染的細(xì)胞，還可以通過分泌抗病毒細(xì)胞因子抑制HBV基因表達(dá)和復(fù)制。同時，T淋巴細(xì)胞分泌TNFα可以殺死病毒感染細(xì)胞［6-8］。HBV感染者免疫功能低下，產(chǎn)生弱或無效的CTL應(yīng)答；T淋巴細(xì)胞在抗原活化后，除發(fā)揮免疫作用外，還可誘導(dǎo)自身FaS及其配體、TNFα及其受體等凋亡效應(yīng)因子表達(dá)，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞自身凋亡，并且CTL可攻擊表達(dá)相應(yīng)抗原的CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及其他抗原遞呈細(xì)胞，致使免疫活性細(xì)胞耗竭；同時由于HBV基因突變而逃避免疫識別、Th1/Th2細(xì)胞因子分泌失衡、免疫盲區(qū)病毒再釋放等原因，最終導(dǎo)致病毒感染慢性化［9-10］。而免疫系統(tǒng)對HBV感染的清除可通過病毒特異性的CTL殺死感染的細(xì)胞。有研究［11］表明，T淋巴細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子的IFNγ及TNFα，導(dǎo)致HBV感染的肝細(xì)胞中HBV cccDNA損傷。因此，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子還可抑制HBV復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，從而影響HBV感染的肝細(xì)胞中病毒持續(xù)感染。 2 腸道菌群在CHB發(fā)展過程中的免疫調(diào)節(jié)作用 有關(guān)腸肝軸的研究［12］表明，腸道和肝臟有相同的胚胎起源，通過門靜脈系統(tǒng)相聯(lián)系。腸道可調(diào)控CHB的發(fā)展，而腸道菌群則是連接腸道、肝臟、門靜脈之間的橋梁。腸道微生物存在于人類腸道中，與人體共生。由于宿主遺傳、飲食和環(huán)境因素及使用抗生素等不同，個體之間存在某些微生物的差異，但在這些因素的影響下，人體將逐步建立穩(wěn)定的腸道菌群結(jié)構(gòu)維護(hù)身體的健康。成年人的腸道中大約有4萬種微生物，包括細(xì)菌、原生動物、古細(xì)菌、真菌和病毒；其中，細(xì)菌主要分為擬桿菌和厚壁菌兩大類。最常見的細(xì)菌是雙歧桿菌、乳桿菌、梭狀芽孢桿菌和鏈球菌［13］。這些腸道細(xì)菌被認(rèn)為是有益的，他們在新陳代謝、提高機(jī)體免疫力預(yù)防致病病原體入侵等有重要作用［14］。研究［2,15-17］表明，腸道菌群的失衡容易導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)的紊亂，促進(jìn)各種疾病的發(fā)生與發(fā)展，如CHB、腸易激綜合征、炎癥性腸病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病及其相關(guān)的非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化或肝細(xì)胞癌，以及肝移植術(shù)后并發(fā)癥等。 近年來，基于全世界HBV感染的龐大人群數(shù)量及腸道菌群在慢性肝病中免疫作用的研究，許多學(xué)者開展了腸道菌群與慢性HBV感染之間關(guān)系的研究。小腸細(xì)菌過度生長被定義為腸道菌群組成在小腸密度增加和（或）異常。在肝硬化患者中，由于腸道屏障受損和蠕動減慢，小腸細(xì)菌過度生長可導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝臟疾病［18］。2006年，有研究發(fā)現(xiàn)肝臟缺血和再灌注可以使腸道雙歧桿菌和乳酸菌的數(shù)量減少，腸桿菌和腸球菌的數(shù)量增加，這些變化與腸道微絨毛的損失、腸道黏膜通透性增加和腸道細(xì)菌易位有關(guān)［19］。 隨后，在慢性HBV攜帶者、CHB患者和HBV相關(guān)肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)類似的腸道菌群的結(jié)構(gòu)和豐度明顯不同。具體來說，與健康人相比，CHB、肝硬化患者表現(xiàn)出雙歧桿菌和乳酸菌水平顯著降低，而鏈球菌和腸桿菌科水平顯著增加［20］。黃曉宇等［21］研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者均存在程度不同的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為腸球菌、腸桿菌顯著增多，雙歧桿菌減少；菌群失調(diào)的嚴(yán)重程度與患者肝損傷程度有關(guān)，肝功能Child-Pugh C級患者菌群失調(diào)較A級嚴(yán)重。益生菌可改善肝硬化患者生化指標(biāo)、降低血氨、提高腸道雙歧桿菌數(shù)量，亦可改善肝硬化患者Child-Pugh分級，其中肝硬化合并腹水患者改善明顯。通過研究不同進(jìn)程的CHB及健康人群的真菌菌群多樣性發(fā)現(xiàn)，與健康人群和HBV攜帶者相比，乙型肝炎肝硬化患者真菌豐富度明顯增加，以念珠菌為主，而健康人群和HBV攜帶者之間差異較小。因此，腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化和肝臟疾病的嚴(yán)重程度是互為因果的，以及在某種程度上，腸道的真菌微生物群的多樣性，與疾病進(jìn)展是相關(guān)的，真菌多樣性將會增強(qiáng)HBV的感染水平［22］。這表明腸道菌群結(jié)構(gòu)改變可能是導(dǎo)致肝硬化的原因之一。此外，對腸肝軸的相關(guān)研究［23-26］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在肝硬化發(fā)展中的重要性可能是由細(xì)菌易位和隨后的促炎效應(yīng)引起的。這些數(shù)據(jù)表明，腸道菌群對CHB宿主的免疫力發(fā)揮關(guān)鍵作用。同樣，腸道有害細(xì)菌過度繁殖會引起黏膜通透性增加，導(dǎo)致有害細(xì)菌通過門靜脈進(jìn)入肝臟，從而激活肝臟的先天免疫系統(tǒng)。因此，筆者認(rèn)為，慢性HBV感染的肝細(xì)胞損傷不僅源于病毒入侵引起的細(xì)胞免疫反應(yīng)，也與腸道菌群結(jié)構(gòu)變化引起由病原體相關(guān)分子模式觸發(fā)的固有免疫有關(guān)，其相關(guān)免疫機(jī)制可能與腸道菌群成分或產(chǎn)物觸發(fā)的免疫相關(guān)。 脂多糖（LPS）是革蘭陰性菌外膜的主要成分，是一種主要由腸桿菌科產(chǎn)生的內(nèi)毒素。研究［27］表明CHB肝衰竭患者的血液中存在高水平的LPS，這說明LPS可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。另一項研究［28］發(fā)現(xiàn)，腸道中的LPS可以下調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，增加腸道黏膜的滲透性，通過門靜脈進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。因此，LPS誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致慢性HBV感染的進(jìn)展。LPS可以被Toll樣受體（TLR）4識別，而TLR4位于單核巨噬細(xì)胞的表面。Chou等［3］發(fā)現(xiàn)，普通12周齡成年鼠（C3H/HeN）接種HBV后可在6周內(nèi)清除，幼鼠（6周齡）接種HBV后在26周時仍然呈HBV陽性；而TLR4突變(C3H/HeJ)的幼鼠能夠快速清除HBV，且在8周產(chǎn)生抗體，結(jié)果表明HBV的清除與TLR4依賴的通路有關(guān)。研究［29］表明，LPS可與LPS結(jié)合蛋白結(jié)合，這種組合可以被單核巨噬細(xì)胞表面的TLR4識別，這種識別作用可以刺激CD14+的Kupffer細(xì)胞，引發(fā)炎癥級聯(lián)效應(yīng)，激活核因子-κB相關(guān)通路，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如TNFα、IL-1、IL-6等，從而導(dǎo)致急性肝損傷。同時，這個途徑也誘發(fā)Kupffer細(xì)胞釋放免疫抑制介質(zhì)，如IL-10，可以抑制單核巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)及HBV特異性免疫反應(yīng)，使HBV得不到有效清除［30］。此外，肝星狀細(xì)胞也表達(dá)TLR4，釋放大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，這些蛋白參與了纖維化的過程，也可能是導(dǎo)致慢性HBV感染發(fā)展成肝纖維化的機(jī)制之一。 去甲基化的CpG DNA是一種重要的免疫佐劑,可以激活TLR9識別。TLR9識別主要是在單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞中表達(dá)。CpG-TLR9信號通路激活可以調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)及特異性免疫反應(yīng)。CpG-TLR9信號通路在傳染病預(yù)防和治療中起著重要的作用。研究［31］表明，慢性HBV感染加重患者的腸道菌群失調(diào)，含去甲基化的CpG DNA較多的乳酸菌和雙歧桿菌水平大大降低，導(dǎo)致CpG DNA-TLR9通路作用削弱，保護(hù)因子產(chǎn)生減少，尤其是干擾素，從而降低了對HBV的免疫效果。 腸道細(xì)菌的其他成分也可以被肝臟免疫細(xì)胞識別，如細(xì)胞壁成分：磷壁酸、肽聚糖和特殊的蛋白質(zhì)(如鞭毛蛋白)。磷壁酸和肽聚糖主要由TLR2識別，鞭毛蛋白主要激活TLR5。一系列保護(hù)性免疫反應(yīng)取決于MyD88-TRIF通路，然后觸發(fā)下游信號、激活免疫細(xì)胞釋放炎性因子［32］。然而，如果免疫反應(yīng)持續(xù)很長一段時間或達(dá)到一個過度的強(qiáng)度，體內(nèi)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，這個過程也會加重肝損傷。 3 腸道菌群在CHB中的治療作用 越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群的改變可能與肝硬化及其并發(fā)癥有關(guān)，如肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和其他感染，這可能與腸道屏障的破壞有關(guān)。人類的腸道菌群可通過腸腦軸實(shí)現(xiàn)對腸道和大腦的雙向調(diào)節(jié)，在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)及認(rèn)知功能等方面扮演著重要角色。腸道菌群的失調(diào)改變結(jié)腸內(nèi)腔的微環(huán)境，尤其是pH值，導(dǎo)致生產(chǎn)氨的腸道菌群增加，從而使結(jié)腸內(nèi)腔吸收到血液中的氨增多而致病。研究［33］證實(shí)，益生菌是有效和安全的，其毒性和副作用小，且具有更好的耐受性。也有研究［34］表明，益生菌本身攜帶的耐藥基因可通過基因水平傳遞給人體腸道中的致病菌，產(chǎn)生細(xì)菌耐藥。因此，如何發(fā)揮具有耐藥性的益生菌的作用及搭配抗生素應(yīng)用避免致病菌獲得耐藥性至關(guān)重要。 隨著對腸道微生物群的深入研究，有人認(rèn)為糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）將會是有前途的治療CHB的新方式。FMT是指將健康人糞便中的功能菌群移植到患者腸道內(nèi)從而治療相關(guān)疾病。FMT已被證明在許多疾病中有作用，如肝性腦病、腸易激綜合征、炎癥性腸病、代謝疾病、神經(jīng)性厭食、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化、癌癥、神經(jīng)精神障礙和心血管疾病。FMT的可能機(jī)制是通過改善患者的腸道菌群來保護(hù)腸道屏障、抑制病原體和增強(qiáng)免疫力［35-38］。越來越多的證據(jù)表明腸道菌群的生態(tài)失調(diào)可能導(dǎo)致HBV相關(guān)慢性肝病的進(jìn)展。有研究［39］表明，在即使長期抗病毒治療HBeAg持續(xù)陽性的情況下，F(xiàn)MT仍可以使很大一部分HBeAg陰轉(zhuǎn)，這個結(jié)果為HBeAg陽性的不能停止口服抗病毒藥物治療的CHB患者提供了新的希望。HBV可以通過免疫機(jī)制，參與急性或慢性感染，甚至肝硬化和肝細(xì)胞癌的形成。腸道菌群可調(diào)節(jié)免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)，因此可提高機(jī)體對肝炎病毒感染的免疫功能從而抑制疾病進(jìn)展?？傊?，這些研究可能為HBV感染的發(fā)病機(jī)理提供一個新穎的見解，以及HBV有關(guān)疾病的潛在治療目標(biāo)。 4 展望 雖然抗病毒藥物和干擾素在慢性HBV感染的治療中有顯著療效，但由于種種原因，部分慢性HBV感染發(fā)展成肝硬化、肝衰竭或肝癌似乎是不可避免的。研究已經(jīng)證實(shí)，腸道菌群失衡在慢性HBV感染的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，通過影響肝臟的免疫反應(yīng)，釋放各種細(xì)胞因子，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷，而腸道菌群及其產(chǎn)物為CHB的治療提供了一個新的靶點(diǎn)。FMT與長期抗病毒治療相比，時間短，成本低，但目前有關(guān)FMT與HBV相關(guān)疾病治療的研究有限, 需要更多的設(shè)計良好的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證FMT對這些疾病的療效和安全性及 FMT前后腸道菌群的構(gòu)成變化和治療機(jī)制。2019年12月16日2185
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：國際肝病 11月25日 編者按：對于慢性乙型肝炎(CHB)患者，HBsAg的血清學(xué)清除是抗病毒治療的理想目標(biāo)。實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)清除可降低CHB患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險。2019美國肝病研究學(xué)會（AASLD）年會上，中國香港中文大學(xué)Terry Cheuk-Fung Yip博士口頭報告了一項研究，比較了自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除和經(jīng)核苷（酸）類似物（NA）誘導(dǎo)的HBsAg血清學(xué)清除的兩組人群發(fā)生肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險?！秶H肝病》在大會現(xiàn)場特邀Terry Cheuk-Fung Yip博士進(jìn)行了專訪，內(nèi)容整理如下。 研究背景：CHB患者在持續(xù)的抗病毒治療后實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)清除，但尚不清楚其與HBsAg自發(fā)清除的預(yù)后是否相似。研究者通過隊列研究對自發(fā)性HBsAg血清學(xué)清除和經(jīng)NA誘導(dǎo)的HBsAg血清學(xué)清除患者HCC的風(fēng)險進(jìn)行了比較分析。 研究方法：使用了中國香港醫(yī)院管理局的臨床數(shù)據(jù)分析和報告系統(tǒng)（Clinical Data Analysis and Reporting System，CDARS），確定其中2000年1月至2016年12月期間清除HBsAg的成年CHB患者，排除HBsAg清除前進(jìn)行肝移植的患者，以及在清除前或清除后 6個月內(nèi)發(fā)生HCC的患者。 研究結(jié)果：研究共納入5153例清除HBsAg的CHB患者，平均年齡55.3±14.2歲，男性占60.8%，279例（5.4%）合并肝硬化，1273例患者（24.7%）合并糖尿病。其中，4240例患者（82.3%）為自發(fā)性清除，849例患者（16.5%）和64例患者（1.2%）分別通過NA、干擾素誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)了HBsAg血清學(xué)清除。絕大多數(shù)患者在HBsAg清除時肝腎功能正常，39.7%的患者出現(xiàn)抗-HBs抗體。 結(jié)果顯示，同自發(fā)性清除者相比，NA誘導(dǎo)HBsAg血清學(xué)清除的患者年齡更低（54.0 vs. 55.7歲），男性比例更高（69.6% vs.58.9%），肝硬化比例更高（9.1% vs.4.7%）。達(dá)到HBsAg血清學(xué)清除后，中例隨訪時間為5.7（3.6-8.0）年，自發(fā)清除組和NA誘導(dǎo)組分別有44例（1.0%）和9例（1.1%）患者發(fā)展為HCC（見圖1）。直到第8年，NA誘導(dǎo)組HCC風(fēng)險仍同自發(fā)清除組的相似（校正次分布風(fēng)險比0.85，95%CI 0.40-1.78, P=0.665）。 圖1.自發(fā)清除組和NA誘導(dǎo)組CHB患者的HCC發(fā)生風(fēng)險比較 結(jié)論：對HBsAg清除的CHB患者進(jìn)行的研究結(jié)果表明，自發(fā)消除組和NA誘導(dǎo)組的HCC風(fēng)險相似。 《國際肝病》：根據(jù)您的報告，可以看到實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)清除的慢性乙型肝炎患者，無論是自發(fā)還是通過NA治療，肝癌發(fā)生風(fēng)險都是較低的。在實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)清除的過程中，NA治療是否扮演了重要的角色，產(chǎn)生了積極或消極的影響呢？ Terry Cheuk-Fung Yip博士：首先，患者是否接受NA治療是根據(jù)病毒復(fù)制活躍情況、肝臟炎癥情況和肝纖維化程度來判斷的。一般來說，病毒復(fù)制比較活躍、肝臟炎癥嚴(yán)重和肝纖維化程度嚴(yán)重的患者需要接受NA治療。相反，不用接受NA治療的患者，病毒復(fù)制活躍程度較低，肝臟炎癥和肝纖維化程度較輕，通常自身免疫應(yīng)答效應(yīng)較強(qiáng)。而免疫應(yīng)答效應(yīng)強(qiáng)的患者，最終達(dá)到HBsAg血清學(xué)清除的概率比較大。NA治療在其中發(fā)揮的是積極的還是消極的影響，目前我們還很難確定。HBsAg血清學(xué)清除的其中一個可能性是患者經(jīng)過NA治療、抑制HBV DNA水平后，免疫應(yīng)答機(jī)制被激活而實(shí)現(xiàn)的。 《國際肝病》：您認(rèn)為是否所有的慢性乙型肝炎患者都應(yīng)該追求乙型肝炎表面抗原的血清學(xué)清除？ Terry Cheuk-Fung Yip博士：長遠(yuǎn)來說是需要追求HBsAg血清學(xué)清除的，以達(dá)到功能性治愈。HBsAg血清學(xué)清除是一個比較重要的指標(biāo)。很多研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)清除后，肝臟內(nèi)剩余病毒量很低，肝癌及其他并發(fā)癥發(fā)生率低，患者可以停藥，臨床結(jié)局好。目前臨床上常用的治療藥物，包括NA、IFN只能在部分患者中實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)清除。所以實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)清除是一個長遠(yuǎn)目標(biāo)，還需要更多研究探索新的療法或聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)這個目標(biāo)。 《國際肝病》：根據(jù)您的臨床經(jīng)驗(yàn)，您認(rèn)為慢性乙型肝炎的抗病毒治療能否實(shí)現(xiàn)停藥，如果可以停藥，哪些指標(biāo)可以預(yù)測停藥？ Terry Cheuk-Fung Yip博士：根據(jù)目前APASL國際指南，HBeAg陽性患者，沒有肝硬化，實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，實(shí)現(xiàn)ALT復(fù)常，HBV DNA低于檢測下限，再鞏固治療3年，才可以考慮停藥；HBeAg陰性患者，達(dá)到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或是HBsAg血清學(xué)清除再鞏固治療1年；或者經(jīng)過至少兩年NA治療，HBV DNA經(jīng)過3次復(fù)查，每次間隔6個月仍保持低于檢測下限時，才可以考慮停藥?？墒? 以往的研究顯示停藥后患者復(fù)發(fā)的概率比較大。目前，停藥時機(jī)還是需要具體病例具體分析的，沒有指南具體指出什么時候可以確切安全停藥。如果患者在治療過程中進(jìn)展為肝硬化或嚴(yán)重肝纖維化，就很難停藥。 當(dāng)前有很多研究關(guān)注安全停藥和停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，肝臟中cccDNA是病毒復(fù)制的重要指標(biāo)，可以通過監(jiān)測肝臟中cccDNA的活躍程度，來預(yù)測停藥后復(fù)發(fā)情況。然而，目前尚未有檢測cccDNA活躍程度的直接方法。有研究表明，HBsAg、HBcrAg和HBV RNA的水平可以反映肝臟中cccDNA的活躍程度，但還沒有一個可以明確的界值來判斷cccDNA的活躍程度，以提示停藥后不會復(fù)發(fā)。很多專家都在做這方面的研究，希望可以找出更安全的停藥方法。 原文鏈接：Terry Cheuk-Fung Yip, Vincent Wai-Sun Wong, Yee-Kit Tse, et al. The Risk of Hepatocellular Carcinoma Is Equally Low After Spontaneous and Nucleos(t)ide Analogues-Induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance. AASLD 2019 Abstract: 0160. （來源：《國際肝病》編輯部）2019年12月16日1799
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