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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 腎上腺疾病有哪些?腎上腺相關(guān)的常見(jiàn)疾病有哪些?腎上腺意外瘤 隨著計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)的廣泛應(yīng)用,越來(lái)越多的腎上腺意外瘤被發(fā)現(xiàn)。有研究統(tǒng)計(jì),腎上腺意外瘤的患病率為4.4%,且隨年齡增長(zhǎng),其患病率增加,對(duì)于老年人,患病率可達(dá)10%。對(duì)于腎上腺意外瘤,首先需評(píng)估有無(wú)功能,即是否產(chǎn)生了過(guò)多的激素引起機(jī)體紊亂。可通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)估有無(wú)過(guò)多鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等激素分泌。其次需區(qū)分腫瘤的良惡性。多數(shù)腎上腺占位無(wú)功能,且為良性腫瘤。有研究統(tǒng)計(jì),腎上腺意外瘤中,功能性腫瘤約占10%,惡性腫瘤約占2%。治療方面,若腫瘤無(wú)功能,可觀察。若腫瘤體積較大(最大直徑超過(guò)4cm),則惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高,可考慮行手術(shù)切除。原發(fā)性醛固酮增多癥 原發(fā)性醛固酮增多癥是指腎上腺皮質(zhì)的球狀帶增生或占位,自主分泌過(guò)多的醛固酮。如上所述,醛固酮的作用是升高血壓、降低血鉀。因此典型原發(fā)性醛固酮患者的臨床表現(xiàn)為高血壓及低鉀血癥引起的肌無(wú)力、軟癱等,需指出的是,部分患者可無(wú)低鉀血癥。建議以下患者需篩查該疾?。郝?lián)合使用3-4種降壓藥后血壓仍不能滿意控制;高血壓合并低鉀血癥;高血壓合并腎上腺意外瘤;有早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(<40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者等。治療方面,多數(shù)患者需終生服用拮抗醛固酮的藥物,如螺內(nèi)酯,從而控制血壓及拮抗過(guò)多醛固酮對(duì)機(jī)體的副作用,部分患者可通過(guò)手術(shù)治愈。圖3.庫(kù)欣綜合征患者的典型外貌特征引自UpToDate分泌皮質(zhì)醇的腎上腺皮質(zhì)腺瘤 分泌皮質(zhì)醇的腎上腺皮質(zhì)腺瘤是庫(kù)欣綜合征的一種病因,指腎上腺皮質(zhì)瘤自主分泌過(guò)多的糖皮質(zhì)激素引起機(jī)體一系列臨床表現(xiàn)(見(jiàn)圖3),如滿月臉(臉圓)、面紅、鎖骨上及頸背部脂肪堆積、體重增加、腰圍增加、四肢變細(xì)、皮膚出現(xiàn)寬大紫紋、皮膚變薄及磕碰后易起瘀斑、骨質(zhì)疏松、高血壓等。建議以下患者需篩查是否存在庫(kù)欣綜合征:年輕患者出現(xiàn)高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松;具有庫(kù)欣綜合征的典型表現(xiàn);體重增加而生長(zhǎng)發(fā)育停滯的肥胖兒童;及腎上腺意外瘤患者。分泌皮質(zhì)醇的腎上腺皮質(zhì)腺瘤可通過(guò)手術(shù)治愈。嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤 嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤是分別起源于腎上腺髓質(zhì)或腎上腺外交感神經(jīng)鏈的腫瘤。生長(zhǎng)在腎上腺的稱為嗜鉻細(xì)胞瘤,生長(zhǎng)在腎上腺外的稱為副神經(jīng)節(jié)瘤,兩者有明顯共同特點(diǎn)。嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤可持續(xù)或間斷分泌釋放大量?jī)翰璺影芬鹧獕荷叩纫幌盗信R床癥候群,表現(xiàn)為陣發(fā)性、持續(xù)性高血壓或持續(xù)性高血壓基礎(chǔ)上陣發(fā)加重,此外患者還可有陣發(fā)性頭痛、心悸、大汗等臨床表現(xiàn)。對(duì)于以下人群,建議篩查嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的可能:有典型癥狀,尤其是陣發(fā)性高血壓的患者;腎上腺意外瘤患者;有嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤家族史的患者等。約40%的嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤患者存在遺傳,建議有條件的患者行基因檢測(cè)。治療方面,多數(shù)患者通過(guò)手術(shù)可得到治愈,手術(shù)前必須進(jìn)行充分的藥物準(zhǔn)備,以免圍手術(shù)期出現(xiàn)血壓大幅度波動(dòng)而危及生命。術(shù)后患者需終身隨訪,因?yàn)榧s10%-17%的患者為惡性嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥是由于不同程度的糖皮質(zhì)激素(以皮質(zhì)醇為主)及鹽皮質(zhì)激素(以醛固酮為主)分泌不足或功能不足所致。其病因主要包括自身免疫損傷腎上腺、腎上腺結(jié)核感染后腎上腺遭到破壞及遺傳性疾病引起激素合成障礙等。臨床表現(xiàn)主要包括虛弱、乏力、厭食、惡心、血壓偏低、低血糖、低鈉血癥等。此外,嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎上腺危象而危及生命,表現(xiàn)為高熱、惡心、嘔吐、血壓下降、反應(yīng)淡漠、甚至昏迷等。治療方面包括糖皮質(zhì)激素伴或不伴鹽皮質(zhì)激素的替代治療,一般需終身補(bǔ)充。需注意的是,如感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下需適當(dāng)增加激素補(bǔ)充劑量。此外,還需針對(duì)病因治療,如腎上腺結(jié)核感染患者需抗結(jié)核治療。2021年08月19日
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林紫薇主治醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 小張今年28歲,可是卻早早的患上了“老年病”高血壓,每天要吃3種降壓藥物,血壓卻還是到不了正常。經(jīng)常渾身沒(méi)勁,嚴(yán)重影響工作生活。小張來(lái)到內(nèi)分泌門診就診,醫(yī)生給他做了一系列檢查,告訴小張他得的高血壓不是一般的高血壓,而是原發(fā)性醛固酮增多癥引起的高血壓。這種高血壓需要手術(shù)治療!在外科醫(yī)生的協(xié)助下,小張進(jìn)行了腎上腺手術(shù)。術(shù)后小張血壓恢復(fù)正常,不需要吃降壓藥,全身乏力也好轉(zhuǎn)。什么?什么?什么?高血壓可以手術(shù)治療?那么,通過(guò)下面這段視頻,我們來(lái)探索一下,什么樣的高血壓可以手術(shù)治療?2021年01月09日
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吳小榮副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院(東院) 泌尿外科 當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)腎上腺結(jié)節(jié)或是腫瘤,并且通過(guò)定性、定位診斷明確是原發(fā)性醛固酮增多癥的時(shí)候,最好能通過(guò)AVS、基因檢測(cè)等方法進(jìn)一步明確分型。然后根據(jù)每個(gè)人的不同情況,選擇個(gè)體化的治療方案。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科吳小榮該病的治療取決于原醛癥的病因和患者對(duì)藥物的反應(yīng)。原醛癥的治療有手術(shù)和藥物兩種方法。醛固酮瘤及原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(又稱單側(cè)腎上腺增生PAH/UAH),首選手術(shù)治療,如患者不愿手術(shù)或不能手術(shù),可予以藥物治療。一、手術(shù)治療:推薦腹腔鏡下單側(cè)腎上腺切除,與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比,其具有手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間快,手術(shù)并發(fā)癥少等特點(diǎn)。原醛癥患者病側(cè)腎上腺往往存在多發(fā)性病灶,而單純腫瘤切除可能存在遺留腫瘤部分包膜,導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā),若在手術(shù)過(guò)程中高度懷疑多發(fā)性醛固酮瘤或伴有結(jié)節(jié)樣增生可能,應(yīng)盡量行患側(cè)腎上腺全切除術(shù)。而特醛癥及家族性醛固酮增多癥首選藥物治療。2.術(shù)前準(zhǔn)備:一般手術(shù)前需要 糾正高血壓、低血鉀。如患者低血鉀嚴(yán)重,在服用安體舒通的同時(shí),可口服或靜脈補(bǔ)鉀。一般術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間為2~4周,對(duì)于血壓控制不理想者,可聯(lián)合其他降壓藥物。3.術(shù)后隨訪:術(shù)后第1天即可停用安體舒通,同時(shí)減少其他降壓藥劑量。靜脈補(bǔ)液無(wú)需加入氯化鉀,除非患者血鉀腫瘤。如已有局部轉(zhuǎn)移,應(yīng)盡可能切除原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶,術(shù)后加用米托坦治療。醛固酮瘤或PAH行單側(cè)腎上腺切除;術(shù)后早期,由于對(duì)側(cè)腎上腺抑制作用尚未解除,建議高鈉飲食。如有明顯低醛固酮血癥表現(xiàn),需暫時(shí)服用氟氫可的松行替代治療。二、藥物治療特醛癥首選藥物治療。建議安體舒通作為一線用藥,依普利酮為二線藥物。家族性醛固酮增多癥(糖皮質(zhì)激素可抑制性)選用小劑量糖皮質(zhì)激素作為首選治療方案。同時(shí)可以聯(lián)合其他降壓藥物控制血壓。對(duì)于藥物治療患者,需定期復(fù)查腎功能、電解質(zhì),并檢測(cè)血壓,根據(jù)血鉀、血壓等指標(biāo)調(diào)整藥物劑量2020年12月10日
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周曉峰主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 泌尿外科 54歲的王阿姨一周前突然暈倒了,全家人非常著急,連忙把她送到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。接診醫(yī)生張大夫馬上安排王阿姨急查血并完成影像學(xué)檢查,然后仔細(xì)體格檢查。張大夫查體后發(fā)現(xiàn)王阿姨的身體并無(wú)大礙,只是血壓有點(diǎn)高,160/90mmHg,接著就開始詢問(wèn)病史。只見(jiàn)王阿姨虛弱地說(shuō),我平時(shí)也就是血壓高,已經(jīng)10年了,最高210/120mmHg,每天都在吃降壓藥,可是血壓就是下不去,保持在現(xiàn)在這個(gè)水平,奇怪的是,最近兩個(gè)月總感覺(jué)渾身沒(méi)力氣,不知怎么的突然就一不小心跌倒了。這時(shí)王阿姨的化驗(yàn)結(jié)果出來(lái)了,血鉀2.8mmol/L,腹部CT顯示右側(cè)腎上腺占位性病變。莫非是“原發(fā)性醛固酮增多癥”?張大夫腦海中浮現(xiàn)出這個(gè)疾病名稱。中日友好醫(yī)院泌尿外科周曉峰腎上腺和腎上腺疾病腎上腺是位于雙側(cè)腎臟上方的一對(duì)內(nèi)分泌腺體,位于腹膜后隔腎之間,包于腎周筋膜和脂肪囊內(nèi),單側(cè)重約4-5g,體積雖小作用大,是人體神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控系統(tǒng)的重要構(gòu)成。腎上腺外科疾病組織學(xué)分類主要是腎上腺腫瘤,其他包括腎上腺增生、腎上腺囊腫、結(jié)核等非腫瘤疾病。包括腫瘤在內(nèi)的某些腎上腺疾病,可過(guò)度分泌多種激素,激素不同,引起的疾病也不同。最常見(jiàn)的是原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)醇增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤。這些病癥狀不同,共同的特點(diǎn)就是引起頑固性的高血壓,還會(huì)導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂、心律失常,以及高血糖、高血脂、骨質(zhì)疏松等代謝綜合征,甚至?xí)绊懟颊叩耐饷?、精神狀況、抗感染和抗壓能力。什么是“原發(fā)性醛固酮增多癥”?原發(fā)性醛固酮增多癥(Primary hyperaldo-steronism,PHA):腎上腺皮質(zhì)分泌過(guò)量的醛固酮激素,引起以高血壓、低血鉀、低血漿腎素活性和堿中毒為主要表現(xiàn)的臨床綜合征,又稱Conn綜合征?!霸l(fā)性醛固酮增多癥”的臨床表現(xiàn)本病最突出的臨床表現(xiàn)是頑固性高血壓和低血鉀。①高血壓原發(fā)性醛固酮增多癥在早期血壓偏高,但隨病程進(jìn)展,部分患者出現(xiàn)頭痛的癥狀,此時(shí)服用降壓藥物效果往往不佳。高血壓長(zhǎng)期得不到控制會(huì)出現(xiàn)不同器官的損害,比如眼部血管損傷引起眼底疾病,此時(shí)會(huì)有視物模糊、視力減退的癥狀。②低血鉀正常人的血鉀保持在3.5-5.5mmol/L,在疾病中、后期可出現(xiàn)自發(fā)性低血鉀,血鉀水平會(huì)小于3.5mmol/L?;颊呖杀憩F(xiàn)為頭痛、肌肉無(wú)力和抽搐、乏力、肢體容易麻木、針刺感等癥狀。③腎臟表現(xiàn)長(zhǎng)期的低鉀使腎臟濃縮功能受損,出現(xiàn)低比重尿、多尿、夜尿增多等臨床癥狀,常繼發(fā)口渴、多飲,并發(fā)尿路感染等。④心臟表現(xiàn)有些患者心臟功能發(fā)生改變,主觀上會(huì)有心絞痛、心慌、心悸等不適感,這時(shí)別忘記做一個(gè)心電圖和心臟超聲檢查,心電圖會(huì)記錄心臟的節(jié)律圖形,心臟超聲可以反映心臟的結(jié)構(gòu)情況,醫(yī)生評(píng)估病情后如有必要還可以完成冠脈造影檢查,評(píng)估心臟血管情況。⑤代謝紊亂原發(fā)性醛固酮增多癥患者由于醛固酮分泌增多,胰島素敏感性下降,因此發(fā)生糖代謝紊亂、脂代謝紊亂以及腹型肥胖的風(fēng)險(xiǎn)均高于正常人群。⑥其他表現(xiàn)兒童患者有生長(zhǎng)發(fā)育障礙,身高、體重等指標(biāo)偏離正常值?!霸l(fā)性醛固酮增多癥”的篩查對(duì)于難治性高血壓的患者,要考慮到繼發(fā)性高血壓的可能,再結(jié)合高血壓和低血鉀的病史,需要進(jìn)行原發(fā)性醛固酮增多癥篩查:(1)難治性高血壓(即3種降壓藥聯(lián)合仍不能控制血壓者),或高血壓2級(jí)(>160-179/100-109mmHg),3級(jí)(>180/110mmHg);(2)不能解釋的低血鉀;(3)發(fā)病年齡早者(、多毛、糖尿病傾向、性功能異常、月經(jīng)紊亂、精子減少等。需要注意的是兒童約一半以上有癌腫引起,女性男性化或男性女性化表現(xiàn)明顯,也提示癌腫可能性大。在明確病因后,一般首選手術(shù)治療,無(wú)法手術(shù)或手術(shù)失敗者可進(jìn)行藥物治療或其他治療。②嗜鉻細(xì)胞瘤常引起陣發(fā)性高血壓,并伴有劇烈頭痛,皮膚蒼白,尤其是臉色蒼白,心跳過(guò)快,四肢及頭部有震顫,出汗,無(wú)力,有時(shí)可有胸悶氣急,惡心嘔吐。首選的實(shí)驗(yàn)室檢查為測(cè)定血或尿游離甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素,影像學(xué)檢查作為定位檢查。一旦嗜鉻細(xì)胞瘤一旦確診并且定位,應(yīng)該盡早手術(shù)切除腫瘤。2020年05月31日
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楊歡副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 泌尿外科 原發(fā)性醛固酮增多癥:腎上腺皮質(zhì)增生或腫瘤,致醛固酮自主性的分泌增多,引起潴鈉排鉀,體液容量擴(kuò)張而抑制了腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性。臨床表現(xiàn)為高血壓和低血鉀綜合征群。占高血壓患者10%。分類:1.腎上腺醛固酮瘤65%~85%(aldosterone-producing adenoma,APA)2.特發(fā)性醛固酮增多癥15%~40%(idopathichyperaldosteronism,IHA)還有糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(glucocorticoid-remediable aldosteronism,GRA)、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生<1%(primary adrenal hyperplasia,PAH)、產(chǎn)生醛固酮的腎上腺癌<1%(aldosterone-secreting adrenocortical carcinoma)、產(chǎn)生醛固酮的異位腫瘤(aldosterone-secreting ectopic tumor)。癥狀:1.高血壓:主要的表現(xiàn),早期可出現(xiàn)。一般不呈惡性經(jīng)過(guò)。BP:170/100mmHg左右早期:高血壓、醛固酮增多、腎素-血管緊張素被抑制第二期:高血壓、輕度低鉀第三期:高血壓、嚴(yán)重低鉀肌麻痹2.肌無(wú)力勞累、久坐、嘔吐、腹瀉誘發(fā)肌無(wú)力(周期性麻痹),常見(jiàn)在下肢,可累及四肢,呼吸、吞咽困難肢端麻木、手足搐搦:游離鈣和血鎂(隨尿排出過(guò)多)減低。3.多尿、夜尿增加;尿蛋白增多(低鉀性);常并發(fā)尿路感染4.心律失常:期前收縮(室性早搏多見(jiàn))、室上性心動(dòng)過(guò)速5.糖耐量異常:高血糖門診檢驗(yàn):低血鉀、高血鈉、堿中毒(血pH值和CO2CP為正常高限或略高于正常)、尿pH值為中性或偏堿性、少量尿蛋白;尿比重較固定(1.010~1.018)而減低影像學(xué)定位:B超:顯示直徑>1.3cm腺瘤(1cm以下超聲難以發(fā)現(xiàn))CT:首選檢查,顯示直徑>1cm腺瘤,多為單側(cè)碘131-碘化膽固醇腎上腺核素掃描:對(duì)腺瘤、癌和增生的鑒別有幫助腎上腺血管造影:通過(guò)造影可測(cè)兩側(cè)腎上腺血管內(nèi)醛固酮含量,對(duì)診斷價(jià)值較大治療:1.APA:手術(shù)摘除醛固酮瘤。術(shù)前低鹽飲食,螺內(nèi)酯準(zhǔn)備100-400mg,每天2-4次,嚴(yán)重者靜脈補(bǔ)鉀。血鉀在1周內(nèi)恢復(fù)。大多數(shù)的血壓可以恢復(fù)正常;術(shù)后血壓輕度升高,降壓藥可控制。2.原發(fā)性腎上腺增生者,腎上腺大部切除或單側(cè)腎上腺切除術(shù)2020年05月29日
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翟煒副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院(東院) 泌尿外科 最近自己采用腹腔鏡技術(shù)做了幾例腫瘤大小在1-1.5cm的腎上腺手術(shù),均是采取了保留腎上腺的手術(shù)操作,即只切除腫瘤,保留正常的腎上腺組織。很多患者在門診時(shí)候會(huì)問(wèn):1cm很小,是不是術(shù)中很難找到腫瘤?我的回答是:正確。1cm的腫瘤的確不容易找到。患者又詢問(wèn):既然很難找,那為什么要馬上手術(shù)呢?能不能等腫瘤長(zhǎng)大一點(diǎn)再手術(shù)呢?我的回答是:不行。必須要現(xiàn)在手術(shù)。下面我要向大家解答為什么要現(xiàn)在手術(shù)?對(duì)于腎上腺腫瘤大小在1-1.5cm的患者而言,如果同時(shí)伴有高血壓、乏力等臨床癥狀,那不得不考慮一種疾病叫:原發(fā)性醛固酮增多癥!簡(jiǎn)稱:原醛。原醛是由腎上腺皮質(zhì)分泌過(guò)多的醛固酮導(dǎo)致的高血壓、低血鉀(渾身乏力)、心律失常、周期性癱瘓等臨床癥狀。而引發(fā)原醛的腎上腺腫瘤往往長(zhǎng)不大,根據(jù)我的臨床經(jīng)驗(yàn),大小都在1cm左右,很少有大于1.5cm的原醛腫瘤。原醛患者往往需要依靠口服降血壓和保護(hù)血鉀的藥物才能維持正常的生活,因此不及時(shí)手術(shù)切除原醛腫瘤,高血壓和乏力的癥狀會(huì)給患者帶來(lái)很嚴(yán)重的不良影響。短時(shí)間內(nèi)患者如果突然出現(xiàn)血壓持續(xù)升高或者乏力等不適,需要考慮腎上腺腫瘤這個(gè)問(wèn)題。原醛如何診斷?(1)實(shí)驗(yàn)室檢查:門診化驗(yàn)血醛固酮、腎素血管緊張素等,如果超過(guò)正常上限,可確診。(2)影像學(xué)資料:左或右腎上腺可見(jiàn)腫瘤。如果對(duì)于沒(méi)有高血壓、低血鉀(渾身乏力)、心律失常、周期性癱瘓等臨床癥狀的患者,可以考慮繼續(xù)門診隨訪觀察,無(wú)需手術(shù)。病例介紹:總結(jié):對(duì)于1cm左右的腎上腺腫瘤,如果伴有高血壓、渾身乏力等臨床癥狀的患者,在實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查都提示原發(fā)性醛固酮增多癥的情況下,應(yīng)該盡早實(shí)行手術(shù)治療。2020年05月04日
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楚晨龍副主任醫(yī)師 上海市中醫(yī)醫(yī)院 外四科(泌尿外科) 原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism,簡(jiǎn)稱原醛癥),是由于腎上腺皮質(zhì)發(fā)生病變從而分泌過(guò)多的醛固酮,導(dǎo)致水鈉潴留,血容量增多,腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性受抑制,臨床表現(xiàn)為高血壓,低血鉀為主要特征的綜合征。大多數(shù)是由腎上腺醛固酮腺瘤引起,也可能是特發(fā)性醛固酮增多癥。(一)分型:根據(jù)病因病理變化和生化特征,原醛癥有五種類型:1.腎上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producingadenoma,APA):發(fā)生在腎上腺皮質(zhì)球狀帶并分泌醛固酮的良性腫瘤,臨床最多見(jiàn)的類型,占65%~80%,以單一腺瘤最多見(jiàn),左側(cè)多于右側(cè)。雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占10%。個(gè)別患者可一側(cè)是腺瘤,另一側(cè)增生,瘤體直徑1~2cm之間,平均1.8cm,重量多在3~6g之間,超過(guò)10g者少見(jiàn),腫瘤多為圓形或卵圓形,包膜完整,與周圍組織有明顯邊界,切面呈金黃色。醛固酮瘤患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH的晝夜節(jié)律呈平行,而對(duì)血漿腎素的變化無(wú)明顯反應(yīng),此型患者其生化異常及臨床癥狀較其他類型原醛癥明顯且典型。2.特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathichyper aldosteronism,IHA):簡(jiǎn)稱特醛癥,即特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生,占成人原醛癥10%~30%,而占兒童原醛癥之首,近年來(lái)發(fā)病率有增加趨勢(shì),其病理變化為雙側(cè)腎上腺球狀帶的細(xì)胞增生,可為彌漫性或局灶性,增生的皮質(zhì)可見(jiàn)微結(jié)節(jié)和大結(jié)節(jié),增生的腎上腺體積較大,厚度,重量增加,大結(jié)節(jié)增生于腎上腺表面可見(jiàn)金色結(jié)節(jié)隆起,小如芝麻,大如黃豆,結(jié)節(jié)都無(wú)包膜,這是病理上和腺瘤的根本區(qū)別。特醛癥的病因還不清楚,特醛癥組織學(xué)上具有腎上腺被刺激的表現(xiàn),而醛固酮合成酶基因并無(wú)突變,但該基因表達(dá)增多且酶活性增加。特醛癥患者的生化異常及臨床癥狀均不如APA患者明顯,其中血醛固酮的濃度與ACTH的晝夜節(jié)律不相平行。3.糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(glucocorticoid-remediable aldosteronism,GRA):又稱地塞米松可抑制性醛固酮增多癥(dexamethasonesuppressible hyperaldosteronism,DSH),自1966年Suther-land DJA等報(bào)道第一例以來(lái),至1990年國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道了50余例,國(guó)內(nèi)也有個(gè)例和家系報(bào)道,是一種特殊類型的原醛癥,約占1%,多于青少年起病,可為家族性或散發(fā)性,家族性者以常染色體顯性方式遺傳,腎上腺呈大,小結(jié)節(jié)性增生,其血漿醛固酮濃度與ACTH的晝夜節(jié)律平行,本癥的特點(diǎn)是,外源性ACTH可持續(xù)刺激醛固酮分泌,而小劑量地塞米松可抑制醛固酮的過(guò)量分泌,并使患者的血壓,血鉀和腎素活性恢復(fù)正常,故給患者外源性地塞米松,可較滿意地控制病情。4.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(primary adrenal hyperplasia,PAH):約占原醛癥的1%,Kater等在1982年發(fā)現(xiàn)有4例介于APA和IHA之間的病例,其病理形態(tài)上與IHA相似,可為單側(cè)或雙側(cè)腎上腺球狀帶增生,但其生化改變與APA相似,本癥對(duì)螺內(nèi)酯治療有良好的反應(yīng),腎上腺單側(cè)或次全切除可糾正醛固酮過(guò)多的癥狀和生化異常。5.產(chǎn)醛固酮腎上腺腺癌(aldosterone-producing carcinoma,APC):是腎上腺皮質(zhì)腺癌(adrenalcortical carcinoma)的一種類型,約占原醛癥的1%~2%,可見(jiàn)于任何年齡段,但以30~50歲多發(fā)。在文獻(xiàn)中也有將異位醛固酮分泌腺瘤和癌(ectopicaldosterone producing adenoma and carcinoma)歸入原醛癥中的一個(gè)類型,極為罕見(jiàn),可發(fā)生于腎臟,腎上腺殘余組織或卵巢。(二)發(fā)病機(jī)制:不論何種病因或類型所致的原醛癥,其病理生理變化均由超生理需要量的大量醛固酮所致,主要為高血鈉,低血鉀,腎素-血管緊張素系統(tǒng)被抑制以及堿中毒。醛固酮是人體內(nèi)最主要的鹽皮質(zhì)激素,它的主要生理作用是促進(jìn)腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)鈉離子的重吸收及對(duì)鉀離子排泄。(三)常見(jiàn)癥狀:1.高血壓為最早出現(xiàn)癥狀。一般不呈現(xiàn)惡性演進(jìn),但隨著病情進(jìn)展,血壓漸高大多數(shù)在170/100mmHg左右,高時(shí)可達(dá)210/130mmHg。2.神經(jīng)肌肉功能障礙(1)肌無(wú)力及周期性麻痹甚為常見(jiàn)。一般說(shuō)來(lái)血鉀愈低,肌肉受累愈重,常見(jiàn)誘因?yàn)閯诶?,或服用氫氯噻嗪,呋塞米等促進(jìn)排鉀的利尿藥,麻痹多累及下肢,嚴(yán)重時(shí)累及四肢,也可發(fā)生呼吸,吞咽困難,麻痹時(shí)間短者數(shù)小時(shí),長(zhǎng)者數(shù)日或更長(zhǎng),補(bǔ)鉀后麻痹即暫時(shí)緩解,但常復(fù)發(fā)。(2)肢端麻木,手足搐搦。在低鉀嚴(yán)重時(shí),由于神經(jīng)肌肉應(yīng)激性降低,手足搐搦可較輕或不出現(xiàn),而在補(bǔ)鉀后,手足搐搦往往變得明顯。3.腎臟表現(xiàn)因大量失鉀,腎小管上皮細(xì)胞呈空泡變形 ,濃縮功能減退,伴多尿,尤其夜尿多,繼發(fā)口渴、多飲,常易并發(fā)尿路感染。尿蛋白增多,少數(shù)可發(fā)生腎功能減退。4.心臟表現(xiàn)(1)心電圖呈低血鉀圖形。(2)心律失常:較常見(jiàn)者為陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速,最嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生心室顫動(dòng)。5.其他表現(xiàn)兒童患者有生長(zhǎng)發(fā)育障礙,與長(zhǎng)期缺鉀等代謝紊亂有關(guān),缺鉀時(shí)胰島素的釋放減少,作用減弱,可出現(xiàn)糖耐量減低。(四)治療:原醛癥的治療取決于病因。APA應(yīng)及早手術(shù)治療,術(shù)后大部分患者可治愈。PAH單側(cè)或次全切除術(shù)亦有效,但術(shù)后部分患者癥狀復(fù)發(fā),故近年來(lái),有多采用藥物治療的趨向。APC早期發(fā)現(xiàn)、病變局限、無(wú)轉(zhuǎn)移者,手術(shù)可望提高生存率。IHA及GRA宜采用藥物治療。1.手術(shù)治療 :腹腔鏡腎上腺瘤切除術(shù):已被廣泛推廣,因創(chuàng)傷小、生理干擾小、出血量小,且安全有效。平均手術(shù)時(shí)間1-2小時(shí),術(shù)后2天即可出院。手術(shù)療效:APA首選手術(shù)治療,患者年齡越小、腎上腺素越低、術(shù)前血壓對(duì)螺內(nèi)酯治療反應(yīng)越敏感,手術(shù)治療效果越好。術(shù)后血鉀在數(shù)天內(nèi)恢復(fù)正常,臨床癥狀改善。術(shù)后血壓不降的患者,可能由于病程久,腎血管損害明顯,或同時(shí)伴有原發(fā)性高血壓。有報(bào)道治愈率達(dá)90%,但遠(yuǎn)期治愈率僅為69%。對(duì)PAH患者做腎上腺次全切除術(shù)的效果不如腺瘤效果好,只有一部分患者的病情得到緩解,對(duì)病情不能緩解或一度好轉(zhuǎn)又復(fù)發(fā)者,宜用藥物治療。APC首選手術(shù)治療的,術(shù)后5年生存率15%~47%,術(shù)后可用順鉑進(jìn)行化療。2.藥物治療 :凡確診IHA、GRA、及手術(shù)治療效果欠佳的患者,或不愿手術(shù)或不能耐受手術(shù)的APA患者均可用藥物治療。可選用以下藥物:(1)醛固酮拮抗藥:螺內(nèi)酯是原醛癥治療的首選藥物,它與腎小管細(xì)胞質(zhì)及核內(nèi)的受體結(jié)合,與醛固酮起競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,致使潴鉀排鈉。 (2)鈣通道阻滯藥:可抑制醛固酮分泌,并能抑制血管平滑肌的收縮,減少血管阻力,降低血壓。與螺內(nèi)酯聯(lián)合應(yīng)用可使血鉀過(guò)度升高,故合用時(shí)需慎重。(3)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑:可使醛固酮分泌減少,改善鉀的平衡并使血壓降至正常。臨床常用的有卡托普利、依那普利、西拉普利、貝那普利等。本藥與保鉀利尿藥合用時(shí)可引起高血鉀,應(yīng)慎重。(4)抑制醛固酮合成的藥物:氨魯米特(氨基導(dǎo)眠能),能阻斷膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)樵邢┐纪?,使腎上腺皮質(zhì)激素的合成受抑制。(5)垂體因子抑制劑:賽庚啶為血清素抑制劑,可抑制垂體POMC類衍生物的產(chǎn)生,使患者醛固酮水平明顯減低,用于治療增生型原醛癥。但對(duì)血鉀和血壓及長(zhǎng)期療效仍待觀察。(6)糖皮質(zhì)激素:地塞米松對(duì)GRA患者有效。用藥后可使血壓、血鉀、腎素和醛固酮恢復(fù)正常,使患者長(zhǎng)期維持正常狀態(tài)。用藥期間需定期測(cè)血電解質(zhì)、注意血鉀變化及藥物不良反應(yīng)。(7)腎上腺醛固酮癌:大多數(shù)APC患者確診時(shí)癌細(xì)胞已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移,可考慮使用大劑量順鉑(cisplatin)治療。(五)預(yù)后:手術(shù)切除是治療分泌醛固酮的腎上腺腺瘤的首選方法,如無(wú)手術(shù)禁忌證,應(yīng)盡早手術(shù)治療。醛固酮瘤手術(shù)效果顯著,術(shù)后電解質(zhì)紊亂可獲糾正,臨床癥狀消失,大部分患者血壓降至正常或接近正常。術(shù)前應(yīng)用螺內(nèi)酯。術(shù)后高血壓治愈率達(dá)50%~80%以上。腎上腺增生者手術(shù)療效較差,僅可使血鉀糾正而不能滿意降壓,近年來(lái)已趨于藥物治療。除非難以確診為腺瘤或增生時(shí)才需手術(shù)探查。雙側(cè)腎上腺增生通常采用螺內(nèi)酯治療。應(yīng)避免使用排鉀利尿劑,以免加重代謝性堿中毒。血壓降低不明顯時(shí)加用ACE抑制劑或鈣拮抗藥。腎上腺皮質(zhì)癌常進(jìn)展迅速,對(duì)化療及放射治療均不敏感,預(yù)后差。2020年05月04日
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田軍主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 泌尿外科 高血壓伴有低血鉀,當(dāng)心是“原醛”!中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院泌尿外科李海濤根據(jù)高血壓聯(lián)盟(中國(guó))《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》相關(guān)資料顯示:我國(guó)高血壓患病率持續(xù)增長(zhǎng),全國(guó)年平均新增高血壓患者1000萬(wàn)人,患病人數(shù)達(dá)2.445億。而高血壓真正的可怕之處,在于由它帶來(lái)的一系列心腦血管疾病發(fā)生率的增加。隨著大家對(duì)高血壓認(rèn)識(shí)的不斷提高,目前高血壓疾病的管理也越來(lái)越規(guī)范。有的高血壓患者會(huì)出現(xiàn)手腳麻木,有時(shí)候覺(jué)得兩條腿像綁了幾十公斤的沙袋,一點(diǎn)力氣都沒(méi)有,嚴(yán)重的時(shí)候雙腳都抬不起來(lái)。而有時(shí)候又覺(jué)得心慌的厲害,整個(gè)心臟像是要跳了出來(lái),胸悶氣短,發(fā)作的時(shí)候滿頭大汗。而且血壓卻忽高忽低控制不好,查血電解質(zhì)合并血鉀降低。這一連串危險(xiǎn)信號(hào)的背后,我們必須當(dāng)心原發(fā)性醛固酮增多癥(簡(jiǎn)稱“原醛”)這一“元兇”!1.什么是“原醛”?并不是簡(jiǎn)單的“高血壓、低血鉀”Corm 教授早在1965年最早報(bào)道原醛癥并以他的名字命名為Conn 綜合征,他提出20%的原發(fā)性高血壓患者可能就是原醛癥,而診斷出的已經(jīng)伴有低鉀血癥的原醛癥卻實(shí)際上是發(fā)展到該病晚期的患者。直到2O世紀(jì)90年代后期才逐漸有較多的學(xué)者報(bào)道原醛癥在高血壓人群中的患病率>10%。原醛癥的發(fā)病年齡高峰為30~50歲,女性多于男性?!对l(fā)性醛固酮增多癥臨床實(shí)踐指南》(2010版)指出:原醛癥的實(shí)質(zhì)是因醛固酮自主分泌過(guò)多,使機(jī)體內(nèi)潴鈉而致血鈉、血容量增多,并使腎素分泌受抑制的鹽敏感性高血壓,故為高醛固酮、低腎素性高血壓。臨床表現(xiàn)為高血壓、鈉潴留、因排鉀增多而導(dǎo)致低鉀血癥,也有部分患者血鉀正常,但進(jìn)食高鈉飲食或服用含利尿劑的降壓藥物后可誘發(fā)低鉀血癥;醛固酮增多和(或)所致的血鉀減少可抑制胰島素分泌或致胰島素抵抗而使患者出現(xiàn)糖調(diào)節(jié)受損,如葡萄糖耐量低減甚至發(fā)生糖尿病。根據(jù)目前研究顯示,醛固酮過(guò)多還是導(dǎo)致心肌肥厚、心力衰竭和腎功能損傷的重要危險(xiǎn)因素。2.“原醛”從哪里來(lái)?腎上腺 — “打雞血”的發(fā)源地原醛癥常見(jiàn)原因是單側(cè)或雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)球狀帶增生及腎上腺腺瘤,少見(jiàn)原因?yàn)檫z傳缺陷所導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)的醛固酮增多癥、腎上腺皮質(zhì)癌等。所以“原醛”最常見(jiàn)的病因其實(shí)是我們的腎上腺出了問(wèn)題。說(shuō)到腎上腺,很多人會(huì)比較陌生。這是人體最重要的分泌器官,位于我們兩側(cè)腎臟的上方,所以取名“腎上腺”。左邊的腎上腺像半月形,右邊的腎上腺是三角形。雖然兩邊的腎上腺重量加起來(lái)只相當(dāng)于半個(gè)雞蛋,當(dāng)是它們卻分泌了我們?nèi)梭w很多重要的激素。平時(shí)我們說(shuō)的“打雞血”,其實(shí)就是腎上腺分泌的“腎上腺素”,它可以使心跳與呼吸加速、血流量加大、血糖量升高,從而增強(qiáng)力量、提高我們的反應(yīng)速度。而腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺共稱為兒茶酚胺。第二種腎上腺分泌的激素叫糖皮質(zhì)激素,分泌過(guò)多時(shí)可以使蛋白質(zhì)、脂肪、糖、電解質(zhì)的代謝發(fā)生紊亂。第三種腎上腺分泌的激素叫“醛固酮”,它就像一塊海綿,可以吸收腎臟濾出去的水和鈉離子,同時(shí)會(huì)促進(jìn)人體鉀離子排出?!霸逼鋵?shí)就是這種激素分泌出了問(wèn)題!《原發(fā)性醛固酮增多癥臨床實(shí)踐指南》(2010版)推薦首先應(yīng)測(cè)定血漿醛固酮(PAC)與腎素(PRA)的比值(ARR)在部分患者中篩查原醛癥患者。篩查人群應(yīng)包括:藥物抵抗性高血壓、高血壓伴有持續(xù)性或利尿劑引起的低鉀血癥、高血壓伴有腎上腺意外瘤、有早發(fā)高血壓或40 歲以前發(fā)生腦血管意外家族史的高血壓患者;同時(shí)也推薦在原醛癥患者一級(jí)親屬的所有高血壓患者中進(jìn)行該病的篩查。在高鹽飲食攝入3天以后(即24 h尿鈉排量>200~250 mmoL),如24 h尿醛固酮排泄量>14ug或血漿醛固酮濃度(PAC)>15ng/dL及PRA比值>20時(shí),診斷原醛癥的敏感性為95%,特異性為75%;當(dāng)PRA比值>50時(shí),可以明確診斷。3.“原醛”如何治療,可以微創(chuàng)手術(shù)治療嗎?元兇可能就是腎上腺長(zhǎng)的一顆“小黃豆”對(duì)所有定性診斷為原醛癥的患者均應(yīng)做腎上腺定位檢查以鑒別其亞型分類及定位。單側(cè)或雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)球狀帶增生及腎上腺腺瘤造成的醛固酮分泌的增多的患者。一般原發(fā)性醛固酮增多癥患者的腎上腺上的腫瘤只有1厘米左右大小,像一粒普通黃豆大小。指南推薦腎上腺CT掃描為首選的無(wú)創(chuàng)性定位方法,因腎上腺腺瘤較小,故應(yīng)采用高分辨 CT 連續(xù)薄層及造影劑對(duì)比增強(qiáng)掃描并行冠狀位及矢狀位三維重建顯像,可發(fā)現(xiàn)幾毫米大小的腫瘤并提高腎上腺腺瘤的診斷陽(yáng)性率?!霸笨梢晕?chuàng)手術(shù)治療如確診為單側(cè)腎上腺醛固酮分泌瘤或單側(cè)腎上腺增生,首選采用微創(chuàng)手術(shù)腹腔鏡行單側(cè)腎上腺/腎上腺腺瘤切除術(shù)。由于體內(nèi)長(zhǎng)期醛固酮分泌過(guò)多,原發(fā)性醛固酮增多癥患者的血鉀水平通過(guò)普通補(bǔ)鉀治療很難糾正到正常值。需要制定個(gè)體化的術(shù)前準(zhǔn)備方案,通過(guò)保鉀利尿藥物控制及適量的口服結(jié)合靜脈補(bǔ)鉀治療,使血壓和血鉀逐漸恢復(fù)正常。螺內(nèi)酯為指南推薦的常用的醛固酮受體拮抗劑。藥物控制及調(diào)整是原發(fā)性醛固酮增多癥治療的第一步,目的是改善和糾正長(zhǎng)期醛固酮增多帶來(lái)的機(jī)體電解質(zhì)紊亂。左圖為我院1例右側(cè)腎上腺腺瘤致原發(fā)性醛固酮增多癥患者,行腹腔鏡下右側(cè)腎上腺腫瘤切除。該患者發(fā)現(xiàn)高血壓10余年,乏力一年入院。長(zhǎng)期低血鉀口服氯化鉀補(bǔ)鉀治療,血壓控制不滿意。泌尿外科王東文教授、田軍教授、姜煥榮教授團(tuán)隊(duì)為患者制定個(gè)體化手術(shù)方案,精準(zhǔn)微創(chuàng)切除腎上腺腫瘤而保留其余正常腎上腺組織。患者術(shù)后快速康復(fù),血壓及血鉀水平逐漸恢復(fù)正常。參考文獻(xiàn):1.高血壓聯(lián)盟(中國(guó)), 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)高血壓分會(huì), 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì), et al. 中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)[J]. 中國(guó)心血管雜志, 2019, 24(1):25.2.曾正陪. 原發(fā)性醛固酮增多癥臨床實(shí)踐指南解讀[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2010(1):29-31.3.呂朝暉, 鄭蕾, 田慧, et al. 原發(fā)性醛固酮增多癥高血壓臨床特點(diǎn)的研究[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2003, 28(5):419-421.4.周亮, 朱育春, 魏強(qiáng). 從外科角度探討原發(fā)性醛固酮增多癥的規(guī)范化診療[J]. 中華泌尿外科雜志, 2019, 40(4):253-256.5.中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)腎上腺學(xué)組. 原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2016, 32(3):188-195.(本文版權(quán)為中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院泌尿外科李海濤所有,轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明作者及單位)2020年03月07日
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劉光明主任醫(yī)師 天津市第一中心醫(yī)院 泌尿外科 28歲的小王姑娘最近總感覺(jué)四肢乏力,尤其是雙腿,總感覺(jué)輕飄飄的踩著棉花的感覺(jué),走路無(wú)力,人沒(méi)精神,上班也無(wú)精打采。偶爾還出現(xiàn)頭痛的情況。她在學(xué)校當(dāng)老師,一開始以為是帶畢業(yè)班上班累了,就辭去了班主任的職務(wù),減少了帶教時(shí)間,可整個(gè)人還總是沒(méi)精神,早上去上班,同事偶爾還說(shuō)她臉腫。最近單位組織查體,檢查發(fā)現(xiàn)血鉀偏低,更重要的是血壓身高,180/105mmHg(24/14kPa)。查體科讓她去看看心內(nèi)科和泌尿外科。小王蒙掉了,要知道她還是年輕人啊怎么會(huì)得老年人常見(jiàn)病血壓高呢?在咨詢完心內(nèi)科醫(yī)生后小王找到了我,向我訴說(shuō)了她的癥狀和困惑。經(jīng)過(guò)仔細(xì)詢問(wèn)病史,最近2周她明顯感到夜尿增多,晚上總起夜。門診查體:體型微胖,心肺無(wú)異常體征,腹部平軟,肝脾肋下未及,無(wú)包塊,雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛 ,雙下肢肌力Ⅴ級(jí),輕度浮腫,門診查了B超右腎上腺有一可疑腫物。經(jīng)過(guò)商議后建議小王住院仔細(xì)檢查。住院后多次24小時(shí)尿醛固酮為14.6ng/24h以上,腎素水平偏低,血鉀為3.1mmol/l,血鈉141mmol/l,血皮質(zhì)醇、尿vma等正常,心電圖提示ST延長(zhǎng),CT顯示右腎上腺外側(cè)肢可見(jiàn)3×2.0cm腺瘤。給予螺內(nèi)酯20mg ,一日三次,復(fù)方枸櫞酸鉀片口服,硝苯地平緩釋片降壓,7天后復(fù)查血壓為124/90mmHg ,血鉀為3.6mmmol/l。經(jīng)過(guò)我和小王認(rèn)真的溝通,完善準(zhǔn)備后,小王接受了全麻下行腹腔鏡下腎上腺腺瘤切除術(shù),術(shù)后病理回報(bào)為腎上腺腺瘤。術(shù)后3天復(fù)查血醛固酮水平已經(jīng)正常了,而且術(shù)后血壓也得到控制,使用了一片硝苯地平緩釋片的情況下血壓控制在了正常范圍?,F(xiàn)在在各個(gè)單位組織的查體中經(jīng)常有很多年輕人被查出高血壓,這些人中有很大一部分認(rèn)為是自己工作壓力大、睡眠差而導(dǎo)致的血壓高,因此胡亂找社區(qū)醫(yī)院開降壓藥,而且服藥不規(guī)律,血壓控制不好。但是,泌尿明醫(yī)生再次鄭重地提醒這類查體中發(fā)現(xiàn)血壓高的年輕人,如果同時(shí)伴有腿無(wú)力腳抽筋、肢端麻木,頭痛、頭暈等,一定要去正規(guī)的三甲醫(yī)院查一個(gè)腎上腺的CT!因?yàn)檫@項(xiàng)檢查能夠曬出一個(gè)危害性非常大的疾病,就是上文中提到的小王所患的疾病,原發(fā)性醛固酮增多癥!病因是腎上腺皮質(zhì)醛固酮腺瘤。也就是說(shuō)腎上腺長(zhǎng)了一個(gè)小的瘤體,但是它是由內(nèi)分泌功能的,它持續(xù)性的往血中釋放一種或幾種激素,引起高血壓、低血鉀、堿中毒等等臨床癥狀。而且更可怕的是,一旦查不出來(lái),持續(xù)的慢性高血壓會(huì)導(dǎo)致腦卒中,心肌梗死,蛋白尿和腎功能損害等嚴(yán)重后果。那么什么是腎上腺腺瘤?具體說(shuō)來(lái)有哪些危害?下面我會(huì)一一解釋。腎上腺是生長(zhǎng)在腎臟內(nèi)上方的一個(gè)腺體,但它和腎臟不是一個(gè)器官,甚至不是一個(gè)系統(tǒng)。腎臟屬于泌尿系統(tǒng),而腎上腺屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)。在專業(yè)劃分上,由于腎上腺的解剖位置深在,和腎臟關(guān)系密切,因此腎上腺疾病的外科治療就自然而然地劃分到了泌尿外科領(lǐng)域。也就是泌尿明醫(yī)生干的這些工作了。腎上腺是人體的重要的內(nèi)分泌器官,大約4-6cm,扁片狀,右側(cè)三角形,左側(cè)半月形,位于腹膜后方,腎的上方,呈淡黃色,和腎共同包裹在一層筋膜內(nèi)。腎上腺分為皮質(zhì)和髓質(zhì),皮質(zhì)占到體積的90%,主要分為球狀帶(鹽皮質(zhì)激素也就是醛固酮),束狀帶(糖皮質(zhì)激素主要是皮質(zhì)醇),和網(wǎng)狀帶(主要是性激素,包括雌激素和雄激素,除了男性睪丸和女性卵巢外,這里是唯一生理性分泌性激素的器官了,雖然它很?。?。髓質(zhì)占到了10%,主要分泌兒茶酚胺,也即是腎上腺素等。人體結(jié)構(gòu)很有意思,除了心臟和角膜沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)長(zhǎng)腫瘤以外,所有的系統(tǒng)器官都會(huì)有不安分的細(xì)胞存在,異常細(xì)胞聚集后長(zhǎng)大形成腫瘤,腎上腺也不例外,最常見(jiàn)的腎上腺腫瘤是腎上腺皮質(zhì)腺瘤,其中分泌醛固酮的腺瘤占到很大一部分。這個(gè)位置長(zhǎng)的瘤體中90%以上都是良性的,也就是說(shuō)這個(gè)位置長(zhǎng)了腫瘤一般不是惡性的,不是癌,但是,因?yàn)槟I上腺是人體的內(nèi)分泌器官,會(huì)分泌內(nèi)分泌激素,腎上腺細(xì)胞形成的腫瘤中的其中一部分也具有內(nèi)分泌功能,除了良性腫瘤的直接擠壓左右,它的內(nèi)分泌功能對(duì)人的影響是巨大的。再來(lái)說(shuō)說(shuō)高血壓。我們知道,高血壓分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓就是找了半天沒(méi)找到高血壓的具體病因,只好歸因于遺傳學(xué)、精神因素、勞累、長(zhǎng)期緊張,動(dòng)脈粥樣硬化血管病變等等,這些叫做原發(fā)性高血壓,一般情況下見(jiàn)于中老年人。當(dāng)然也有年輕人得的。(說(shuō)個(gè)題外話,今天上午門診就有一個(gè)阿姨50多歲,上周查體查出腎囊腫想找我做微創(chuàng)手術(shù),但說(shuō)兒子30多歲,半個(gè)月前高血壓、腦出血在天津市一家醫(yī)院搶救,問(wèn)最多她這個(gè)腎囊腫明年做行不行。我明確告訴他,兒子病情重要,腎囊腫是擇期手術(shù),也即是自己找合適的時(shí)間做就可以,不是癌,癌是限期手術(shù),條件允許越早做越好,這兩種手術(shù)時(shí)機(jī)不一樣的。還有我的一個(gè)博士師兄,41歲年紀(jì)輕輕就高血壓腦出血早早離世,拋下2歲的兒子和年輕的妻子!所以年輕人血壓高,真的要及時(shí)看心內(nèi)科門診調(diào)整血壓,我們這篇文章討論的是繼發(fā)性高血壓,原發(fā)性高血壓還是得找心內(nèi)科專家看了。)原發(fā)性高血壓的特征是:原發(fā)性高血壓的癥狀是比較不明顯的,原發(fā)性高血壓常發(fā)生在中老年患者,起病隱匿,病程較長(zhǎng),一般可以在十多年到幾十年的病程當(dāng)中,在起病的初期可以沒(méi)有任何的癥狀。有一半的患者是因?yàn)槠渌蚧蛘呤求w檢的時(shí)候,偶然測(cè)血壓發(fā)現(xiàn)血壓升高,才知道自己得了高血壓。另外,有三分之一到二分之一的患者是因?yàn)槌霈F(xiàn)了靶器官的損害,或者是出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥,出現(xiàn)了頭暈,頭痛,心悸,心慌等癥狀就診,才發(fā)現(xiàn)存在著原發(fā)性高血壓。繼發(fā)性高血壓是有明確的病因的,繼發(fā)性高血壓是繼發(fā)在原發(fā)的疾病出現(xiàn)的高血壓,也就是有明確的原發(fā)性疾病合并血壓升高的一類疾病。在這一部分患者當(dāng)中,高血壓只是原發(fā)性疾病的臨床癥狀其一。繼發(fā)性高血壓常合并急慢性的腎臟疾病,顱腦疾病,心血管疾病以及內(nèi)分泌相關(guān)的疾病,在這一部分患者當(dāng)中有著原發(fā)性疾病的癥狀,同時(shí)存在著血壓的增高。其中,繼發(fā)性高血壓中最常見(jiàn)的就是我們今天討論的疾病的主角----原發(fā)性醛固酮增多癥。原發(fā)性醛固酮增多癥占到了繼發(fā)性高血壓的5-12%,這個(gè)比例是相當(dāng)驚人的,因?yàn)楹苌儆腥岁P(guān)注過(guò)去查腎上腺CT!而實(shí)際上,不查CT的話,單獨(dú)查泌尿系B超。腎上腺腫物的漏診率是相當(dāng)高的。很多高血壓患者第一次去看門診時(shí)會(huì)抱怨醫(yī)生開了一堆檢查,其中就包括泌尿系B超,甚至腎上腺CT,有的患者會(huì)抱怨,我就找你開點(diǎn)降壓藥就得了,為啥開了一堆不相干的檢查?又想給醫(yī)院創(chuàng)收叭叭叭。實(shí)際上,如果查出來(lái)腎上腺占位,內(nèi)分泌檢查支持是分泌激素的腺瘤,那么恭喜你,你的高血壓有希望被消滅在萌芽狀態(tài)了。只要做個(gè)微創(chuàng)的腹腔鏡腎上腺腺瘤切除,繼發(fā)性高血壓的病因就能得到根本控制,以后有希望恢復(fù)正常血壓。即使沒(méi)查出有問(wèn)題,也可以全面篩查高血壓的原因,所以,西醫(yī)是循證醫(yī)學(xué),是真正對(duì)患者負(fù)責(zé)的做法。這些檢查都是在高血壓診斷治療指南中明確寫道的,不是醫(yī)生想創(chuàng)收!返回來(lái)再說(shuō)說(shuō)腎上腺的皮質(zhì)醛固酮腺瘤這個(gè)病。這個(gè)病的臨床表現(xiàn)有以下特征:高血壓、周期性麻痹、多尿,低血鉀,堿中毒,那主流,血醛固酮升高,腎素降低,螺內(nèi)酯治療有效。結(jié)合CT檢查,原發(fā)性醛固酮增多癥,腎上腺腺瘤的診斷就可以成立。這個(gè)病史1954年Conn首先發(fā)現(xiàn)的,因此也叫做Conn綜合征。臨床上有一下表現(xiàn)時(shí)要想到原醛瘤的可能1)高血壓伴有周期性麻痹,自發(fā)性低血鉀者;2)一般降壓藥物控制不理想,因?yàn)樵┌Y患者只有用螺內(nèi)酯才有效;3)年輕人、青少年、兒童出現(xiàn)高血壓;4)用利尿藥降壓后容易發(fā)生低血鉀者。懷疑原發(fā)性醛固酮增多癥時(shí),要測(cè)定血鈉、血鉀、24小時(shí)尿鉀(為什么血鉀低,因?yàn)槿┕掏饔檬潜bc排鉀,鉀都跑到尿里去了,所以出現(xiàn)高尿鉀)。但是也有一部分患者血鉀正常,所以血鉀正常不能排除原醛癥。原醛癥的篩查方法或者說(shuō)診斷標(biāo)準(zhǔn):人體的醛固酮是由腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)控制,組成這一系統(tǒng)的激素主要由腎臟和腎上腺皮質(zhì)分泌。腎上腺腺瘤自主分泌醛固酮,人體自身的腎素水平就會(huì)下調(diào)。因此,醛固酮(單位 ng/dl)和腎素(單位:ng/(ml.h))的比值A(chǔ)RR如果大于40,且血漿醛固酮大于20ng/dl,則ARR比值對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷的敏感性和特異性分別可提高到90%和91%。具體來(lái)說(shuō),根據(jù)分泌醛固酮的病理改變,原發(fā)性醛固酮增多癥分為六種疾病,分別是1)腎上腺皮質(zhì)醛固酮腺瘤,就是本文中小王的這種??;2)特發(fā)性醛固酮增多癥,這個(gè)病的病因在垂體,而不是腎上腺,無(wú)需手術(shù),3)單側(cè)腎上腺增生;4)分泌醛固酮的腺癌,這個(gè)很少,少于1%,我干了20年的泌尿外科就見(jiàn)過(guò)2例;5)家族性醛固酮增多癥;6)腎上腺外分泌醛固酮的腫瘤,主要見(jiàn)于卵巢癌和腎癌,也就是這兩種癌里的某種細(xì)胞具有分泌功能,一般都是胚胎發(fā)育過(guò)程中殘留在卵巢和腎例的腎上腺皮質(zhì)組織發(fā)生了腫瘤所致。最后說(shuō)說(shuō)治療,原發(fā)性醛固酮增多癥患者的治療分為手術(shù)治療和藥物治療。治療方案取決于此病的病因和患者對(duì)藥物的反應(yīng)。對(duì)于醛固酮腺瘤、單詞腎上腺增生者,可首選外科手術(shù)治療,如果不愿意接受或者不能耐受手術(shù),可給予藥物治療。對(duì)于特發(fā)性醛固酮增多癥及家族性醛固酮增多癥,首選藥物治療。手術(shù)一般采用微創(chuàng)的腹腔鏡腎上腺腺瘤切除術(shù),前幾年我做腹腔鏡手術(shù)時(shí)主流文獻(xiàn)都建議做單側(cè)全切以免復(fù)發(fā),理由是正常人需要一側(cè)腺體也就是對(duì)側(cè)腎上腺功能是正常的就可以維持正常的生理功能,但由于瘤體是良性居多,且復(fù)發(fā)性較低,最近幾年的流行觀點(diǎn)是盡可能保留腎上腺正常腺體。因此我們一般是采用瘤體切除保留正常的腎上腺,如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)多個(gè)結(jié)節(jié)(兩個(gè)及以上)一般都做全切考慮,因?yàn)橛锌赡艽嬖谌庋劭床坏降奈⑿l(wèi)星病灶。那做完手術(shù)血鉀血壓能正常嗎?研究顯示醛固酮腺瘤和單側(cè)腎上腺增生患者,術(shù)后血鉀正常占100%,血壓均有改善,35-60%的高血壓可獲得治愈。80%的患者于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)血壓降至正?;蜃畲蠓认陆挡⒎€(wěn)定,其余的也大多不超過(guò)6個(gè)月,但也有在1年內(nèi)科繼續(xù)下降者。綜上所述,年輕人查體發(fā)現(xiàn)高血壓,一定要去醫(yī)院檢查排除腎上腺長(zhǎng)瘤引起繼發(fā)性高血壓的可能。由于醛固酮具有獨(dú)立于血壓以外的不良作用,因此,未經(jīng)治療的原發(fā)性醛固酮增多癥患者于原發(fā)性高血壓患者相比,其發(fā)生心腦血管意外事件,糖尿病等的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。因?yàn)楦哐獕旱奈:υ谟诔D甑难獕荷邔?duì)終末小血管的影響,硬化,血管彈性差,晚期引起失明、高血壓腎病、心力衰竭等,而繼發(fā)性高血壓、腎上腺腺瘤如果診斷明確的話,做腎上腺腺瘤切除后預(yù)后很好。因此,你在查體時(shí)發(fā)現(xiàn)血壓高而做的那個(gè)腎上腺CT,很可能是挽救你余生幸福的最有價(jià)值的投資了。2019年11月02日
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潘東亮主任醫(yī)師 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 泌尿外科 原發(fā)性醛固酮增多癥(簡(jiǎn)稱原醛癥)是以高血壓、低血鉀為臨床特征的綜合征。腎上腺腺瘤是其主要病因。長(zhǎng)期高血壓和低鉀血癥易引發(fā)心臟病及腦血管意外。文獻(xiàn)報(bào)道原醛癥病例中,心血管并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)14%~35%[1]。因此,擬回顧性分析我院1995年1月至2005年12月經(jīng)手術(shù)切除的267例腺瘤型原醛癥的臨床資料,總結(jié)確診較晚的原因,探討應(yīng)對(duì)策略。對(duì)象與方法一、對(duì)象本組267例,男55 例,女 202例。年齡20~68歲,平均42±10.9歲。均有高血壓、低血鉀病史和內(nèi)科就診史,均具有服用多種抗高血壓藥和補(bǔ)鉀史。入院查體血壓120/80~170/140mmHg。血鉀1.9~3.1mmol/L(平均2.5±0.3)。尿pH值平均7.55±0.56。24小時(shí)尿鉀平均39.2±3.7mmol/L。內(nèi)分泌檢查:臥位血漿醛固酮22.94±13.03 ng/dl(正常值8.37±2.92),腎素活性0.17±0.31ng/dl(正常值0.42±0.37);立位血漿醛固酮27.43±14.31ng/dl,腎素活性0.13±0.17ng/dl。術(shù)前均服用安體舒通和鈣離子拮抗劑將血壓控制在140/90 mmHg以下,血鉀至3.5 mmol/L以上。均在全麻下經(jīng)腰切除腎上腺腫瘤,其中開放手術(shù)183例,腹腔鏡切除84例。切除腎上腺腫瘤標(biāo)本均為單發(fā),包膜完整,切面金黃色,腫瘤直徑4~30mm,平均15.3±1.6 mm,術(shù)后病理報(bào)告均為腎上腺皮質(zhì)腺瘤。二、方法1.檢查一般情況:包括患者年齡、性別、入院診斷依據(jù)、病理診斷、內(nèi)分泌檢查、心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查、影像學(xué)檢查、術(shù)前準(zhǔn)備方法、麻醉手術(shù)方式和預(yù)后。2.總結(jié)患者首次就診至確診時(shí)的病史:包括接診醫(yī)院級(jí)別和接診科室、就診原因、就診時(shí)的癥狀體征和輔助檢查、首診至確診的時(shí)間。三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。應(yīng)用SPSS 11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié) 果一、高血壓病史及治療經(jīng)過(guò)均有高血壓病史3~40 年(平均92±64個(gè)月)。初診地點(diǎn):78.3%為地市級(jí)三級(jí)甲等以下醫(yī)院,21.7%為省級(jí)以上醫(yī)院。接診科室均為普通內(nèi)科。就診原因中93.5%為頭痛、頭暈等高血壓癥狀,余為其他疾病就診時(shí)發(fā)現(xiàn)高血壓。初診均為原發(fā)性高血壓病而未做相關(guān)腎上腺影像學(xué)及內(nèi)分泌檢查。267例在經(jīng)過(guò)平均4.2個(gè)不同醫(yī)院診療和長(zhǎng)期聯(lián)合服用2.8種以上不同種類抗高血壓藥物后,19.3%血壓可降至120/80mmHg以下,55.6%血壓波動(dòng)于120/80mmHg~140/95mmHg之間,25.1%血壓>140/95 mmHg。二、低血鉀病史及治療經(jīng)過(guò)均有持續(xù)性或陣發(fā)性四肢無(wú)力、口角或指端麻木感等病史2~9年(平均58±33個(gè)月)?;颊叱醮巫允龃祟惏Y狀時(shí)均未引起接診醫(yī)師對(duì)血鉀的注意。87.3%病例由于上述癥狀加重或反復(fù)發(fā)作在復(fù)診時(shí)查血生化發(fā)現(xiàn)低血鉀癥,給予持續(xù)補(bǔ)充鉀鹽均未使血鉀持續(xù)維持在正常水平,但是接診醫(yī)師均未考慮到腎上腺疾病。余病例均因?yàn)榘Y狀較輕或接診醫(yī)師考慮其他疾病而未作血鉀檢測(cè)。其中1例老年男性因排尿無(wú)力懷疑前列腺增生癥來(lái)我院就診時(shí)自述有高血壓病史,體檢后發(fā)現(xiàn)前列腺增生不明顯、血鉀低時(shí)才懷疑本病。三、延誤診治出現(xiàn)的并發(fā)癥本組261例術(shù)前接受了心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查。96例(36%)心電圖異常,其中左心室高電壓或心肌肥厚81例,ST-T段低平、雙向或倒置47例,房性心律失常12例,室性心律失常11例。45例(17.3%)超聲心動(dòng)圖異常,其中結(jié)構(gòu)并功能異常5例,心功能異常9例,結(jié)構(gòu)異常31例。具有腦梗塞既往史17例,其中2例反復(fù)發(fā)作2次。具有腦出血病史7例。均通過(guò)降壓和相應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)科處理后緩解。四、確診的方式267例為高血壓、低鉀血癥的病史順序。初診至確診間期3~40 年(平均92±64個(gè)月)。均行超聲檢查(外院),疑似腎上腺區(qū)腫瘤151例,余未見(jiàn)異常。均行腹部CT掃描檢查,均薄層掃描(層厚=2~4mm)發(fā)現(xiàn)腎上腺腫瘤。其中183例先后經(jīng)歷普通(層厚>7mm)和薄層CT掃描兩次以上CT檢查,84例通過(guò)一次薄層CT掃描確診。267例行影像學(xué)檢查后接受相關(guān)內(nèi)分泌檢查。討 論高血壓是原醛癥最常見(jiàn)的癥狀,也是就診內(nèi)科最常見(jiàn)的原因。雖然已有臨床前期原醛癥(腎上腺意外瘤)的報(bào)道〔2〕,但是通過(guò)仔細(xì)詢問(wèn)病史和體檢仍可捕捉到高血壓癥的蛛絲馬跡,如本組病例6.5%即沒(méi)有典型的頭痛、頭暈等高血壓癥狀。過(guò)去普遍認(rèn)為原醛癥是少見(jiàn)病,在高血壓中僅占0.05%~2%;但近年來(lái)隨著對(duì)本病研究的深入和診斷技術(shù)的提高,各家報(bào)道在高血壓中的比例升為5%~13%〔3,4〕,在降壓藥效果欠佳的頑固性高血壓中其發(fā)生率高達(dá)20%〔5〕。因此建議對(duì)高血壓患者均需篩查原醛癥。其次,本組中78.3%均在地市級(jí)三級(jí)甲等以下醫(yī)院初診,平均高血壓病史平均92±64個(gè)月,期間24例出現(xiàn)腦血管病,據(jù)分析除臨床醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足的原因外,也與此類醫(yī)院缺乏相應(yīng)高靈敏腎上腺檢查技術(shù)有關(guān)。所以,建議降壓藥效果欠佳的長(zhǎng)期高血壓患者轉(zhuǎn)入更高級(jí)別醫(yī)院診治。目前認(rèn)為低鉀血癥是原醛癥的晚期表現(xiàn)。雖然本組病例均有低鉀血癥史,但有報(bào)道血鉀可正?!?〕。對(duì)于本組病例,盡管均有不同程度的低鉀血癥表現(xiàn),但是初診醫(yī)師并未重視,其中只有87.3%病例在復(fù)診時(shí)才發(fā)現(xiàn)低鉀血癥;而且均未做出早期原因分析。所以,低鉀血癥病史較長(zhǎng)(平均58±33個(gè)月),致使心臟損害(高血壓起協(xié)同作用),本組96例(36%)心電圖異常、45例(17.3%)超聲心動(dòng)圖異常。因此,臨床醫(yī)師切勿等到病例同時(shí)具有高血壓和低血鉀時(shí)才考慮原醛癥。其次,原醛癥引起的低鉀血癥一經(jīng)出現(xiàn),一般經(jīng)補(bǔ)鉀治療難以糾正;即使血鉀恢復(fù)至3.5mmol/L以上,停止補(bǔ)鉀后低鉀血癥即再出現(xiàn),二者有明顯的順序性,這也是與自發(fā)性周期性麻痹的臨床區(qū)別點(diǎn)之一。 臨床醫(yī)師提高對(duì)低血鉀原因的認(rèn)識(shí)分析能力是至關(guān)重要的,能夠明顯縮短原醛癥病史和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。本組資料顯示,腎上腺腺瘤直徑15.3±1.6 mm。均經(jīng)薄層CT掃描發(fā)現(xiàn)腎上腺腫瘤。其中183例先后經(jīng)歷普通和薄層CT掃描兩次以上CT檢查。而超聲疑似腎上腺區(qū)腫瘤151例,檢出率為56.5%。說(shuō)明二者均常用,薄層CT的敏感性明顯高于超聲,這與文獻(xiàn)報(bào)道相似〔7〕。所以,即使病程較長(zhǎng)的腎上腺腺瘤,由于其體積小,如果沒(méi)有敏感合適的影像學(xué)檢查也難以被發(fā)現(xiàn)。對(duì)于CT掃描,要選擇恰當(dāng)?shù)膶雍瘛雍?~4mm可檢出直徑>5mm的腫瘤;層厚7mm則只能檢出直徑>10mm的腫瘤,其次選擇合適的視窗,把腎上腺區(qū)包括在內(nèi)。再次,層距要均勻,行CT掃描時(shí)患者需屏氣(即使是單層或多層螺旋CT),減少偽影。CT平掃需結(jié)合增強(qiáng)掃描,胃腸道可用造影劑,對(duì)比顯示該區(qū)域器官,腎上腺及其腺瘤通常增強(qiáng)不明顯。因此,臨床醫(yī)師若需排查原醛腺瘤,務(wù)必首選并注明腎上腺區(qū)薄層CT掃描加增強(qiáng)。放射科醫(yī)師宜選3mm層厚和對(duì)比手段。本組病例均采取先定位的診斷程序。在首次采取的影像學(xué)方法沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腎上腺腺瘤的情況下,原醛腺瘤通常被排除了。實(shí)際上,原醛腺瘤的特點(diǎn)是體積小而功能強(qiáng)。所以,堅(jiān)持先篩查、定性再定位的思路是必要的。對(duì)于原醛腺瘤疑似病例,可篩查血漿醛固酮濃度/腎素(PAC/PRA)比值。在病變?cè)缙?,即使PAC、PRA均正常,但其比值已有改變〔8〕。因此,正確的思路結(jié)合敏感的檢查可提高原醛腺瘤的早期檢出率,減少并發(fā)癥的發(fā)生。2019年10月19日
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