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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 導(dǎo)讀糖皮質(zhì)激素替代治療于20世紀50年代開始使用，延長了腎上腺皮質(zhì)功能不全（AI）患者的生存期。然而，許多患者仍會出現(xiàn)危及生命的腎上腺危象（AC）。盡管采取了有效的預(yù)防策略，AC的頻率似乎仍在增加。本文綜述了AC的定義、病理生理學(xué)、流行病學(xué)和治療。01定義AC也稱為急性腎上腺皮質(zhì)功能不全或Addison危象，尚無公認的定義。根據(jù)臨床評估，AI患者發(fā)生的急性生理紊亂常常被貼上腎上腺危象的標簽。診斷分類錯誤可能不會改變即刻處理方式，但在流行病學(xué)層面，可能會阻礙對腎上腺危象的認識。鑒于缺乏循證分類，且缺乏對能將AC和相對輕癥的AI區(qū)分開來生理變化的認識，現(xiàn)普遍采用實用型的AC定義。成人的AC定義為健康狀況急劇惡化，伴有絕對低血壓(收縮壓＜100mmHg)或相對低血壓(收縮壓較平時下降≥20mmHg)的，注射糖皮質(zhì)激素1至2小時內(nèi)可緩解(低血壓在1小時內(nèi)恢復(fù)，臨床癥狀在2小時內(nèi)改善)。由于緊急情況下嬰幼兒低血壓難以識別，這個年齡組的AC定義為健康狀況急劇惡化，伴有急性血流動力學(xué)紊亂(相對于同齡人標準數(shù)據(jù)的低血壓或竇性心動過速)或明顯的電解質(zhì)異常（排除其它疾病引起的低鈉血癥、高鉀血癥或低血糖），經(jīng)注射糖皮質(zhì)激素治療后，腎上腺危象的癥狀基本緩解。各個年齡段患者都可出現(xiàn)的伴隨癥狀有急腹癥，譫妄、反應(yīng)遲鈍或兩者都有，低鈉血癥，高鉀血癥，低血糖和發(fā)熱。當AC引起的低血壓對糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)或反應(yīng)差時，應(yīng)考慮同時存在低血壓相關(guān)的其他疾病，如敗血癥。AC是AI最嚴重的表現(xiàn)形式，但有與相對輕癥的AI相同的癥狀，包括食欲減退、惡心、嘔吐、疲乏、體位性頭暈、腹痛、四肢背部疼痛以及意識障礙。共有的生化異常有低鈉血癥、高鉀血癥(見于原發(fā)性AI，Addison病和先天性腎上腺增生)和低血糖(兒童比成人更常見）。然而，如果患者既往診斷過原發(fā)性AI，有急性病表現(xiàn)，但沒有血流動力學(xué)紊亂或低血壓的證據(jù)(嬰幼兒患者毛細血管充盈延遲或心動過速可作為替代體征)，在生理上應(yīng)與AC區(qū)分開來，歸類為有癥狀的腎上腺功能不全、腎上腺危象的前兆或早期腎上腺危象。不伴低血壓的明顯癥狀可能提示早期腎上腺危象，氫化可的松和補液治療可能避免AC的發(fā)生。腎上腺危象的癥狀、體征和生化特征癥狀消化系統(tǒng)：食欲減退、惡心、嘔吐疼痛：腹部、四肢、背部嚴重乏力、體位性眩暈、暈厥、意識模糊體征腹部壓痛或肌緊張色素沉著(僅在原發(fā)性腎上腺功能不全時)發(fā)熱低血壓：成人收縮壓＜100mmHg或較平時降低≥20mmHg，兒童急性血流動力學(xué)障礙（相對于同齡人標準數(shù)據(jù)），幼兒毛細血管充盈延遲或心動過速，循環(huán)衰竭意識障礙：譫妄、反應(yīng)遲鈍、昏迷血常規(guī)生化異常低鈉血癥高鉀血癥高鈣血癥低血糖(兒童比成人多見)免疫細胞改變：中性粒細胞減少、嗜酸性粒細胞增多、淋巴細胞增多輕度正細胞性貧血02病理生理學(xué)AC是由于皮質(zhì)醇(一種內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素)的絕對或相對缺乏引起的組織中的糖皮質(zhì)激素活性不足，無法維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，導(dǎo)致相應(yīng)的病理生理過程。皮質(zhì)醇的半衰期為90分鐘；因此，皮質(zhì)醇停止分泌后的幾個小時內(nèi)，組織就會缺乏。皮質(zhì)醇具有高度的多效性，這是由于含有糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件基因(占所有基因的29%)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)所致。皮質(zhì)醇缺乏影響廣泛，首先是對炎性因子的正常抑制作用喪失，導(dǎo)致細胞因子水平迅速增加，從而導(dǎo)致發(fā)熱、乏力、食欲不振和身體疼痛；皮質(zhì)醇缺乏會導(dǎo)致免疫細胞改變(中性粒細胞減少、嗜酸性粒細胞增多和淋巴細胞增多)；皮質(zhì)醇與兒茶酚胺對血管反應(yīng)性的協(xié)同作用消失，導(dǎo)致血管擴張和低血壓；對肝臟中間代謝的影響，導(dǎo)致糖異生減少、低血糖，循環(huán)中的游離脂肪酸和氨基酸減少。在細胞水平上，皮質(zhì)醇對激活蛋白1(AP-1)和核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的抑制作用減弱，導(dǎo)致產(chǎn)炎性蛋白的基因無限制激活，因為正常的皮質(zhì)醇對NF-κB與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的抑制作用消失。此外，鹽皮質(zhì)激素缺乏在原發(fā)性AI表現(xiàn)明顯，但不出現(xiàn)在繼發(fā)性AI，可能會通過水鈉丟失和鉀潴留加劇腎上腺危象。03流行病學(xué)每年約有6%-8%的AI患者發(fā)生AC。原發(fā)性AI患者稍多于繼發(fā)性AI，可能是因為一些繼發(fā)性AI患者皮質(zhì)醇分泌功能部分保留，以及原發(fā)性AI患者同時缺乏鹽皮質(zhì)激素。在長期糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致的腎上腺功能減退患者中，盡管有不同程度的腎上腺抑制，但腎上腺危象并不常見。AI患者對腎上腺危象的易感性不同。危險因素包括高齡、既往腎上腺危象病史、自身免疫性多腺體綜合征、1型糖尿病和非內(nèi)分泌伴隨疾病，如哮喘和心臟病。然而，這些不同因素在腎上腺危象中的作用機制尚不清楚，可能與伴隨疾病有關(guān)。此外，未知因素可能會增加腎上腺危象的風(fēng)險，因為有一些患者發(fā)作頻繁，而另一些患者卻很少發(fā)作。腎上腺危象與AI典型表現(xiàn)慢性乏力之間可能存在聯(lián)系，但尚未證實。最近的一項前瞻性多中心研究通過問卷調(diào)查獲得110名原發(fā)性AI患者的數(shù)據(jù)顯示早期腎上腺危象發(fā)作與生活質(zhì)量差呈正相關(guān)。根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，腎上腺危象發(fā)生率上升可能是由于AI患者目前使用低劑量、短效糖皮質(zhì)激素療法(氫化可的松或醋酸可的松)所致。這一假設(shè)得到了來自156名在轉(zhuǎn)診中心接受治療的先天性腎上腺增生患者的隨訪數(shù)據(jù)的支持。研究表明，低基線氫化可的松替代劑量與更頻繁的各種疾病的發(fā)作有關(guān)，需要增加糖皮質(zhì)激素的劑量(應(yīng)激劑量)。04死亡率腎上腺危象會導(dǎo)致AI患者的死亡率增加；腎上腺危象死亡率約6%。腎上腺危象可能導(dǎo)致AI患者感染性疾病死亡率的增加。致命的腎上腺危象也可發(fā)生在沒有診斷過AI的患者中，但也可能是發(fā)病之前忽視了相關(guān)癥狀。05誘發(fā)事件感染作為炎癥應(yīng)激源，通常會誘發(fā)腎上腺危象。胃腸炎是一種特別危險的誘發(fā)因素，因為嘔吐和腹瀉會減少口服藥物的吸收，加劇脫水。腎上腺危象的腹部癥狀可能會誤診為胃腸炎。在老年患者中，細菌感染在與感染相關(guān)的誘發(fā)事件中占主導(dǎo)地位，而在兒童，病毒感染是更常見的誘發(fā)事件。如果自身不能增加內(nèi)源性皮質(zhì)醇的分泌或不增加激素替代治療劑量，其他病理生理狀態(tài)可能會引發(fā)腎上腺危象。這些情況包括重大創(chuàng)傷和手術(shù)，但根據(jù)對未發(fā)現(xiàn)特定誘發(fā)事件患者調(diào)查結(jié)果，高達10%的患者通常在皮質(zhì)醇增加需求量較少的情況下發(fā)生(運動和情緒低落)。據(jù)報道，腎上腺危象的發(fā)生，也與某些相對較小的醫(yī)療操作(如疫苗接種和唑來膦酸輸注)之后急性期細胞因子和其他物質(zhì)的釋放有關(guān)。某些類型的免疫治療或化療可能會引發(fā)腎上腺危象。例如，免疫檢查點抑制劑通常用于治療黑色素瘤和某些其他癌癥，可以導(dǎo)致垂體炎（垂體激素分泌不足）或腎上腺炎引起腎上腺功能減退（風(fēng)險＜1%）。如果發(fā)生這些嚴重的不良反應(yīng)，需要及時糖皮質(zhì)激素替代治療。不堅持糖皮質(zhì)激素替代治療也可能誘發(fā)腎上腺危象?；颊咝枰邮荜P(guān)于漏服藥或停藥危險的教育，特別是在圍手術(shù)期和其他疾病需要高于替代劑量(每天3-5mg強的松或其他等效激素)的長期糖皮質(zhì)激素治療期間，因為突然停止治療可能會誘發(fā)腎上腺危象。據(jù)報道，按臨床醫(yī)生指示突然停止糖皮質(zhì)激素治療也是腎上腺危象的一個誘因。合并未確診的甲狀腺毒癥，或未確診的AI患者開始甲狀腺素治療，可能會引發(fā)腎上腺危象。此外，細胞色素P-4503A4(CYP3A4)誘導(dǎo)劑，如阿伐麥布、卡馬西平、利福平、苯妥英鈉和圣約翰草提取物可能會增加氫化可的松代謝，需要增加AI患者的糖皮質(zhì)激素劑量，否則可能導(dǎo)致未確診的AI患者出現(xiàn)AC。相反，CYP3A4抑制劑，如伏立康唑、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韋、奈法唑酮、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、替拉維韋、特利霉素和考尼伐坦可抑制氫化可的松的代謝，增加皮質(zhì)醇水平，從而增強糖皮質(zhì)激素的腎上腺抑制作用。但是一旦停止用藥，腎上腺危象的風(fēng)險就會增加。06治療在持續(xù)性低血壓導(dǎo)致不可逆損傷之前及時給予治療是有效的，治療包括立即靜脈注射氫化可的松100mg，然后每24小時200mg，可連續(xù)輸注或每6小時靜脈(或肌肉)注射50mg，隨后根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。如果沒有氫化可的松，可使用其他注射用糖皮質(zhì)激素，如地塞米松(每24小時4mg)，甲基強的松龍(每24小時40mg)，強的松龍（先一次用25mg，隨后用兩次25mg，第一個24小時共75mg；此后每24小時50mg）。兒童氫化可的松應(yīng)根據(jù)體表面積給藥，先按50mg/m2注射，然后每24小時50-100mg/m2(持續(xù)靜脈輸液或每6小時12.5-25mg/m2靜脈或肌肉注射)。氫化可的松(皮質(zhì)醇)是治療腎上腺危象的首選藥物,因為它具有生理性糖皮質(zhì)激素藥代動力學(xué)、血漿蛋白結(jié)合率、組織分布和平衡的糖皮質(zhì)激素-鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)。強的松龍和地塞米松的推薦劑量是基于它們相對于氫化可的松的糖皮質(zhì)激素藥效，這與目前AI治療指南是一致的。如果每24小時給予氫化可的松的劑量超過50mg，則不需要氟氫可的松。實際情況是，對于AI患者，一旦AC緩解通?；謴?fù)氟氫可的松治療，也可以口服氫化可的松替代治療。在成人AC發(fā)作時，應(yīng)靜脈注射生理鹽水(第一小時內(nèi)1000ml)，按照標準復(fù)蘇指南給予晶體液(如0.9%氯化鈉溶液)，并應(yīng)根據(jù)患者的循環(huán)狀況、體重及相關(guān)并發(fā)癥進行調(diào)整。低血糖時(即當血糖值低于3.9mmol/L時)，應(yīng)靜脈給予5%葡萄糖氯化鈉溶液。在兒童中，立即按20ml/kg靜脈使用生理鹽水，第一小時重復(fù)使用，劑量最高可達60ml/kg。如果有低血糖，則按0.5-1g/kg給予葡萄糖。在極少數(shù)情況下，患者既有腎上腺功能不全又有尿崩癥，最常見于淋巴細胞性垂體炎。對于尿崩癥患者，無論他們是否正在接受治療，都應(yīng)該謹慎補液，因為水過多可能會導(dǎo)致低鈉血癥，太少可能會導(dǎo)致高鈉血癥。維持出入量平衡一般能保持血鈉在正常水平。同時所有的腎上腺危象患者需進行誘發(fā)疾病的搜索和治療。對AC進行治療后仍有持續(xù)性休克提示有其它病因?qū)е碌脱獕?。在成功治療腎上腺危象后，氫化可的松劑量應(yīng)逐漸減少，通常3天降至患者日常維持劑量。并應(yīng)該對可預(yù)防的誘發(fā)事件進行評估，并向患者解說預(yù)防策略，包括注射用氫化可的松的自我給藥。07管理醫(yī)療環(huán)境AC的預(yù)防有賴于反應(yīng)迅速、經(jīng)驗豐富的專業(yè)醫(yī)療人員(救護車、護理人員和醫(yī)務(wù)人員)和有效的患者教育。以便患者在需要時可以自己逐步增加糖皮質(zhì)激素劑量。然而，病例報告以及最近對醫(yī)療人員援助及時性的系統(tǒng)研究暴露了一系列可能影響腎上腺危象發(fā)生率和結(jié)局的潛在延誤和困難。一些環(huán)境因素，如救護車的緩慢到達，可能不可避免，但仍是需要解決的重要問題。例如，確保救護車上有注射用氫化可的松，一些地區(qū)急救服務(wù)部門采取這項措施可能對管理腎上腺危象非常有用。值得關(guān)注的是有醫(yī)務(wù)人員拒絕給病人使用氫化可的松的報道，因為他們錯誤地認為糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)大于AI患者停用氫化可的松的風(fēng)險。事實上，最近有證據(jù)顯示，各類臨床醫(yī)生對AI和AC的認識水平并不令人滿意，這凸顯了繼續(xù)教育的重要性。醫(yī)院對腎上腺功能不全患者緊急情況的治療審查，特別是靜脈注射氫化可的松的時間，可以用于質(zhì)量保證和標桿管理。醫(yī)院治療的審計(入院率、重癥監(jiān)護率、不良結(jié)局和死亡率)可能有助于確保有效的治療。在醫(yī)院，使用“危險信號”系統(tǒng)表示AI患者應(yīng)鼓勵使用糖皮質(zhì)激素替代治療，在外科手術(shù)時使用適當劑量的糖皮質(zhì)激素。在全國范圍內(nèi)，定期評估住院情況和藥物處方數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)其他問題，例如，由于糖皮質(zhì)激素藥片供應(yīng)中斷等問題引起的腎上腺危象發(fā)病率變化?；颊咭蛩谹I患者經(jīng)常表示對醫(yī)療護理不滿意；他們不滿意的原因包括嚴格的糖皮質(zhì)激素替代方案、初始診斷延遲、治療后健康狀況減退(高達40%)以及擔(dān)心AC發(fā)生。AI患者的功能損害，表現(xiàn)為疲勞和因病假和無法勝任工作而導(dǎo)致的工作參與度減少，這可能與非生理性或非個性化糖皮質(zhì)激素替代有關(guān)。此外，氫化可的松藥代動力學(xué)存在明顯的個體差異，氫化可的松治療通過改變色氨酸代謝影響身心健康。生活質(zhì)量降低可能會導(dǎo)致受影響最大的患者發(fā)生AC的風(fēng)險增加。08預(yù)防預(yù)防腎上腺危象的關(guān)鍵策略包括個體化治療處方和補充生理應(yīng)激糖皮質(zhì)激素的治療計劃；當不能口服糖皮質(zhì)激素時，最好在家里使用注射用氫化可的松；并提供諸如MedicAlert手鐲或項鏈的設(shè)備，當患者無法口頭交流時，可以警示醫(yī)護人員發(fā)生腎上腺危象的風(fēng)險?？诜瞧べ|(zhì)激素的應(yīng)激劑量旨在復(fù)制皮質(zhì)醇應(yīng)激反應(yīng)，包括根據(jù)應(yīng)激的強度使用雙倍或三倍的替代劑量(例如，對于較低的發(fā)熱體溫＜38.5°C時為雙倍劑量，對于較高的發(fā)熱體溫≥38.5°C為三倍劑量)，直到疾病消退。應(yīng)激劑量基于模仿疾病的生理反應(yīng)，但是口服氫化可的松藥代動力學(xué)差異大，與代謝較慢的患者相比，代謝快的患者對中等劑量的反應(yīng)可能不那么明顯。在嚴重應(yīng)激的情況下，例如大手術(shù)，可能需要更高劑量的注射給藥，并且可能達到最大的腎上腺分泌量(大約每24小時200mg氫化可的松，是正常分泌量的8.5倍，用于感染性休克干預(yù)研究)。對于有嘔吐或腹瀉的患者，推薦注射氫化可的松(成人100mg)。應(yīng)教導(dǎo)患者及其家人如何進行肌肉注射氫化可的松，并應(yīng)提供藥瓶、針頭和注射器。忽視應(yīng)激劑量可能誘發(fā)腎上腺危象，并可能導(dǎo)致當前預(yù)防措施無效。在家注射氫化可的松可能阻止早期腎上腺危象的進展。然而，注射用氫化可的松并不提供給所有的患者，不是所有的患者都能獲得?；颊呤褂脷浠傻乃傻恼系K包括不愿肌肉注射藥物，操作不靈活和高齡。皮下注射氫化可的松是肌肉注射給藥的一種替代方法，雖然這是一種說明書外的給藥方法，但患者可能更容易接受。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明，非肥胖無休克的AI患者皮下和肌肉注射給藥有相似的效果。直腸氫化可的松栓在某些情況下可能是一種選擇。加強溝通的措施簡單卻很重要，例如“類固醇卡”、MedicAlert卡或其類似物，建議使用印有患者診斷并通過標識號連接到呼叫中心以獲得進一步信息的醫(yī)療首飾的訂閱服務(wù)?；颊呓?jīng)常未使用這些措施，但通過患者教育，使用情況可能會有所改善。盡管努力鼓勵患者自我管理糖皮質(zhì)激素治療以預(yù)防AC，但只有部分患者有效地啟動了劑量遞增。強化患者教育計劃的結(jié)果令人失望，并導(dǎo)致AC發(fā)生率并未降低甚至不斷增加。09減少腎上腺危象的發(fā)生率可行措施更廣泛地應(yīng)用預(yù)防策略可能會降低AC的發(fā)生率，及時的家庭和以衛(wèi)生服務(wù)為基礎(chǔ)的治療可能會減輕其嚴重程度和預(yù)后。急診前肌肉或皮下注射氫化可的松可避免許多腎上腺危象的發(fā)生。皮下注射氫化可的松的正式批準可能會增加其家庭使用。未來措施已有推薦使用類似于腎上腺素自動注射器的預(yù)裝氫化可的松注射器，但尚未普及?？梢栽O(shè)計出其他產(chǎn)品或給藥途徑，使患者在緊急情況下更容易使用氫化可的松，如鼻內(nèi)或吸入噴霧劑或粉劑。最后，腎上腺激素替代治療的替代給藥系統(tǒng)，如“生物人工腎上腺皮質(zhì)”，作為一種基于細胞水平的解決方案很有吸引力。這種結(jié)構(gòu)可以使用植入容器(如海藻酸鈉膠囊)中的腎上腺同種或異種細胞；或者一種可以使這些細胞逃避患者免疫系統(tǒng)的方法可能可行。如果成功，這些方法將改善AI患者的生活質(zhì)量，避免腎上腺危象?？偨Y(jié)腎上腺危象危及AI患者生命，盡管采取了預(yù)防性措施，這種情況仍在繼續(xù)發(fā)生。目前預(yù)防腎上腺危象的方法是對患者進行口服應(yīng)激劑量的教育，必要時注射氫化可的松，以及告知醫(yī)護人員腎上腺危象風(fēng)險和所需治療的通訊設(shè)備。這個持續(xù)存在的問題需要新的解決方法。原文轉(zhuǎn)自：四川大學(xué)華西醫(yī)院腎上腺疾病中心https://mp.weixin.qq.com/s/0WTpDsmlV_awo5rAjRaSOg2024年06月02日
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馬增翼副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 親愛的各位病友： 垂體疾病、手術(shù)、放療等多種原因可導(dǎo)致腎上腺軸功能低下，經(jīng)醫(yī)生評估明確低下的患者，會給予可的松等糖皮質(zhì)激素長期服用。服用糖皮質(zhì)激素后大家可正常工作、生活，包括進行各種運動。大家可根據(jù)自己的身體狀態(tài)進行不同強度的鍛煉，比如快走、打拳、跳舞、騎車、跑步、游泳、打球等。但是，運動之前要做適當準備。 正常人在運動的時候，身體里的皮質(zhì)醇分泌增加，以應(yīng)對運動的應(yīng)激狀態(tài)。然而，在腎上腺皮質(zhì)軸功能減退的情況下，人體在運動時不能自動分泌皮質(zhì)醇。因此，大家在進行運動之前15-30分鐘應(yīng)臨時服 用半片到一片可的松。強度低的運動可加半片，而強度高的運動需加一片甚至兩片，比如長跑、游泳、踢足球等。每次運動持續(xù)時間不要超過2小時。另外，大家在進行中、重度體力勞動之前，也應(yīng)把可的松加半片至一片。一旦在運動或勞動過程中出現(xiàn)頭暈、胸悶、乏力等不適立即停止，服用半片到一片可的松，如果癥狀沒有明顯改善，立即至醫(yī)院就診。 華山金垂體團隊2021年06月03日1587
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