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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內科 這是一種罕見病，媒體過度的宣傳造成許多人的恐慌。病因不清楚，無法對癥下藥，治療目的是延緩發(fā)展。1.什么表現(xiàn)？臨床癥狀以及發(fā)生的順序因人而異。早期階段的癥狀包括自覺虛弱、疲勞、肌肉抽筋或抽搐、肉跳，隨著疾病發(fā)展出現(xiàn)肢體無力和肌肉萎縮，出現(xiàn)頻繁摔跤、說話含糊不清等，晚期階段出現(xiàn)呼吸、咀嚼、吞咽困難，少數(shù)患者出現(xiàn)智力的下降以及性格改變，很少出現(xiàn)眼球活動異常及肢體感覺異常，也不出現(xiàn)大小便障礙。 2.是什么病？運動神經(jīng)元病也稱為漸凍人，或肌萎縮側索硬化癥，是一種逐漸使人癱瘓的疾病，主要原因是大腦和脊髓的運動神經(jīng)元逐漸喪失支配四肢肌肉的能力，這種疾病不會傳染，只有少數(shù)患者存在遺傳性，目前也無法治愈。大約80%的患者在確診后2至5年內死亡，少數(shù)存活10年。3.怎樣確診？ 肌萎縮性側索硬化癥發(fā)病初期很難診斷，因為最初的癥狀可能與其他疾病非常相似，基本都是排除診斷。診斷時需要除外多灶性運動神經(jīng)病、平山病、肯尼迪病、進行性脊髓性肌萎縮、遺傳性運動神經(jīng)病等疾病。需要進行的關鍵檢查是神經(jīng)電生理檢查，包括神經(jīng)傳導和針極肌電圖檢查。其他檢查依據(jù)鑒別診斷的需要進行肌肉MRI、基因檢查等。4.怎么治療？有一些治療方法可以幫助控制癥狀和減緩病情發(fā)展。利魯唑可以通過降低一種谷氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水平來減緩疾病進展。依達拉奉可以減緩患者相關日常功能活動的下降。保持呼吸功能和營養(yǎng)的平衡非常重要。其他治療包括語言、職業(yè)、營養(yǎng)治療等等。5.找誰看??？全國各地幾乎各個省都有大夫在診斷這個病，檢查和治療方法屈指可數(shù)，大家水平都差不多?？梢缘缴窠?jīng)內科找專家看病，北大醫(yī)院神經(jīng)內科專家包括張巍、王朝霞、孟令超、呂鶴、袁云。通過以下方式預約：① “北京大學第一醫(yī)院服務號” 微信公眾號；②支付寶生活號關注“北京大學第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡預約請登錄北京市預約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com ，實名注冊后預約；④電話預約：(010)114。2020年01月22日
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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內科 1. 會出現(xiàn)哪些臨床表現(xiàn)？本病隱襲起病、緩慢發(fā)展的肢體無力，至少四肢肌肉出現(xiàn)2個部位無力，雙側不對稱，酷似運動神經(jīng)元病。早期上肢受累多見，手部無力明顯。而后累及下肢，出現(xiàn)足下垂，易摔倒。偶爾伴有抽筋、肉跳，隨著病情的發(fā)展可出現(xiàn)肌肉萎縮，可出現(xiàn)“爪型手”。多無感覺障礙，約20%患者可表述有疼痛、麻木等輕微感覺異常。2. 什么是多灶性運動神經(jīng)??？多灶性運動神經(jīng)病是一種罕見的免疫性周圍神經(jīng)病。多于20-50歲起病，男性較女性多見。預后較好，患者通常10年后仍可生活自理，不會影響壽命。但是隨著病情的進展，最終可出現(xiàn)不同程度的殘疾。3. 怎樣確診？肌電圖檢查出現(xiàn)運動神經(jīng)傳導阻滯有助于診斷，約30%-80%患者的血清和腦脊液抗神經(jīng)節(jié)苷脂1抗體陽性。不加鑒別，此病常常被誤診為漸凍人。4. 怎么治療？輸注丙種球蛋白可改善患者的癥狀和生活質量，多在用藥后1-2周起效，但價格較貴，療效維持時間通常僅1-6月。對于丙種球蛋白效果不佳，或其他原因限制無法使用丙種球蛋白者，可口服環(huán)磷酰胺。糖皮質激素治療對本病無效，甚至可能加重病情。5.找誰看?。靠梢缘缴窠?jīng)內科找專家看病，北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內科的專家包括呂鶴、孟令超、張巍、王朝霞、袁云。您可以通過以下方式預約，預約周期均為7天：① “北京大學第一醫(yī)院服務號” 微信公眾號；②支付寶生活號關注“北京大學第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡預約請登錄北京市預約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com ，實名注冊后預約；④電話預約：(010)114。2020年01月22日4114
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高緒仁主任醫(yī)師 徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 骨科 朋友們大家好！今天是2019年11月19日周二。開卷有益！歡迎您來到《聽高緒仁講肩關節(jié)那些事兒》第169期！沒有天生的專家，唯有每天堅持不懈地努力學習、實踐和提升！ 上圖：2019年11月19日周二，高緒仁在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院（徐醫(yī)附院）暨徐州二院骨科膝肩髖關節(jié)專家門診為雙側肩關節(jié)疼痛、抬不起來的患者進行體格檢查。今天有人問我：“高主任您好！我的雙側肩關節(jié)越來越抬不起來是什么原因？是連枷臂綜合征么？桶人綜合征？肩袖損傷？”這個問題問的非常好！每天都有很多來自全國各地的肩關節(jié)疼痛、活動受限的患者來我門診尋求診斷和治療。我們不要一看到肩關節(jié)疼痛抬不起來就想到肩袖損傷。其中有一類患者其實是得了連枷臂綜合征（flail arm syndrome，F(xiàn)AS）。1、為什么大多數(shù)的醫(yī)生都診斷不出來連枷臂綜合征這個病？連枷臂綜合征（flail arm syndrome，F(xiàn)AS）比較少見。中國的肌萎縮側索硬化(amyotrophie lateralsclerosis，ALS）發(fā)病率約為3／100，000。2018年5月正式將ALS納入“國家第一批罕見病目錄”。FAS是肌萎縮側索硬化(amyotrophie lateral sclerosis，ALS）的一種良性變異型，占運動神經(jīng)元病的5％一10％，更為罕見。所以如果這個醫(yī)生沒有見過這個病就很難診斷出來。2、什么是運動神經(jīng)元?。窟\動神經(jīng)元病(motor neumn disease，MND)是一組病因未明的選擇性侵犯脊髓前角細胞、腦干運動神經(jīng)元、皮質錐體細胞及錐體束的慢性進行性神經(jīng)變性疾病，發(fā)病率約為每年1～3／10萬，患病率為每年4～8／10萬。臨床根據(jù)肌無力、肌萎縮、肌肉纖顫和錐體束損害等癥狀的不同組合將經(jīng)典的MND分為肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、脊肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)、原發(fā)性側索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)和進行性延髓麻痹(progressive bullar palsy，PBP)。近年來，隨著對該疾病認識的深入，發(fā)現(xiàn)MND除了肌萎縮側索硬化。還有不同的臨床亞型，并且各亞型間的臨床表現(xiàn)和預后均存在一定差異。連枷臂綜合征(flail arm syndmme，F(xiàn)AS)就是其中的一種特殊類型，該病起病形式緩慢，呈進行性加重的雙上肢肌無力和肌萎縮。3、什么是連枷臂綜合征？連枷臂綜合征：又稱為Vulpian-Bernhardt綜合征或肌萎縮性雙側臂癱。是運動神經(jīng)元病的一種。男性多見，以上肢局限受累起病，患者表現(xiàn)為雙側肢體近端對稱的肢體無力和萎縮，后期出現(xiàn)吞咽困難和呼吸困難50-70%出現(xiàn)上運動單位損害體征。人群發(fā)病率為1.5-2.5/10萬人年，50-70歲時發(fā)病高峰年齡段。絕大多數(shù)患者是在起病后1年才就診。典型表現(xiàn)為隱匿起病的上、下運動神經(jīng)元損害癥狀和體征，如逐漸出現(xiàn)的肢體肌肉萎縮和無力，吞咽、言語、呼吸困難，部分患者以肉跳（束顫）、痛性痙攣、肌肉痙攣、發(fā)僵為最早癥狀。吞咽障礙的出現(xiàn)和加重，導致患者營養(yǎng)障礙，肌無力和肌萎縮加重。隨著病程進展，出現(xiàn)呼吸困難。主因呼吸衰竭和肺炎而死亡。4、連枷臂綜合征主要有什么表現(xiàn)？連枷臂綜合征(flail arm syndrome，F(xiàn)AS)是肌萎縮側索硬化(amyotrophie lateral sclerosis，ALS)的良性臨床變異型，占運動神經(jīng)元病的5％一10％。FAS是ALS的變異型，臨床特點為雙上肢近端肌群進行性、對稱性肌無力及萎縮，男性多見，病程進展緩慢。主要表現(xiàn)為緩慢進展的雙上肢近端為主的肌無力及萎縮，以雙側不對稱起病多見，病程相對緩慢，癥狀局限在雙上肢時間長，早期球部及雙下肢不受累或輕度受累，預后較相對經(jīng)典的ALS好。5、連枷臂綜合征主要有什么臨床特征？①FAS好發(fā)于50～60歲中老年男性，男女性比例約4-10：1，明顯高于ALS的1.5：1。②主要臨床表現(xiàn)為進行性對稱性雙上肢的肌無力及萎縮，以岡上肌、岡下肌、三角肌等上肢近端肌肉為主，疾病早期相當長的時間內球部和下肢肌肉不受累或輕度受累;由于三角肌、岡上肌、岡下肌、胸鎖乳突肌和小圓肌明顯萎縮無力而出現(xiàn)肩部下垂，雙上肢呈旋前位，松弛垂放于軀干的兩側，這種特殊姿勢命名為“桶人綜合征”。③FAS患者首發(fā)癥狀多樣，早期易被誤診。有研究提示76％患者以不對稱的雙上肢遠端或遠端及近端均受累起病，24％患者以近端肌無力起病(3％患者以雙側對稱起病)。有研究表明以右上肢起病多見，原因可能與大多數(shù)人為右利手對無力癥狀相對敏感有關。④FAS臨床癥狀個體差異較大，上肢的下運動神經(jīng)元體征多明顯，下肢也可出現(xiàn)上運動神經(jīng)元損害體征，但與經(jīng)典肢體起病ALS同一節(jié)段上下運動神經(jīng)元均受累的特點不同。⑤FAS臨床進展相對緩慢，臨床表現(xiàn)局限在頸部的時間較長，從發(fā)病至第2個脊髓節(jié)段受累的平均時間(34.3個月)較ALS(12.3個月)長；從第2至第3個脊髓節(jié)段受累的平均時間為13.9個月，與ALS(10.6個月)比較差異無顯著性；從發(fā)病至需要呼吸機輔助通氣的時間，F(xiàn)AS患者(61.6個月)較以肢體起病ALS(26.7個月)明顯延長，早期診斷困難。6、如何治療連枷臂綜合征？目前，臨床缺乏有效FAS治療手段，以對癥治療為主。經(jīng)臨床證實，利魯唑能改善ALS患者生存期和推遲呼吸衰竭發(fā)生，是目前唯一批準的ALS治療用藥，但利魯唑治療FAS的療效仍有待臨床觀察，缺乏相關臨床研究。與ALS比較，F(xiàn)AS患者生存期相對較長，呼吸功能衰竭出現(xiàn)較晚?；贔AS相對于經(jīng)典ALS而言，擁有相對較好的預后，若早期能明確診斷，更利于患者建立自信。7、什么是桶人綜合征？和連枷臂綜合征及運動神經(jīng)元病之間什么關系？桶人綜合征(man in the_barrel svyndrome，MIBS)的病因和發(fā)病機制呈多樣性，任何同時支配雙上肢的中樞或周圍神經(jīng)結構受累都可以表現(xiàn)為MIBS。1983年Sage最先報道了一組昏迷伴腦灌注不足的患者，這些患者雙上肢完全癱瘓，給予任何刺激均不能引起上肢的主動運動，但是雙下肢運動功能正常，并且無病理反射，就像是一個人的上身被限制在一個桶內，并將此臨床癥候群命名為桶人綜合征(man—in—the_barrel svdrome，MIBS)。自此概念提出之后，越來越多的研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)腦及脊髓的各種病變均有可能導致該綜合征。不僅僅是中樞性病變，周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變同樣可以引起MIBS。此外，運動神經(jīng)元病的特殊類型．甚至經(jīng)典型的早期，也可以MIBS的癥狀為起病形式．表現(xiàn)為進行性加重的雙上肢肌無力和肌萎縮。直到1998年，Hu等對395例運動神經(jīng)元病的病例進行分析，發(fā)現(xiàn)39例患者為FAS．于是首先概括描述了該類型的臨床表現(xiàn)，并將其命名為連枷臂綜合征(flail arm syndrome，F(xiàn)AS)。如果疾病累及的是下肢，則稱為連枷腿綜合征(flail leg syndrome，F(xiàn)LS)。MIBS的病因和發(fā)病機制呈多樣性，任何同時支配雙上肢中樞或周圍神經(jīng)結構受累都可以表現(xiàn)為MIBS。在這樣的概念下，F(xiàn)AS只是MIBS的一種類型。是神經(jīng)元變性導致的雙上肢進行性無力伴萎縮，也可以是MND的一種良性亞型。上圖：FAS、MND和MIBS之間的關系。8、作為一名骨科肩關節(jié)專家，我們要知道什么？當臨床上遇到以雙上肢近端肌無力及肌萎縮為主要臨床表現(xiàn)、且EMG提示神經(jīng)源性改變的患者，排除其他疾病后，應考慮連枷臂綜合征FAS的可能?！敖鑶柤缤慈ツ睦?，路人遙指高緒仁”。如果您有任何關于肩關節(jié)的問題，歡迎您登錄高緒仁好大夫在線網(wǎng)站進行咨詢！網(wǎng)址鏈接https://gaoxurendr.haodf.com/謝謝！高緒仁 副主任醫(yī)師、副教授、醫(yī)學博士/博士后、骨科關節(jié)病方向碩士研究生導師徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院骨科高緒仁膝肩髖關節(jié)醫(yī)療組徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院骨科關節(jié)外科膝肩髖關節(jié)人工關節(jié)置換與關節(jié)鏡手術品牌專家參考文獻：1.龍 艷，李子益，李向東，等.連枷臂綜合征(附1例報告及文獻復習)[J].中國臨床神經(jīng)科學,2018,6:652-657.2.吳欣桐,索朗德吉.連枷臂綜合征及其與桶人綜合征和運動神經(jīng)元病的鑒別診斷[J].實用醫(yī)藥志,2019,5:444-446.3.Al-Chalabi A,Hardiman O,Kiernan MC,et al.Amyotrophic lateral sclerosis: moving towards a new classification system[J].Lancet Neurol. 2016,15(11):1182-1194.4.Hübers A,Hildebrandt V,Petri S,,et al.Clinical features and differential diagnosis of flail arm syndrome.J Neurol. 2016 Feb;263(2):390-395.關鍵詞：肩袖損傷 桶人綜合征 和連枷臂綜合征 運動神經(jīng)元病 高緒仁 江蘇省 徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 徐醫(yī)附院 徐州二院 骨科 肩關節(jié) 關節(jié)外科 肩關節(jié)疼痛 肩膀疼 肩痛不等于肩周炎 肩周炎 凍結肩 肩關節(jié)粘連 肩袖損傷 肱二頭肌長頭腱 炎癥 損傷 撕裂 肩關節(jié)鏡微創(chuàng)手術 反式人工肩關節(jié)及置換手術 聽高緒仁講肩關節(jié)那些事兒2019年11月19日2578
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張力主治醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 神經(jīng)內科 嗯，現(xiàn)在呢，因為。 以前有一個冰桶事業(yè)，那么關于運動神經(jīng)元病的資料呢，現(xiàn)在比較多，容易在網(wǎng)上查得到那么往往會造成有相當多的病人會來咨詢我這個肉跳啊，是不是運動神經(jīng)病。 那么，其實呢是這樣子的運動神經(jīng)病呢，并不僅僅是一個肉跳的問題，他還會出現(xiàn)其他的癥狀呢。 比方說這個四肢腱反射呢，可以出現(xiàn)一個亢進局部呢，出現(xiàn)一個肌肉的萎縮。 那么。 僅僅有一個肉跳的并不能夠說明是運動神經(jīng)元病因為在其他的疾病當中啊，包括這個甲狀腺功能的亢進，呃，也有可能會出現(xiàn)那么部分緊張焦慮癥的患者呢，他也會覺得到處有漏跳，所以并不能夠說。2019年09月29日2452
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王俊嶺副主任醫(yī)師 湘雅醫(yī)院 神經(jīng)內科 肌束震顫俗稱“肉跳”，是臨床比較常見的癥狀，然而當臨床上許多患者發(fā)現(xiàn)自己有肉跳時，便焦慮不已，經(jīng)常將肉跳與運動神經(jīng)元病劃為等號，但究竟是什么導致肉跳的產(chǎn)生呢？肌束震顫（肉跳）是指一部分肌肉出現(xiàn)無規(guī)律、不隨意地收縮和顫搐。由于運動神經(jīng)元及其所支配的神經(jīng)興奮性增高，運動單位自發(fā)放電形成束顫電位，當束顫位置較表淺或束顫電位出現(xiàn)頻率較多時便可肉眼觀測到肌束震顫。當然，運動神經(jīng)元病是由于“側索硬化”或脊髓前角細胞的壞死，使終端的肌纖維失去上游神經(jīng)的抑制作用而表現(xiàn)出高“興奮性”，導致“肉跳”。但臨床上大多數(shù)出現(xiàn)的“肉跳”都是良性的，醫(yī)學上亦稱為良性肌束震顫綜合癥（BFS），其典型的癥狀表現(xiàn)為身體局部肌肉出現(xiàn)不自主的肌束顫動而無其他神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征，最多見于面部以及四肢部肌肉，不會進展為其它嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，“肉跳”會在運動后明顯，休息后緩解，而且受情緒影響明顯，尤其是伴焦慮狀態(tài)時會明顯加重。運動神經(jīng)元病和良性肌束震顫最明顯的區(qū)別是，運動神經(jīng)元病除“肉跳”外通常會伴肌肉的萎縮與無力，而良性肌束震顫綜合癥的肌力、肌張力與腱反射均正常，也不伴有肌肉萎縮。除了運動神經(jīng)元病以外，出現(xiàn)“肉跳”還可見于以下多種疾病和情況：某些代謝性疾病如甲亢、低血鈣，和感染性疾病如慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）及遺傳變性疾病如腓骨肌萎縮癥等也可出現(xiàn)肉跳；甚至于某些毒物如蜘蛛、蝎子等的叮咬也可導致肉跳；不恰當?shù)倪\動，飲用過量的咖啡以及某些藥物的使用如外科麻醉使用的琥珀酰膽堿等情況也可引起“肉跳”。臨床上出現(xiàn)“肉跳”若需要進行鑒別時可以做肌電圖或肌肉超聲以明確?？偠灾?，“肉跳”可出現(xiàn)于多種疾病和生活狀況中，有可能是某些神經(jīng)肌肉疾病的警示，也有可能能是一種良性狀態(tài)，應仔細予以鑒別。本文系王俊嶺醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2018年11月26日13545
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魯明主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內科 肯尼迪病是遺傳病，如何阻斷疾病在家系中的遺傳，是病友最關心的問題之一。肯尼迪病屬于伴性遺傳病。人體有23對兒染色體，其中22對兒男女一致，稱為“常染色體”；還有一對兒決定男女性別，成為性染色體：男性為XY，女性為XX。導致肯尼迪病的“雄激素受體基因”即位于X染色體上。由于是隱形遺傳，因此KD患者均為男性，而攜帶異?；虻呐圆⒉粫l(fā)病。如果一位XY男性患者與一位健康XX女性結婚。他們的孩子如果是男孩XY，那么Y遺傳自父親，X來自于母親。這個男孩肯定是健康的，他的后代也不會有問題。如果所生為女兒XX，那么兩條X一條來自于父親，一條來自于母親，則這個女孩肯定是異常基因攜帶者。她本人雖不會發(fā)病，但無論她將來婚配后所生的是男孩還是女孩，都有50%的可能性遺傳到致病基因。理論上，男性患者可通過對后代的性別篩選來阻斷該病在家系中的遺傳，只要所生為男孩兒，則不會遺傳給下一代。但本病為晚發(fā)疾病，起病年齡中位數(shù)為44.8歲，此時，絕大多數(shù)患者已結婚生育。而且，性別選擇存在倫理學問題。因此，我們不得不將重點放在患者的女兒，即如何阻斷KD女性攜帶者將致病基因繼續(xù)向下一代遺傳。攜帶致病基因的女性，如果自然受孕，無論胎兒為男性還是女性，均有50%的幾率攜帶致病基因。此時，可在孕齡15～20周時進行羊水穿刺并行產(chǎn)前診斷，但產(chǎn)前診斷的準確率不是100%，且羊水穿刺本身具有一定風險。如果確定胎兒攜帶致病基因，則人工流產(chǎn)所帶來的身體和精神上的傷害更大。與之相比，更為理想的方式是采用人工授精-胚胎移植（IVF-ET）的方式受孕。此方式可在著床前即判斷胚胎細胞是否含有致病基因，即胚胎植入前遺傳學診斷。如果能在卵細胞受精前或剛受精時即分析出其是否攜帶致病基因，然后挑選不攜帶致病基因的卵細胞行IVF-ET，或者不攜帶致病基因的受精卵進行卵球和胚胎移植，則可以保證胚胎、胎兒及新生兒不攜帶致病基因，從而達到優(yōu)生的目的。那如何實現(xiàn)這一技術呢？女性初級卵母細胞在減數(shù)分裂過程中，除產(chǎn)生對生育至關重要的次級卵母細胞和最終與精子結合的受精卵外，還產(chǎn)生攜帶全部遺傳物質但對受孕并無用處的第一極體（PB1）和第二極體（PB2），見圖-1。圖-1 初級卵母細胞的減數(shù)分裂過程PB1和PB2不參與胚胎的后期發(fā)育，對胎兒發(fā)育來說是無用的，但其攜帶有相應的遺傳物質。因此，可通過對PB1和PB2所攜帶基因的分析，來反向推算出次級卵母細胞和受精卵中基因的序列。長期以來，基因組測序是通過提取大量細胞中的DNA進行的。但單細胞基因擴增技術的瓶頸在于單細胞遺傳物質極其微量， PB1和PB2攜帶的遺傳物質，只有皮克級（10-12）。這就要求必須對單細胞內的基因組進行擴增，然后才可用于分析。目前，對單細胞基因組進行擴增的方法稱為“多次退火環(huán)狀循環(huán)擴增技術”（multiple annealing and looping-based amplification cycles，MALBAC）。MALBAC可防止大量產(chǎn)生于隨機擴增的偏倚。一般情況下，18次擴增即可生產(chǎn)出足夠測序的DNA產(chǎn)物。MALBAC展現(xiàn)出高度特異性和可重復性，是目前較為理想的單細胞基因組擴增方法，見圖-2。圖-2 MALBAC過程及原理MALBAC技術使得對單細胞基因型的準確分析成為可能，可采用MALBAC技術對男性和女性的生殖細胞進行基因篩選，挑選出不攜帶家族遺傳病致病基因的生殖細胞接受體外授精--胚胎移植，從而阻斷疾病向后代遺傳。這一技術和思路為各種遺傳病的遺傳學干預開辟了全新空間！且本項技術價格相對低廉，健康的新生兒無需進行后續(xù)治療，對遺傳病患者家庭具有重要意義，并具有重要的社會和經(jīng)濟價值。本文系魯明醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2016年05月12日8872
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魯明主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內科 肯尼迪?。↘D），也稱為X-連鎖脊髓延髓肌萎縮癥（SBMA），是一種X連鎖隱性遺傳病，其致病基因是位于X q11-12的雄激素受體（AR）基因。AR基因第一外顯子有一段CAG重復序列，編碼多聚谷氨酰胺（PolyQ）鏈。健康人這段重復序列的數(shù)目為9～36次，平均21次；而KD患者CAG重復序列的數(shù)目為38～62次。與多種類型的脊髓小腦共濟失調（SCA）、亨廷頓舞蹈?。℉D）等8種疾病一樣，KD也屬于CAG重復序列疾病。KD的患病率為1～2/10萬，據(jù)估計，中國KD患者約有2～3萬人。攜帶異?；虻呐噪s合子或純合子均不會發(fā)病或僅有亞臨床表現(xiàn)，因此患者均為男性。出現(xiàn)肢體無力的平均年齡是42歲，起病年齡與異常異常的程度有關。在肌無力之前10余年，患者通常會有震顫等非特異性癥狀。KD病情進展較慢，國外研究顯示，從肢體無力起始，患者病程20～25年。隨著病情進展，逐漸需要扶助甚至輪椅，嚴重影響生活質量。雖然缺少感覺癥狀，但電生理和病理學研究均顯示，患者背根神經(jīng)結及感覺神經(jīng)軸索受累。此外，患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)之外的臨床表現(xiàn)如男性乳腺發(fā)育、脂質代謝異常等，證實KD是一種累及全身的疾病。KD是單基因遺傳病，病因明確，但發(fā)病機制仍不十分清楚?；颊邭埓娴募顾枨敖沁\動神經(jīng)元內可見異常核內包涵體，推測包涵體在核內沉積是導致運動神經(jīng)元凋亡的原因。近年來，應用高分辨率原子力顯微鏡，可以在KD患者運動神經(jīng)元的胞漿和胞核內發(fā)現(xiàn)構象異常的寡聚體，寡聚體導致AR蛋白錯誤折疊，影響其功能并產(chǎn)生新的毒性。這是有關KD發(fā)病機制的兩種主要學說。不管哪種學說，均認為KD的發(fā)病與AR的配體——雄激素有密切關系。雄激素可加速KD轉基因鼠的病情進展及病理學改變，藥物或手術去勢治療可使KD轉基因鼠肌無力癥狀明顯改善，壽命恢復至正常。目前，已完成的有關KD治療的臨床研究有6個，其中4個有關雄激素抑制治療，其中又有3個是使用“睪丸酮”抑制劑——“醋酸亮丙瑞林”進行治療。在這些研究中，設計水平最高的是JASMITT研究（多中心隨機雙盲安慰劑對照設計，樣本量199例，“亮丙瑞林”治療1年）。結果表明，治療組與對照組相比，在CK水平、ALSQ-5評分方面具有顯著性差異。對于病程﹤10年的患者，“亮丙瑞林”可明顯延緩球部功能惡化。使用“雙氫睪酮”抑制劑——“度他雄胺”治療KD患者，未取得效果。“克倫特羅”雖然可提高患者3個月和12個月的6分鐘步行能力，但不能使肌力和ALS量表獲得改善，還導致CK水平增高。目前，雖仍缺乏令人足夠信服的證據(jù)，但研究較多的藥物仍然是“亮丙瑞林”。“亮丙瑞林”雖然在一些研究中沒有取得效果，且不能使患者的病情獲得改善，而僅能延緩病情進展。但它仍然是唯一在臨床研究中使主要終點指標具有統(tǒng)計學差異的藥物，且患者越早使用，可能獲益越大?！傲帘鹆帧辈捎闷は伦⑸浞绞浇o藥，每28天1次，費用約需要1500～1900元。除非出現(xiàn)副作用或與藥物相關的不良反應，患者需長期使用。另一個臨床研究是有關有氧訓練的，研究者給與KD患者循序漸進的騎車有氧運動，并在12周內逐漸增加運動量。結果顯示，12周后，患者最大運動能力獲得提升，但最大氧攝取量、ADL評分等未獲得改善。目前已注冊并正在進行的臨床研究有兩個，一個是給予患者高強度訓練；另一個是代號為BVS857的隨機雙盲安慰劑對照Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（諾華公司）。KD臨床研究的難點在于其患者數(shù)量過少，缺乏具有特異性的、且能敏感反映病情變化的生物標記物。但另一方面，KD病因明確，有較好的疾病模型，隨著對其發(fā)病機制研究的逐步深入，未來將涌現(xiàn)出許多有潛力的治療方法。目前，利用三代輔助生育技術，理論上可阻止女性攜帶者將異?；蜻z傳給后代。這一技術的原理是，采用單細胞基因檢測技術，挑選出不攜帶致病基因的卵細胞，通過體外授精、試管嬰兒，使后代避免遺傳到致病基因。目前，我院已將這項世界先進技術應用于臨床。魯 明2016年01月15日8630
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尹愛華主任醫(yī)師 廣東省婦幼保健院 醫(yī)學遺傳中心 說起冰桶挑戰(zhàn)賽，大家一定會很清楚的說出相關的疾病——肌肉萎縮性側索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS），也就是我們常說的漸凍人。然而提起他的兄弟——脊髓性肌肉萎縮(spinalmuscularatrophy，SMA)，您一定一頭霧水，自1891年由Werdning報道至今已經(jīng)有124年歷史了，然而公眾對此并沒有太多了解。相反，肌肉萎縮性側索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）由于霍金，冰桶挑戰(zhàn)賽已眾人皆知，不過別著急，讀完本文一定讓您對脊髓性肌肉萎縮(spinalmuscularatrophy，SMA)門兒清。脊髓型肌肉萎縮是一類前角細胞變性導致合成的肌肉萎縮和無力的疾病。簡單點講，前角細胞是司令部，肌肉是小兵，由于司令部出現(xiàn)了問題，沒有辦法指揮戰(zhàn)爭，小兵們亂成一窩粥，無心應戰(zhàn)，只能乖乖繳械投降。根據(jù)發(fā)病年齡和病變程度，該病有四個兄弟：老大，老二，老三稱為兒童型SMA，每6000-100000人中就會有一個人發(fā)病，是嬰兒期最常見最讓人痛恨的殺手。老四比較乖，20～30歲以上才起病。隨著研究的深入，人們逐漸掌握了殺手的慣用手法。SMA的致命武器是叫做“運動神經(jīng)元存活”（survivalofmotorneuron,SMN）的基因——沒有氧氣，人類無法呼吸，沒有它，運動神經(jīng)元無法存活。這個武器（基因）有倆姐妹——SMN1和SMN2；SMN1是大姐姐，只要她出問題，你就不能隨心所欲的四處溜達。但是事情的嚴重程度，還要看SMN2這個愁人的小妹妹，如果她一不小心弄丟了你的自行車，電動車（即編碼的蛋白），你就沒有辦法去很多地方（有相當一部分蛋白不能發(fā)揮功能）。小妹妹（SMN2）越粗心，你越動彈不得。人類SMN1基因、SMN2基因和合成的前mRNA原理圖。脊肌萎縮癥(SMA)患者發(fā)生SMN1基因缺失或突變。由于7號外顯子6位發(fā)生C-T堿基置換，大多數(shù)合成的SMN2pre-mRNA缺乏外顯子7?？s短的SMN蛋白不穩(wěn)定，不具有功能。一小部分SMN2前mRNA可產(chǎn)生具有完整長度并且含有外顯子7的mRNA,因此合成的蛋白質長度未改變，可發(fā)揮作用。圖片來自Kolb,StephenJ.,andJohnT.Kissel.Archivesofneurology，2011.說到這你可能就嘀咕了，既然你們都了解了它的殺人動機和方式，為什么你們眼睜睜看著那么多人痛苦死去呢。然而事實的真相是，由于技術的限制，我們很難發(fā)明特效的治療肌肉萎縮的藥物。雖然也有人針對小妹妹的粗心（SMN2的錯誤剪切）進行研究，但有效的實驗結果也只限于動物模型。因此預防SMA胎、及早發(fā)現(xiàn)SMA胎兒，并終止妊娠是預防本病最有效的方法.我們的團隊致力于產(chǎn)前診斷及遺傳病領域的臨床及研究工作，包括產(chǎn)前篩查和診斷，胎兒宮內評估以及干預和治療。針對脊髓性肌萎縮（SMA）的基因檢查已積累了很多經(jīng)驗，切實解決了很多患者的疾病診斷和遺傳咨詢。如果您有疑問，歡迎移步我的公共咨詢平臺或者來我院門診咨詢。您的滿意是我最大的喜悅！參考文獻：[1]Kolb,StephenJ.,andJohnT.Kissel."Spinalmuscularatrophy:atimelyreview."Archivesofneurology68.8(2011):979-984.2015年02月15日30115
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