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韓向軍副主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 介入治療科 肝癌是臨床上比較常見的惡性腫瘤，肝癌的治療依分期不同而不同，針對(duì)中期或者部分早期和晚期的患者，肝動(dòng)脈化療栓塞是一種主要且常見的治療方式。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的原理：肝細(xì)胞癌是富血供腫瘤，也就是說肝癌細(xì)胞需要持續(xù)吸收肝動(dòng)脈的營(yíng)養(yǎng)才能維持腫瘤的生長(zhǎng)，如果把肝動(dòng)脈堵塞，肝癌細(xì)胞不能繼續(xù)吸收營(yíng)養(yǎng)，因此大量的肝癌細(xì)胞因?yàn)槿毖劳?，進(jìn)而腫瘤失去活性得到控制和治療。在栓塞的同時(shí)，如果栓塞材料混有化療藥物，將會(huì)達(dá)到更好的效果，這就是肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的過程：無手術(shù)刀口，不需全身麻醉，僅在身體表淺血管通過扎針的方式進(jìn)行，之后在機(jī)器的監(jiān)視下，向體內(nèi)送入一根直徑約2mm的軟管，將軟管送到肝動(dòng)脈里面，注入顯像劑顯示肝癌病灶后，向病灶注入栓塞劑和化療藥物。之后拔掉體內(nèi)的導(dǎo)管，穿刺血管處壓迫止血。手術(shù)結(jié)束。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的反應(yīng)：術(shù)中術(shù)后少部分患者可合并胃部不舒服，還有部分患者會(huì)惡心嘔吐。通常2-3天會(huì)緩解。術(shù)后會(huì)有輔助性的藥物減輕這類的反應(yīng)。此類手術(shù)最常見的反應(yīng)是發(fā)熱，一般第三天開始發(fā)熱、下午重、最高可超過39℃、維持三到五天，待體溫逐漸下降可出院回家。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后復(fù)查：TACE治療的原理的通過控制腫瘤營(yíng)養(yǎng)來抑制腫瘤生長(zhǎng)，但腫瘤邊緣的癌細(xì)胞還是可以吸收正常肝臟的營(yíng)養(yǎng)得以存活，隨著時(shí)間的進(jìn)展，腫瘤內(nèi)的栓塞劑也會(huì)逐漸被人體清除掉，這也就是為什么還需要復(fù)查，如果復(fù)查過程中發(fā)現(xiàn)栓塞物質(zhì)丟失，還需要做二次栓塞治療。TACE治療的頻率是依據(jù)病變是否有強(qiáng)化而定，不是依據(jù)時(shí)間而定。大多數(shù)的治療前兩次間隔1-2個(gè)月，之后的治療需要依據(jù)肝臟增強(qiáng)CT或增強(qiáng)磁共振來確定。2022年04月21日
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韓向軍副主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 介入治療科 原發(fā)性肝癌如果確定，就涉及分期，不同的分期對(duì)應(yīng)不同的生存時(shí)間?，F(xiàn)有的分期標(biāo)準(zhǔn)有兩版比較常用，針對(duì)我們的情況，習(xí)慣使用衛(wèi)計(jì)委頒發(fā)的中國(guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2022。肝癌的分期先看全身狀態(tài)，如果全身狀態(tài)不好，不能起床活動(dòng)，或者腹水很多，肝功很不好，直接歸類于晚期，也就是4期，不論腫瘤的大小和數(shù)量。在不治療的情況下，生存期預(yù)計(jì)三個(gè)月。如果肝功很好，身體狀態(tài)也好。需要看腫瘤的大小和數(shù)量，如果有肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，是3b期，生存期預(yù)計(jì)半年。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，但腫瘤累及血管，是3a期，生存期預(yù)計(jì)6-9個(gè)月。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，也沒有累及血管，但多于等于4個(gè)，是2b期。生存期約1年左右。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，也沒有累及血管，腫瘤2-3個(gè)，單個(gè)大于3cm，是2a期。生存期超過1年。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，也沒有累及血管，腫瘤2-3個(gè)小于3cm，或者只有1個(gè)腫瘤但大于5cm，是1b期。若只有一個(gè)腫瘤，直徑小于5cm，是1a期。1期腫瘤是早期。關(guān)于治療方面：1-2期可手術(shù)切除，介入消融，2-3期可介入栓塞治療，3期建議靶向藥物及免疫治療，4期建議支持治療。具體情況需看腫瘤的位置，患者的狀態(tài)及治療對(duì)身體的影響。2022年03月18日1820
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張成武主任醫(yī)師 浙江省人民醫(yī)院 肝膽胰外科、微創(chuàng)外科 2020年3.18“全國(guó)愛肝日”接受媒體訪談時(shí)，重點(diǎn)談了原發(fā)性肝癌預(yù)防和治療的相關(guān)問題。我國(guó)是肝癌大國(guó)，全球50%左右的肝癌病人在中國(guó)，目前肝癌的治療效果仍不能令人滿意，文獻(xiàn)報(bào)道每年新發(fā)病例約84萬，死亡78萬。“預(yù)防重于治療”！國(guó)內(nèi)的原發(fā)性肝癌絕大多數(shù)明確與慢性乙型肝炎病毒感染、酗酒、脂肪肝、進(jìn)食被黃曲霉素污染的食物等密切相關(guān)。阻斷這些發(fā)病因素就可以在很大程度上預(yù)防肝癌的發(fā)生。因此，新生兒乙肝疫苗接種、慢性乙肝病人及時(shí)接受抗病毒治療、不飲酒和保持健康的生活方式（減重、不進(jìn)食霉變的花生玉米等）可最大程度上遠(yuǎn)離肝癌。原發(fā)性肝癌雖然惡性程度較高，但早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的效果還是比較理想的，部分病人甚至可以治愈。經(jīng)常會(huì)有人問：肝癌早期的癥狀是什么？遺憾的是，由于肝臟本身的強(qiáng)大的代償功能以及解剖學(xué)位置的關(guān)系，絕大多數(shù)早期肝癌病人幾乎沒有癥狀，這些早期肝癌往往都是常規(guī)體檢或高危人群定期篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)。出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊、消瘦、黃疸等癥狀后就診的肝癌病人大多數(shù)比較晚期。國(guó)內(nèi)原發(fā)性肝癌的高危人群主要是：40歲以上的慢性乙肝患者以及各種原因?qū)е碌母斡不∪恕８呶Ｈ巳盒杳堪肽隀z查血甲胎蛋白（AFP）和肝臟B超以及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期肝癌。肝臟增強(qiáng)CT或磁共振掃描、超聲造影是臨床確診原發(fā)性肝癌的主要方法，PET-CT對(duì)原發(fā)性肝癌的定性診斷價(jià)值不大，對(duì)肝外轉(zhuǎn)移灶的檢出有一定價(jià)值。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，肝癌的治療效果已經(jīng)有明顯改善，其中非早期肝癌病人長(zhǎng)期存活也不屬罕見。目前原發(fā)性肝癌的治療方法眾多，不同的治療適合不同的病人，主要有肝切除、肝移植、局部消融（射頻消融和微波消融）、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）、放療、靶向治療、免疫治療、化療和中醫(yī)中藥治療，其中肝切除、肝移植和小肝癌消融治療有治愈肝癌的可能。我認(rèn)為原發(fā)性肝癌治療效果主要取決于下列因素：首先當(dāng)然是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；其次就是科學(xué)合理的個(gè)體化治療方案（需要通過多學(xué)科討論，即MDT），綜合治療手段的優(yōu)化組合；再者是病人和家屬對(duì)治療的依從性（即選擇值得信賴的專業(yè)醫(yī)生，治療上聽他的，切忌病急亂投醫(yī)）；最后，其實(shí)也是非常重要的，病人要保持樂觀積極的心態(tài)，在我的從醫(yī)經(jīng)驗(yàn)看，治療效果好的惡性腫瘤病人絕大多數(shù)都是心態(tài)好的。早期發(fā)現(xiàn)的小肝癌（小于3cm），雖然手術(shù)切除和經(jīng)皮射頻（或微波）消融治療均有較好的療效，但仍有各自不同的優(yōu)缺點(diǎn)，適合于不同的病人。相對(duì)于手術(shù)切除，經(jīng)皮射頻（或微波）消融的創(chuàng)傷更小，術(shù)后并發(fā)癥少，但大于3cm的腫瘤治療后局部復(fù)發(fā)率高，因此更適合于一般情況較差、手術(shù)耐受性不佳、肝硬化嚴(yán)重位置深在或手術(shù)后復(fù)發(fā)的小于3cm肝癌。而手術(shù)切除雖然相對(duì)創(chuàng)傷較大（與開腹手術(shù)比較，腹腔鏡肝切除手術(shù)具有術(shù)中出血少、術(shù)后疼痛輕、并發(fā)癥發(fā)生率低、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短，并有良好的美容效果），但腫瘤根治性效果更好，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較低，因此仍是大多數(shù)全身情況及肝功能情況良好的肝癌病人首選治療方法。雖然手術(shù)切除是肝癌療效最好的首選治療方法，但術(shù)后2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率為40%，5年復(fù)發(fā)率約60%，是肝癌治療效果不理想的主要原因。有時(shí)會(huì)遇到有手術(shù)機(jī)會(huì)的肝癌病人以手術(shù)切除容易導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移拒絕手術(shù)而失去治療的最佳選擇，令人十分惋惜。手術(shù)后可以采用不同措施鞏固治療效果，術(shù)后預(yù)防性介入化療（TACE）和抗病毒治療均可減少?gòu)?fù)發(fā)的可能，對(duì)部分高危病人也可試用靶向藥物。其實(shí)，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)并不可怕，只要術(shù)后嚴(yán)格按照醫(yī)囑定期復(fù)查（3年內(nèi)每3個(gè)月），及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，及時(shí)積極治療，仍可取得滿意的效果。在我所診治的大量肝癌病人中，不少長(zhǎng)期存活的肝癌病人經(jīng)歷多次腫瘤復(fù)發(fā)，其中1個(gè)病人8年間先后接受5次手術(shù)治療，目前健康狀況良好。最近朋友帶了PET-CT的結(jié)果來咨詢1個(gè)肝癌病人肝移植的問題。我看了報(bào)告后告訴他：目前唯一可能治愈肝癌的方法是肝切除手術(shù)（當(dāng)然可以腹腔鏡手術(shù)）、肝移植和射頻消融（或微波消融），但不同的方法適合不同的病人。雖然肝移植給肝硬化嚴(yán)重的早期肝癌病人帶來較為理想的治療效果，但對(duì)晚期肝癌，特別是存在肝外轉(zhuǎn)移的病人效果很差。因此國(guó)際上有很多肝癌病人肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)，只有在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，才會(huì)有比較理想的效果。曾經(jīng)有一些朋友咨詢過我關(guān)于“質(zhì)子刀”（即質(zhì)子束）治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)問題，其中個(gè)別人甚至誤認(rèn)為”質(zhì)子刀”無所不能，是治療惡性腫瘤的“神器”。其實(shí)“質(zhì)子刀”治療屬于腫瘤放療的范疇，所以治療適應(yīng)證并沒有超越腫瘤放療的范圍，但相對(duì)于常規(guī)意義上的現(xiàn)代放療，質(zhì)子束放療更為精準(zhǔn)高效，治療的安全性也有提高，但目前費(fèi)用相對(duì)高昂。近年來隨著放療設(shè)備和治療手段的不斷發(fā)展更新，放療（當(dāng)然也包括“質(zhì)子刀”）在原發(fā)性肝癌治療中的作用逐漸受到重視，目前認(rèn)為適用于腫瘤較為局限而又不適合外科手術(shù)和局部消融治療的肝癌病人，以及合并門靜脈主干癌栓的病人。而對(duì)于彌漫型肝癌、伴全身廣泛轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌，包括質(zhì)子束治療在內(nèi)的放療并沒有很好的用武之地。許多原發(fā)性肝癌病人就診時(shí)因各種原因沒有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE，又稱介入化療）成為這些病人的首選治療方法。介入化療通過阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)血供及局部化療藥物的雙重作用達(dá)到治療腫瘤的目的。一般適合于肝功能良好、腫瘤局限在肝內(nèi)但因腫瘤多發(fā)或巨大，不適合手術(shù)切除的病人。雖然其有效率約50-70%，但通常不能根治性殺滅腫瘤細(xì)胞，因此介入化療術(shù)后5年生存率通常小于30%，遠(yuǎn)低于手術(shù)切除和肝移植或小肝癌的射頻消融治療。通常來說，能夠手術(shù)切除的肝癌不建議術(shù)前介入化療治療；部分不能立即手術(shù)切除的病人可以通過介入化療降期到達(dá)手術(shù)治療要求后手術(shù)；高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌病人手術(shù)切除后可予介入化療減少術(shù)后復(fù)發(fā)的概率。由于原發(fā)性肝癌早期沒有明顯癥狀，且不典型，多數(shù)病人就診時(shí)病期較晚，部分病人出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，已經(jīng)沒有手術(shù)治療和局部治療的機(jī)會(huì)，這些病人通常適合系統(tǒng)（全身）治療。雖然目前惡性腫瘤靶向藥物治療和免疫治療非常熱門，在部分惡性腫瘤也有很不錯(cuò)的效果。遺憾的是，對(duì)于肝癌，靶向治療、免疫治療效果還不理想，客觀有效率較低。靶向藥物聯(lián)合免疫治療可能有提高療效的作用，期待將來有新的突破。經(jīng)常有人問我，肝癌病人的中醫(yī)中藥治療效果怎么樣，肝癌手術(shù)后能不能聯(lián)合中醫(yī)藥治療？其實(shí)目前像肝癌這樣的實(shí)體惡性腫瘤的治療依然是以手術(shù)切除為主的綜合治療。在這次抗擊新冠肺炎疫情中，中醫(yī)藥有亮眼的表現(xiàn)，顯示出祖國(guó)醫(yī)學(xué)的強(qiáng)大生命力。2019年版國(guó)家衛(wèi)健委頒發(fā)的“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”中，中醫(yī)藥只作為晚期肝癌病人姑息治療的手段，間接說明了中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌中治療效果尚不理想，目前不能作為早中期肝癌治療的主要方法。我認(rèn)為，根據(jù)病人具體病情，以手術(shù)切除、肝移植、局部消融、介入化療等治療手段為主，完全可以聯(lián)合中醫(yī)藥扶正調(diào)理的作用，中西醫(yī)結(jié)合，以取得較為滿意的療效。2021年03月08日1722
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高志強(qiáng)主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 原發(fā)性肝癌是一種惡性度極高、預(yù)后較差的惡性疾病，多數(shù)患者診斷確診時(shí)為進(jìn)展期階段，常失去手術(shù)指征或者只能行姑息性手術(shù)治療，遠(yuǎn)期預(yù)后差。作為一種對(duì)化療不敏感的腫瘤，長(zhǎng)時(shí)間以來全身性治療肝癌一直處于發(fā)展緩慢的狀態(tài)。本文對(duì)目前靶向藥物在肝癌臨床治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 在2018年，肝癌的總體發(fā)病率位居惡性腫瘤排名第六，死亡率位居第四，發(fā)生在東亞及非洲沙哈拉區(qū)域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黃曲霉素B污染所引發(fā)。在歐美日發(fā)達(dá)國(guó)家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引發(fā)肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治療手段包括：外科手術(shù)切除，肝移植，射頻消融，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療，全身性治療。大多數(shù)進(jìn)展期肝癌患者因腫瘤分期需要接受全身性治療。全身性治療藥物包括作用于細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒性化療藥物和靶向治療藥物。 2007年索拉非尼成為第1個(gè)治療進(jìn)展期肝癌有效的靶向藥物，此后靶向藥物治療進(jìn)展期肝癌的作用逐漸獲得認(rèn)可。根據(jù)作用靶點(diǎn)的不同，靶向藥物分為：抑制癌基因和促癌信號(hào)激活的腫瘤靶向藥物，如索拉非尼；以調(diào)控宿主腫瘤免疫應(yīng)答功能加強(qiáng)腫瘤抗原反應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)殺傷的免疫靶向藥物，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。靶向藥物的治療開創(chuàng)了進(jìn)展期肝癌的治療新理念，為延長(zhǎng)進(jìn)展期肝癌患者生存和改善治療效果帶來新希望。本文對(duì)近年來靶向藥物治療肝癌的進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 一、肝癌發(fā)生分子機(jī)制及信號(hào)通路 通過對(duì)臨床肝癌組織的全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)生的主要信號(hào)通路包括：端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子信號(hào)通路，Wnt/β-catenin信號(hào)通路，P53信號(hào)通路，氧化應(yīng)激信號(hào)通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信號(hào)通路以及組蛋白甲基化和染色質(zhì)重建的表觀遺傳學(xué)修飾突變。 最常見突變基因包括TERT啟動(dòng)子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(KEAP1),表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)等基因。這些基因及所在信號(hào)通路參與了細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持、周期調(diào)控以及衰老死亡的過程。TERT突變通過影響OTX2表達(dá)誘導(dǎo)EGFR表達(dá)，調(diào)節(jié)核因子κB(NF-κB)，通過ATR穩(wěn)定ETV1調(diào)控P53缺乏細(xì)胞的增殖。KEAP1通過與核因子E2相關(guān)因子-2(NRF2)基因參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生突變后抑制氧自由基的損傷，促進(jìn)肝癌的生長(zhǎng)。VEGF在血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷徙中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)肝癌細(xì)胞發(fā)生和進(jìn)展。這些信號(hào)通路的突變或持續(xù)性激活，還可影響腫瘤細(xì)胞與周圍微環(huán)境的互動(dòng)方式。例如當(dāng)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子時(shí)，可結(jié)合淋巴細(xì)胞表面受體，引發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫耐受。這些肝癌病理進(jìn)程中特異性分子改變構(gòu)成了靶向藥物的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。 (一)腫瘤靶向藥物 1．血管生成抑制劑： 藥物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)和RET為作用位點(diǎn)。 (1)索拉非尼：2007年SHARP試驗(yàn)證明索拉非尼較對(duì)照組延長(zhǎng)了肝癌患者的生存時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了進(jìn)展期肝癌的治療突破。在2009年亞洲人群為主體的乙肝相關(guān)性進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)中索拉非尼同樣有效。這兩項(xiàng)研究中，不同病理特征的進(jìn)展期肝癌患者均可從索拉非尼中獲益。在SPACE研究和索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)的平行對(duì)照試驗(yàn)中，巴塞羅那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未獲得生存獲益。 2014年進(jìn)行的索拉非尼與釔90樹脂微球肝癌內(nèi)照射3期臨床試驗(yàn)(SARAH)中，使用索拉非尼的患者與使用釔90內(nèi)照射組作用相當(dāng)。在與外科切除或者消融結(jié)合的序貫性治療3期臨床試驗(yàn)(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的無病生存率。在TACE聯(lián)合外照射與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌(STAT)試驗(yàn)中，TACE聯(lián)合外照射治療發(fā)生大血管轉(zhuǎn)移的肝癌患者在無病生存時(shí)間、總體生存時(shí)間方面顯著優(yōu)于單獨(dú)使用索拉非尼。 (2)侖伐替尼：侖伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制劑，與索拉非尼共同構(gòu)成了進(jìn)展期肝癌的一線用藥。在侖伐替尼2期臨床試驗(yàn)中，80%的患者出現(xiàn)腫瘤體積縮小，34%的患者改良實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)證實(shí)有效。在不可切除的進(jìn)展期肝癌患者3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼可以提升次要終點(diǎn)療效，延長(zhǎng)中位無進(jìn)展時(shí)間、提升客觀緩解率(ORR )等指標(biāo)，而在改善總體生存時(shí)間上與索拉非尼效果相當(dāng)。目前正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)包括侖伐替尼與TACE聯(lián)合應(yīng)用于預(yù)防進(jìn)展期肝癌復(fù)發(fā)(NCT03838796)，侖伐替尼與索拉非尼經(jīng)肝動(dòng)脈化療治療進(jìn)展期肝癌(NCT03775395)。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌2期臨床試驗(yàn)(NCT03713593)也正在進(jìn)行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼結(jié)構(gòu)與索拉非尼相近，具有更強(qiáng)的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期臨床試驗(yàn)中，對(duì)索拉非尼治療期間腫瘤仍繼續(xù)發(fā)展的肝癌患者，瑞戈非尼將總體生存時(shí)間由7.8個(gè)月延長(zhǎng)至10.6個(gè)月，提升了次要終點(diǎn)療效，延長(zhǎng)了中位疾病無進(jìn)展時(shí)間，ORR亦明顯高于安慰劑組。作為二線肝癌靶向藥物，其他一線全身性治療后序慣使用索拉非尼與瑞戈非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(NCT03644511)，瑞戈非尼在大規(guī)模進(jìn)展期肝癌患者應(yīng)用的臨床試驗(yàn)(NCT03289273)以及瑞戈非尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌的2期臨床試驗(yàn)(NCT03347292)正在進(jìn)行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是應(yīng)用于進(jìn)展期肝癌的針對(duì)TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制劑。CELESTIAL3期臨床試驗(yàn)中，卡博替尼延長(zhǎng)索拉非尼治療無效的進(jìn)展期肝癌患者的生存時(shí)間從8.0個(gè)月延長(zhǎng)至10.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間則由1.9個(gè)月延長(zhǎng)至5.2個(gè)月，ORR由不到1%提升至4%。針對(duì)先期全身性治療無效的進(jìn)展期肝癌患者的2期治療研究正在日本進(jìn)行(NCT03586973)?？ú┨婺崧?lián)合阿特朱單抗與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(COSMIC-312，NCT03755791)，那武單抗聯(lián)合索拉非尼或卡博替尼治療進(jìn)展期肝癌患者的1、2期臨床試驗(yàn)(CheckMate040，NCT01658878)目前正在進(jìn)行。 (5)雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG 1型VEGFR2的單克隆抗體拮抗劑，REACH3期臨床試驗(yàn)中，BCLC B和C級(jí)無法進(jìn)行肝切除的進(jìn)展期肝癌患者，索拉非尼治療疾病進(jìn)展序貫使用雷莫蘆單抗與對(duì)照安慰劑相比較中位生存時(shí)間分別為9.2個(gè)月和7.6個(gè)月，生存期的延長(zhǎng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年在日本患者中進(jìn)行的REACH試驗(yàn)顯示使用雷莫蘆單抗患者的中位生存時(shí)間由8個(gè)月提升到12.9個(gè)月，中位腫瘤無進(jìn)展期時(shí)間由1.7個(gè)月提升至4.1個(gè)月，ORR由2%提升至11%。 在另一項(xiàng)關(guān)于REACH臨床研究的分析中，Child-Pugh分級(jí)5～6分的患者，血漿AFP高于400 ng/ml時(shí)，中位生存周期可以在使用雷莫蘆單抗時(shí)顯著獲益。研究表明AFP水平與微血管浸潤(rùn)和VEGFA表達(dá)水平正性相關(guān)，基于此種原因可能導(dǎo)致雷莫蘆單抗在AFP超過400 ng/ml的患者中具有更好的療效。目前高表達(dá)AFP患者使用索拉非尼疾病進(jìn)展后序貫使用雷莫蘆單抗聯(lián)合支持治療的3期臨床試驗(yàn)(NCT02435433)正在進(jìn)行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制劑的雙重功效。在與索拉非尼治療對(duì)進(jìn)展期肝癌患者療效比較的3期臨床試驗(yàn)中(BRISK FL)，使用布立尼布與索拉非尼的中位生存期分別為9.5個(gè)月和9.9個(gè)月，至腫瘤進(jìn)展期(TTP)分別為4.2個(gè)月和4.1個(gè)月。在索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用布立尼布聯(lián)合TACE治療(BRISK PS)，使用組的中位生存時(shí)間是9.4個(gè)月，而對(duì)照組是8.2個(gè)月，并無顯著性差異，在TTP時(shí)間方面，分別為4.2個(gè)月和2.7個(gè)月。在聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(BRISK TA，NCT00908752)和在中國(guó)進(jìn)展期肝癌患者中進(jìn)行的布立尼布2期臨床試驗(yàn)(NCT03516071)正在進(jìn)行中。 2．增殖代謝抑制劑： (1)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)通路抑制劑：FGF家族既是肝臟細(xì)胞重要表達(dá)結(jié)構(gòu)，也是腫瘤生長(zhǎng)過程中重要的作用位點(diǎn)。在肝臟腫瘤，F(xiàn)GF19結(jié)合FGFR4后被認(rèn)為參與了腫瘤的發(fā)生過程，是肝癌發(fā)生的重要機(jī)制。FGF19/FGFR4激活參與了肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性作用。目前針對(duì)FGFR4位點(diǎn)的抑制藥物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，目前尚無明確臨床效果結(jié)論。 (2)c-MET抑制劑：MET是FGF的受體酪氨酸激酶，在正常肝臟細(xì)胞和肝癌的生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要的作用。Tivantinib是針對(duì)MET的小分子抑制劑，在2013年完成的針對(duì)c-MET高表達(dá)的進(jìn)展期肝癌患者2期臨床試驗(yàn)中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4個(gè)月延長(zhǎng)至2.7個(gè)月。在2018年完成的治療進(jìn)展期肝癌的三期臨床試驗(yàn)(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期為8.4個(gè)月，相對(duì)于對(duì)照組9.1個(gè)月未明顯提升臨床生存效果。在進(jìn)展期肝癌的療效試驗(yàn)(NCT02029157)以及和PD-L1抗體的聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)(NCT02795429)正在進(jìn)行中。 (3)mTOR抑制劑：mTOR是參與肝癌進(jìn)程中信號(hào)通路多個(gè)酪氨酸激酶的下游作用位點(diǎn)。在以索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用依維莫司治療的3期臨床試驗(yàn)(EVOLVE-1)，治療組和對(duì)照組中位生存期為7.6個(gè)月和7.3個(gè)月，中位TTP為3.0個(gè)月和2.6個(gè)月，對(duì)生存預(yù)后無明顯改善作用。依維莫司與帕瑞肽聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性肝癌2期臨床試驗(yàn)(NCT01488487)，依維莫司與TACE聯(lián)合應(yīng)用治療局部不可切除性肝癌2期臨床試驗(yàn)(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制劑SF1126聯(lián)合歐狄沃治療進(jìn)展期肝癌臨床試驗(yàn)(NCT03059147)目前仍在進(jìn)行中。 (二)免疫檢查點(diǎn)靶向藥物 肝癌的免疫逃逸是腫瘤進(jìn)展的重要原因，目前的機(jī)制學(xué)說包括：抗原提呈缺陷，效應(yīng)T細(xì)胞功能失調(diào)，免疫檢查點(diǎn)分子異常，效應(yīng)T細(xì)胞功能異常等。免疫檢查點(diǎn)是細(xì)胞表面的糖蛋白向T細(xì)胞和NK等細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，作用于腫瘤免疫耐受過程。目前腫瘤免疫靶向藥物中研究的作用位點(diǎn)為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表達(dá)于活化T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和DC細(xì)胞表面，通過對(duì)抗CD28在抗原提呈過程中的作用直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞激活，或者通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞和DC細(xì)胞發(fā)育及分化功能對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)間接免疫抑制功能。PD-1是另一種調(diào)控T細(xì)胞免疫反應(yīng)的調(diào)控蛋白，廣泛表達(dá)于固有、適應(yīng)性免疫細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞，PD-L1及PD-L2為PD-1配體，當(dāng)結(jié)合于T細(xì)胞表面配體時(shí)，阻滯T細(xì)胞受體(TCR)和CD28對(duì)CD8＋和CD4＋效應(yīng)T細(xì)胞的激活功能，抑制免疫反應(yīng)。當(dāng)阻滯PD-1和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)時(shí)，將會(huì)增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能，抑制Treg細(xì)胞功能和分化，增強(qiáng)T細(xì)胞腫瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制劑： 研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的作用發(fā)揮抗腫瘤作用。在進(jìn)展期肝癌患者中，藥物對(duì)腫瘤的部分緩解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位時(shí)間為6.48個(gè)月。在Tremelimumab聯(lián)合射頻消融或者TACE治療進(jìn)展期肝癌的研究中，聯(lián)合使用Tremelimumab有效地升高腫瘤內(nèi)CD8＋細(xì)胞數(shù)目，降低其中丙肝患者的病毒載量。肝切除前伊匹單抗(ipilimumab)與PD-1抑制劑那武單抗(Nivolumab)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌患者的臨床試驗(yàn)(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在進(jìn)行中。 2．PD-1抑制劑： 那武單抗是一種IgG4型PD-1單克隆抗體，在CheckMate 040針對(duì)進(jìn)展期肝癌患者的臨床試驗(yàn)研究中，那武單抗治療組ORR為20%，中位反應(yīng)時(shí)間(DOR)為9.9個(gè)月，9個(gè)月內(nèi)生存率為74%。在亞洲既往有索拉非尼治療歷史的肝癌患者中，那武單抗的總體ORR為15%，無肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分別為21%、13%和14%，反應(yīng)期中位數(shù)為9.7個(gè)月，生存周期中位數(shù)為14.9個(gè)月。那武單抗聯(lián)合索拉非尼治療無法切除肝癌或者轉(zhuǎn)移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武單抗聯(lián)合腫瘤局部熱消融治療肝癌臨床試驗(yàn)(NCT03939975)正在進(jìn)行中。 帕博麗珠單抗同屬PD-1抑制劑，在使用那武單抗或者帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌患者腫瘤的全球多中心臨床研究中，治療總體反應(yīng)率為12%，總體控制率為49%，中位TTP為5.5個(gè)月，中位生存周期為11個(gè)月。帕博麗珠單抗用于治療索拉非尼失敗后肝癌患者(NCT03163992)及聯(lián)合立體定向放療治療進(jìn)展期肝癌的臨床試驗(yàn)(NCT03316872)目前正在進(jìn)行中。 二、提高靶向療效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治療 目前對(duì)肝癌的分子機(jī)制研究已經(jīng)揭示了絕大多數(shù)在肝癌進(jìn)程中的驅(qū)動(dòng)突變、染色體突變及信號(hào)通路改變。但是肝癌靶向治療臨床試驗(yàn)效果仍然不令人滿意。在研究最為深入的肝癌靶向治療藥物中，除近期完成的REACH-2外，對(duì)肝癌患者的AFP的表達(dá)水平進(jìn)行分級(jí)，分層比較不同AFP間的療效差異，其他已完成的腫瘤靶向3期臨床藥物試驗(yàn)中并沒有根據(jù)患者腫瘤病理靶點(diǎn)特征進(jìn)行區(qū)分組別。在免疫檢查點(diǎn)靶向藥物使用上，則更多依賴于病理檢測(cè)對(duì)靶向標(biāo)記點(diǎn)的表達(dá)水平評(píng)估，進(jìn)而確定其適應(yīng)證。 近期一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測(cè)腫瘤周圍基因表達(dá)譜、腫瘤突變負(fù)荷、炎性因子可以預(yù)測(cè)腫瘤抗原反應(yīng)及T細(xì)胞活化，從而更好地預(yù)測(cè)PD-1和PD-L1抑制適應(yīng)證和治療效果?；诨颊吣[瘤基因序列測(cè)序結(jié)果選擇合適的藥物，結(jié)合現(xiàn)有療效評(píng)估體系并對(duì)治療前后的基因變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，將有助提高肝癌的治療效果。 (二)聯(lián)合方案治療 靶向藥物治療過程的耐藥反應(yīng)，一方面來自于藥物直接對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，造成靶點(diǎn)表達(dá)水平的下降，另一方面腫瘤細(xì)胞可以在初始藥物反應(yīng)基礎(chǔ)上激活耐藥性機(jī)制。由于腫瘤發(fā)生及免疫逃逸機(jī)制的多樣性，針對(duì)腫瘤的聯(lián)合靶向藥物或者靶向藥物聯(lián)合其他方案治療成為可行的方案。 1．免疫靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1和CTLA-4蛋白調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的相互作用。免疫細(xì)胞通過結(jié)合相應(yīng)的配體，從而引起腫瘤免疫耐受。在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4拮抗劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗劑(那武單抗)顯著改善了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后效果，當(dāng)單獨(dú)抑制PD-1/PD-L1通路后并沒有像預(yù)期的那樣促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，而同時(shí)予以CTLA-4抗體聯(lián)合阻斷B7-CTLA-4時(shí)則能夠顯著增加淋巴結(jié)和腫瘤組織內(nèi)CD8＋T細(xì)胞，強(qiáng)化腫瘤免疫反應(yīng)。 ipilimumab與那武單抗聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗體)與tremelimumab(CTLA-4抗體)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療對(duì)比索拉非尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03298451)目前正在進(jìn)行中。 2．免疫靶向藥物與腫瘤靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 在肝癌的腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共同促進(jìn)了免疫抑制狀態(tài)。因此將腫瘤靶向抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以改變肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)。治療腫瘤主要常用的聯(lián)合應(yīng)用方式包括(1)MAPK通路抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。在肝癌的臨床前期研究中目前亦有多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_展。 三、結(jié)論 腫瘤的靶向治療為肝癌的治療領(lǐng)域帶來了令人振奮的福音，我們回顧了目前在肝癌治療領(lǐng)域所使用的腫瘤靶向及免疫靶向治療藥物的種類及臨床應(yīng)用情況。肝癌的發(fā)病機(jī)制是多因素的協(xié)同作用，因此治療的方案也應(yīng)具有個(gè)體化性和多樣性，現(xiàn)有的肝癌靶向治療研究證據(jù)為未來肝癌精準(zhǔn)治療提供了更多的可能性。2021年01月21日3149
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黃修燕主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 肝膽胰外科 原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見惡性腫瘤之一。由于肝癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，且多數(shù)患者缺乏體檢意識(shí)，往往到醫(yī)院就被診斷為晚期肝癌。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，肝癌的診療水平已經(jīng)有了明顯的提高，目前臨床上常見的肝癌治療方式有：1、手術(shù)切除和肝移植；2、局部治療（射頻、微波、酒精注射等）；3、介入治療；4、放射治療；5、藥物治療：化療、免疫治療、靶向治療、中醫(yī)藥治療、生物治療等；6、個(gè)體化精準(zhǔn)治療和針對(duì)基礎(chǔ)疾病的治療等。 如何選擇正確的治療方案，就要根據(jù)患者實(shí)際病情，醫(yī)生和患者或者家屬做充分的溝通，權(quán)衡利弊，最終選取最佳的治療方案。 1.手術(shù)切除和肝移植肝臟部分切除術(shù)是非肝硬化肝癌患者的首選治療方法。隨著手術(shù)技術(shù)的提高，肝臟部分切除術(shù)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的概率并不高。手術(shù)的前提是肝功能和全身情況許可，腫瘤大小無嚴(yán)格限制。一般來說，最好是在直徑10cm以下，因?yàn)橹睆匠^10cm的腫瘤通常會(huì)合并多發(fā)衛(wèi)星灶、血管侵犯，手術(shù)很難徹底清除。肝移植主要針對(duì)無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者，嚴(yán)格按照國(guó)際和國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，但術(shù)后需重視預(yù)防復(fù)發(fā)，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬镏委?包括抗病毒治療以及放化療等)。 2.局部治療(射頻、微波、酒精注射等)適應(yīng)癥為腫瘤數(shù)目不超過3個(gè)，直徑不超過3cm。局部治療主要是通過超聲等影像學(xué)手段，直接從體表插入射頻、微波或冷凍針，利用瞬間高溫或酒精來達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。 3.介入治療適用于多發(fā)腫瘤伴有癌栓、衛(wèi)星灶、包膜不全等患者。介入治療安全性高、不良反應(yīng)小，只要患者全身情況許可，腫瘤不是處于最后階段，都可以考慮介入治療。 4.放射治療放療治療一般適用于腫瘤局限，因肝功能不佳不能進(jìn)行手術(shù)切除；腫瘤位于重要解剖結(jié)構(gòu)或主干血管癌栓形成，在技術(shù)上無法切除等情形。對(duì)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者有時(shí)可行姑息治療，以控制疼痛、緩解壓迫。 5.藥物治療:化療、靶向治療、免疫治療、中醫(yī)藥治療等主要適用于已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；不適合手術(shù)切除患者；局部治療失敗進(jìn)展者；彌漫型肝癌；合并門靜脈主干癌栓和／或下腔靜脈癌栓等。近年來，腫瘤的靶向治療和免疫治療已逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)，常用的藥物有索拉非尼、樂伐替尼、瑞戈非尼、PD1-1/PD-L1等。中醫(yī)中藥是肝癌患者術(shù)后最好的調(diào)理方法，可以增強(qiáng)體質(zhì)，減少?gòu)?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的幾率。最常用的藥物有槐耳顆粒，槐耳顆粒已進(jìn)入多種臨床指南和專家共識(shí)，是第一個(gè)國(guó)家級(jí)一類抗腫瘤中藥新藥，能有效的預(yù)防肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。藥物的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀和提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。 6.個(gè)體化精準(zhǔn)治療和針對(duì)基礎(chǔ)疾病的治療等基于系統(tǒng)性基因測(cè)序、分析，可以個(gè)性化的使用靶向藥、免疫藥等，以達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。迄今為止，已有較多患者獲益，臨床效果明顯。當(dāng)然，除了腫瘤本身的治療以外，病因的治療也很重要，例如：抗病毒治療，戒酒，注意食物、水源的清潔衛(wèi)生等。2020年09月25日2750
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楊濤主治醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 介入治療科 目前癌癥已經(jīng)成為人類的“頭號(hào)殺手”，我國(guó)肝癌死亡病例也居高不下，而且我國(guó)還是肝癌第一大國(guó)，死亡率僅次于肺癌。在臨床上，原發(fā)性肝癌十分常見，此疾病發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，并且發(fā)展速度比較快，導(dǎo)致患者在確診時(shí)往往已經(jīng)是中晚期，對(duì)患者的生命健康安全構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。在發(fā)生原發(fā)性肝臟惡性腫瘤時(shí)，肝臟細(xì)胞會(huì)快速發(fā)生變性、死亡等反應(yīng)，其纖維組織快速增生，周圍血流信號(hào)出現(xiàn)異常變化，導(dǎo)致肝臟正常的消化，吸收功能難以發(fā)揮，從而在肝臟內(nèi)部堆積大量需要肝臟吸收與代謝的物質(zhì)，增加了患者的痛苦。早期肝癌常采用手術(shù)切除。但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)，已經(jīng)處于晚期。對(duì)于晚期肝癌患者來說，已經(jīng)喪失手術(shù)治療的意義，介入治療技術(shù)是延長(zhǎng)患者的生存期限的重要治療手段，也是非外科手術(shù)治療肝癌的首選方案 。常用的介入技術(shù)包括肝動(dòng)脈化療栓塞，腫瘤局部消融等。術(shù)后輔以化療及靶向藥物等治療。但介入術(shù)后患者伴有肝功能儲(chǔ)備不佳、食欲不振等癥狀。難以維持相應(yīng)治療。中藥槐耳顆粒藥性較為平和，對(duì)肝功能損傷較小，能有效改善患者臨床癥狀，延長(zhǎng)患者的生存期，改善生活質(zhì)量，減少手術(shù)后并發(fā)癥，所以肝癌患者合并中藥槐耳顆粒治療會(huì)提高臨床療效。目前槐耳顆粒目前已經(jīng)列入了以下肝癌治療規(guī)范和指南：國(guó)家衛(wèi)健委2019版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范；2020年CSCO肝癌診療指南；2018中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐指南?；倍w粒的主要作用機(jī)理：逆轉(zhuǎn)腫瘤干細(xì)胞，消除免疫性炎癥。臨床研究證明：肝癌術(shù)后連續(xù)用藥2年能降低33%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低44.7%死亡風(fēng)險(xiǎn)（2018年在線發(fā)表在《GUT》）。聯(lián)合介入治療肝癌患者疾病控制率提高14.3%，可延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期及腫瘤進(jìn)展時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量（2018年現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)）。因此介入聯(lián)合槐耳顆?？诜梢悦黠@提高肝癌患者治療療效。2020年09月15日2296
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楊欣榮主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 原發(fā)性肝癌是指原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，是我國(guó)第四位常見惡性腫瘤，我國(guó)每年新診斷的肝癌約占全球一半以上，其死亡率在我國(guó)惡性腫瘤中位列第二。因其起病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度高、治療難度大等特點(diǎn)，給社會(huì)帶來沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。2020年1月6日，衛(wèi)健委官網(wǎng)發(fā)布了《2019年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》，繼2017年版診療規(guī)范后的再一次更新，這一次更新主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。一、更新肝癌血液學(xué)分子標(biāo)志物血清AFP是當(dāng)前診斷肝癌和療效監(jiān)測(cè)常用且重要的指標(biāo)。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。血清AFP輕度升高者，應(yīng)作動(dòng)態(tài)觀察，并與肝功能變化對(duì)比分析，有助于診斷。新《規(guī)范》中，還指明：血清甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）、異常凝血酶原（PIVKA II或DCP）和血漿游離微小核糖核酸（microRNA）也可作為肝癌早期診斷標(biāo)志物，特別是對(duì)血清AFP陰性人群。二、規(guī)范肝癌篩查和診斷方法肝臟超聲檢查聯(lián)合血清AFP進(jìn)行肝癌早期篩查，建議高危人群每隔6個(gè)月進(jìn)行至少1次檢查；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法；肝癌影像學(xué)診斷依據(jù)主要根據(jù)“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式；肝臟增強(qiáng)MRI檢查是肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評(píng)價(jià)的優(yōu)選影像技術(shù)；PET/CT有助于對(duì)肝癌進(jìn)行分期及療效評(píng)價(jià)，不作為常規(guī)收手段；具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢；對(duì)血清AFP陰性人群，可借助AFP-L3、PIVKA II和血漿游離微小核糖核酸進(jìn)行早期診斷。三、建立中國(guó)特色的肝癌臨床分期方案肝癌的分期對(duì)于預(yù)后評(píng)估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。國(guó)外有多種分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。結(jié)合中國(guó)的具體國(guó)情及實(shí)踐積累，依據(jù)病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國(guó)肝癌的分期方案（CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。四、完善更新外科手術(shù)治療，強(qiáng)調(diào)術(shù)后輔助治療新《規(guī)范》指出腹腔鏡肝切除術(shù)后病人預(yù)后優(yōu)于射頻消融，特別是腫瘤位于周邊部位；在有經(jīng)驗(yàn)的中心，腹腔鏡肝切除出血更少；ICG熒光、3D腹腔鏡、機(jī)器人輔助將成為腹腔鏡肝切除的重要工具，并將有助于提高肝癌病人手術(shù)切除效果。針對(duì)于肝癌術(shù)后的輔助治療，主要是以減少?gòu)?fù)發(fā)為重點(diǎn)目標(biāo)。TACE治療、術(shù)后口服槐耳顆粒有助于減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存。此外，術(shù)后使用核苷（酸）類似物抗HBV治療和干擾素α等也有抑制復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的作用。中醫(yī)中藥治療（如槐耳顆粒）能夠改善臨床癥狀，提高機(jī)體的抵抗力，減輕放化療不良反應(yīng)，提高病人的生活質(zhì)量。五、重視系統(tǒng)治療肝癌的系統(tǒng)治療對(duì)于晚期肝癌患者生存的延長(zhǎng)十分重要，不僅要重視抗腫瘤治療，同時(shí)也要重視抗病毒治療及其他保肝治療。對(duì)于晚期肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。目前系統(tǒng)治療效果仍不盡如人意，病人可以參加合適的臨床研究。新《規(guī)范》更加重視肝癌的系統(tǒng)治療，將治療方案更加規(guī)范化。晚期肝癌病人的姑息一線治療方案可選擇索拉非尼、侖伐替尼或者含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療。二線治療可選擇瑞戈非尼。對(duì)于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌病人，可建議中醫(yī)中藥（如槐耳顆粒）及最佳支持治療。在抗腫瘤治療的同時(shí)，應(yīng)積極控制基礎(chǔ)肝病，包括抗病毒、保肝利膽治療，還要酌情進(jìn)行支持對(duì)癥治療等。六、重視中醫(yī)中藥的治療作用中醫(yī)中藥治療能夠改善臨床癥狀，提高機(jī)體的抵抗力，減輕放化療不良反應(yīng)，提高病人的生活質(zhì)量。新《規(guī)范》直接指明，有1級(jí)證據(jù)顯示肝切除術(shù)后接受槐耳顆粒治療可減少?gòu)?fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存，這為中醫(yī)藥治療肝癌患者提供了強(qiáng)有力的支持。2020年08月25日3402
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曹亞娟副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 肝膽與肝移植外科 原發(fā)性肝癌的篩查、影像學(xué)檢查和治療 眾所周知，癌癥一向是人民健康的頭號(hào)公敵，而原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4位常見惡性腫瘤及第二位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅了我國(guó)人民的健康和安全。 讓我們通過我國(guó)新發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范來一起學(xué)習(xí)。 早發(fā)現(xiàn)，才能早診斷，早治療 對(duì)肝癌高危人群的篩查，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關(guān)鍵。在我國(guó)，肝癌高危人群主要包括：具有病毒性肝炎病史，主要是慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）、長(zhǎng)期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡＞40歲的男性風(fēng)險(xiǎn)更大?？紤]到肥胖和非酒精性脂肪肝在普通人群中的發(fā)病率近年來逐漸提高，有研究指出非酒精性脂肪肝(NAFLD)是13-38.2% HCC患者的潛在病因，因此針對(duì)該方面的健康教育也需要引起重視。目前的篩查方式主要是肝臟超聲檢查和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP），建議高危人群至少每隔6個(gè)月進(jìn)行1次檢查。血清AFP≥400μg/L或進(jìn)行性升高，排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。 影像學(xué)診斷：綜合應(yīng)用，揚(yáng)長(zhǎng)避短，全面評(píng)估 影像學(xué)檢查因?yàn)槠浜?jiǎn)便無創(chuàng)，目前在肝癌篩查和診斷中得到了廣泛應(yīng)用。本文主要介紹超聲檢查、CT、MRI和DSA四種常用的檢查方法。 1. 超聲檢查（Ultrasonography，US）： 超聲檢查是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法，包括常規(guī)灰階、彩色多普勒血流成像和超聲造影。常規(guī)灰階超聲可早期、敏感地檢出肝內(nèi)占位性病變，可鑒別其是囊性或?qū)嵸|(zhì)性、良性或惡性，并觀察肝內(nèi)或腹腔內(nèi)有無轉(zhuǎn)移灶、肝內(nèi)血管及膽管有無侵犯等情況。彩色多普勒血流成像可觀察病灶內(nèi)血供，同時(shí)明確病灶性質(zhì)及與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系。超聲造影檢查可提示肝腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)變化，幫助鑒別診斷不同性質(zhì)肝腫瘤，在評(píng)價(jià)肝癌的微血管灌注和引導(dǎo)介入治療及介入治療后即刻評(píng)估療效方面具有優(yōu)勢(shì)。 2. X線計(jì)算機(jī)斷層成像（Computed tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）： 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。肝癌影像學(xué)診斷主要根據(jù)為“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式。肝癌MRI診斷，尚需結(jié)合其他征象（如包膜樣強(qiáng)化、T2加權(quán)成像中等信號(hào)、DWI序列彌散受限等）進(jìn)行綜合判斷?；诟伟〤T和（或） MRI信息的臨床數(shù)據(jù)挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策。 3. 數(shù)字減影血管造影（Digital subtraction angiography，DSA）： DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，多主張采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動(dòng)脈進(jìn)行DSA檢查。該技術(shù)更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。DSA檢查可顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色，還可明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。DSA檢查能夠?yàn)檠芙馄首儺悺⒏文[瘤與重要血管解剖關(guān)系以及門靜脈浸潤(rùn)提供準(zhǔn)確客觀的信息，對(duì)于判斷手術(shù)切除的可能性、徹底性以及制定合理的治療方案有重要價(jià)值。 有效治療：綜合、個(gè)體化 因此如何有效的治療肝癌也一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展, 肝癌由過去的不治之癥變?yōu)槟壳暗牟糠挚芍?。下面總結(jié)了目前肝癌常見的幾種治療方法。 1. 手術(shù)切除治療 手術(shù)切除是保留肝功能的孤立性肝細(xì)胞癌的主要治療方法。凡有手術(shù)指征者均應(yīng)積極爭(zhēng)取手術(shù)切除。隨著腹腔鏡肝切除術(shù)的最新進(jìn)展，手術(shù)出血量、手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間逐步減少，在特定人群中手術(shù)結(jié)果與開放肝切除術(shù)不相上下。 2. 肝移植 肝移植一直是治療原發(fā)性肝癌不能耐受常規(guī)肝手術(shù)切除或不適合單純手術(shù)切除的最好方法之一，特別是單發(fā)病灶2020年07月03日2493
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陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 以手術(shù)為主的綜合治療是目前公認(rèn)的原發(fā)性肝癌的治療方針,合理選擇各種治療手段是臨床決策的重中之重。依據(jù)原發(fā)性肝癌治療的最新研究進(jìn)展,結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)診療規(guī)范和指南,探討原發(fā)性肝癌各種治療手段的優(yōu)勢(shì)及其局限性,為臨床治療方案的制定提供參考。(一)局部消融治療局部消融治療是在腫瘤局部采用改變物理環(huán)境(射頻、微波、激光、冷凍等)或注射化學(xué)物質(zhì)(無水乙醇等)的方法誘導(dǎo)腫瘤壞死、滅殺腫瘤組織的一種治療手段,一般需結(jié)合醫(yī)學(xué)影像技術(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)行靶向定位。目前首選的消融方法是RFA和微波消融(micro wave ablation,MWA),二者在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存率等方面均無明顯差異。近年來局部消融治療在肝癌治療中的地位顯著提升,作為傳統(tǒng)意義上的姑息性治療手段,其根治性治療意義被逐步發(fā)掘。數(shù)項(xiàng)研究顯示,對(duì)于直徑≤３cm的小肝癌,消融(RFA或MWA)與手術(shù)切除在生存率上無明顯差異,但是這些研究在樣本量、隨機(jī)化以及隨訪時(shí)間方面均存在一定的局限性。現(xiàn)有研究證實(shí),在無瘤生存期和復(fù)發(fā)率等方面,手術(shù)切除更具優(yōu)勢(shì)。依據(jù)目前國(guó)內(nèi)治療規(guī)范和指南,對(duì)于2-3個(gè)癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤３cm的肝癌,可優(yōu)先考慮局部消融治療。而國(guó)外指南相對(duì)保守,僅認(rèn)為BCLC0期的病人可考慮把局部消融治療作為一線治療。消融治療可通過影像學(xué)進(jìn)行檢測(cè),若發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或復(fù)發(fā),則可行再次消融治療,若經(jīng)過2次消融治療后仍無法達(dá)到完全消融,手術(shù)切除可能獲得更好的效果。消融治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、對(duì)肝功能影響較小等優(yōu)勢(shì),對(duì)于肝癌治療后的局部復(fù)發(fā)病或肝內(nèi)新發(fā)病灶,消融治療可以反復(fù)實(shí)施,對(duì)于控制腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)病人生存具有重要意義。(二)TACE治療對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)切除的肝癌病人,TACE治療是常用的治療方法之一,尤其是對(duì)于多發(fā)腫瘤和富血供腫瘤,TACE治療可以明顯延緩腫瘤進(jìn)展,甚至達(dá)到部分緩解。但TACE治療存在一些不容忽視的問題,包括無法消除殘余癌灶、可能刺激殘癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、可能激活肝炎病毒復(fù)制等,這些問題在限制了TACE治療應(yīng)用的同時(shí),也增加了病人的潛在風(fēng)險(xiǎn),而大多數(shù)問題無法通過改良TACE治療的方式來解決,因此TACE治療必須與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用。部分巨塊型肝癌在TACE治療后病灶可能縮小,從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì),可聯(lián)合外科手術(shù)切除;TACE聯(lián)合消融治療大肝癌,其效果優(yōu)于單純消融治療;TACE聯(lián)合放射治療可用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓形成的肝癌病人;TACE聯(lián)合靶向藥物、胸腺肽α１等全身治療也可能使病人受益?？偟膩碚f,目前TACE聯(lián)合其他治療方法,即綜合TACE治療的應(yīng)用已基本達(dá)成共識(shí),但具體的治療方案仍有待進(jìn)一步確定。TACE治療在肝癌治療中的應(yīng)用較為廣泛,并不僅限于針對(duì)癌灶本身的治療。肝腫瘤破裂出血、嚴(yán)重的局部疼痛、動(dòng)靜脈瘺形成等情況均可采用TACE治療,多數(shù)能取得滿意的效果。在肝癌病人治療后的隨訪過程中,殘癌或復(fù)發(fā)灶在數(shù)字減影血管造影(DSA)下可表現(xiàn)出特征性的腫瘤染色,有較高的敏感性和特異性,并可以在發(fā)現(xiàn)腫瘤的同時(shí)給予TACE治療。(三)放射治療放射治療(放療)暫不屬于肝癌的一線治療方案。雖然部分研究表明立體定向放療對(duì)小肝癌可作為根治性治療手段,但長(zhǎng)期隨訪結(jié)果和隨機(jī)對(duì)照研究的缺乏,使得其治療意義仍有待評(píng)估。放療主要應(yīng)用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期和IIIb期肝癌病人,其主要治療目的在于控制病情發(fā)展、減輕疼痛和梗阻等伴隨癥狀、提升病人生活。僅有少部分病人可能出現(xiàn)腫瘤縮小或降期,從而獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)。肝切除術(shù)后經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的高危病人,輔助放療可能減低其復(fù)發(fā)概率。隨著近年來核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展,內(nèi)放射治療成為了肝癌局部治療的一種有效手段。內(nèi)放射治療通過植入放射性粒子,對(duì)腫瘤組織,特別是主要管腔內(nèi)的癌栓進(jìn)行低劑量輻射,對(duì)腫瘤細(xì)胞有著較好的殺傷效果。目前常用的放射性粒子包括碘131I)單克隆抗體、釔-90(90Y)微球、125I粒子等。除姑息性治療以外,內(nèi)放射治療對(duì)于肝切除或肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的病人同樣有著積極的治療意義,其全面準(zhǔn)確的治療方案有待更多的高質(zhì)量臨床研究來確證。2020年05月30日2221
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：康安兔 康安途 12月13日 12月7日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)正式發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》，將為我國(guó)進(jìn)一步優(yōu)化中國(guó)肝癌診療提供有力保障。 原發(fā)性肝癌是全球?qū)е滤劳龅牡诙蟀┌Y，中國(guó)是肝癌大國(guó)。5年生存率偏低，規(guī)范化診療需加速步伐，是中國(guó)肝癌診療現(xiàn)狀。 新《規(guī)范》全面參照2019版肝細(xì)胞癌WHO分級(jí)系統(tǒng)，在肝癌診斷方面，全面接軌國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，通過制度革新進(jìn)一步加速中國(guó)肝癌早診率，全面提高患者5年生存率。2020年12月30日4289
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原發(fā)性肝癌相關(guān)科普號(hào)
常顏信醫(yī)生的科普號(hào)
常顏信 副主任醫(yī)師
海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院
肝膽外科
341粉絲3.1萬閱讀
張艷陽醫(yī)生的科普號(hào)
張艷陽 主治醫(yī)師
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院
介入科
140粉絲6萬閱讀
黃修燕醫(yī)生的科普號(hào)
黃修燕 主任醫(yī)師
上海市第六人民醫(yī)院
肝膽胰外科
5378粉絲2.6萬閱讀