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上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院北部院區(qū)

簡稱: 上海第九人民醫(yī)院北部院區(qū)
公立三甲綜合醫(yī)院

推薦專家

疾?。? 黑色素瘤
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龜頭“小黑點(diǎn)”的秘密：兒童常見痣，中年后出現(xiàn)需警惕！張先生，45歲，洗澡時(shí)無意發(fā)現(xiàn)龜頭處多了一顆芝麻大小的深黑色斑點(diǎn)，邊緣略顯模糊。忐忑不安的他來到我的診室，經(jīng)過皮膚鏡檢查及密切隨訪觀察，最終這顆“不速之客”被診斷為良性色素痣，虛驚一場——但這份警惕救了他。龜頭皮膚上悄然出現(xiàn)一顆深色小點(diǎn)，仿佛一位神秘的訪客。對兒童而言，這常是無需擔(dān)憂的“小客人”；但若它在30歲后首次造訪，則可能是一位需要高度警惕的“危險(xiǎn)分子”——惡性黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。一、認(rèn)識龜頭上的“神秘訪客”：色素痣想象一下，我們的皮膚里住著無數(shù)微小的“調(diào)色師”——黑色素細(xì)胞。它們辛勤工作，產(chǎn)生黑色素，賦予皮膚、毛發(fā)顏色，并保護(hù)我們免受紫外線傷害。當(dāng)一小群調(diào)色師在某處“扎堆安家”，過度生產(chǎn)色素時(shí)，皮膚表面就會(huì)顯現(xiàn)出一個(gè)顏色略深的斑點(diǎn)或小疙瘩，這就是色素痣（俗稱“痦子”）。龜頭色素痣：偏愛兒童的“小印記”?常見于兒童期和青少年期：就像孩子臉上可能長出小雀斑一樣，龜頭部位的色素痣也常在這個(gè)階段出現(xiàn)或被發(fā)現(xiàn)。它們是良性的皮膚發(fā)育異常。?通常“安靜無害”：這些“小客人”往往體積?。ㄍǔＰ∮?毫米）、邊界清晰規(guī)則、顏色均勻（多為棕色或黑色）、形狀對稱。它們就像皮膚上一個(gè)安靜的標(biāo)記，多年保持穩(wěn)定，不痛不癢。?形成原因：主要與先天因素（遺傳傾向）和個(gè)體發(fā)育過程中黑色素細(xì)胞的局部聚集有關(guān)。與日曬關(guān)系不大（龜頭部位通常不受陽光直射）。二、30歲后突現(xiàn)的“黑點(diǎn)”：拉響警報(bào)！醫(yī)學(xué)界有一個(gè)重要的共識：龜頭部位新出現(xiàn)的色素性皮損，若首次發(fā)現(xiàn)于30歲以上的成年男性，尤其是中老年男性，需要高度警惕惡性黑色素瘤的可能！年齡是關(guān)鍵“警報(bào)器”?30歲是重要分水嶺：龜頭黑色素瘤非常罕見于兒童和青少年。如果這個(gè)部位的深色斑點(diǎn)是在成年后，特別是30歲、40歲、50歲甚至更年長時(shí)才首次出現(xiàn)或被發(fā)現(xiàn)明顯變化，它“是壞家伙”的概率就大大增加。?年齡越大，風(fēng)險(xiǎn)越高：年齡與惡性風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)。60歲以上男性龜頭新發(fā)色素性皮損，惡性可能性遠(yuǎn)大于良性色素痣。權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《歐洲泌尿外科學(xué)》曾刊文指出，超過90%的生殖器黑色素瘤發(fā)生在30歲以上人群，且發(fā)病率隨年齡增長而攀升。為何年齡如此重要？1.累積損傷效應(yīng)：雖然龜頭少受陽光照射，但其他潛在損傷因素（如慢性炎癥、某些病毒感染如HPV的潛在影響、基因突變累積）可能隨年齡增長而作用。2.免疫監(jiān)視變化：隨著年齡增長，人體免疫系統(tǒng)清除異常細(xì)胞的能力可能下降。3.良性痣“窗口期”關(guān)閉：絕大多數(shù)良性痣在兒童期或青少年期就已出現(xiàn)。成年后，尤其是中老年時(shí)期，皮膚新長出的痣本身就相對少見，發(fā)生在特殊部位如龜頭時(shí)，其性質(zhì)更值得懷疑。三、慧眼識“魔”：色素痣vs.黑色素瘤的關(guān)鍵區(qū)別如何初步判斷龜頭上的“黑點(diǎn)”是溫順的“小客人”還是危險(xiǎn)的“壞分子”？牢記“ABCDE”法則，這是國際通用的皮膚病變早期識別工具：?A(Asymmetry不對稱)：將皮損假想畫一條中線，兩邊形狀不對稱。良性痣通常對稱或接近對稱。?B(Border邊界)：邊緣不規(guī)則、模糊不清、呈鋸齒狀或地圖樣。良性痣邊界清晰光滑。?C(Color顏色)：顏色不均勻，同一顆痣內(nèi)出現(xiàn)深淺不一的黑色、棕色，甚至摻雜紅色、白色、藍(lán)色。良性痣顏色通常均一。?D(Diameter直徑)：直徑超過6毫米（約鉛筆橡皮擦大?。┬杈?。但注意：黑色素瘤也可能更小，任何進(jìn)行性增大都需重視。?E(Evolution演變)：最重要！皮損在短時(shí)間內(nèi)（數(shù)周或數(shù)月）發(fā)生變化：大小、形狀、顏色、隆起度改變，或出現(xiàn)瘙癢、疼痛、破潰、出血、結(jié)痂等。良性痣通常長期穩(wěn)定不變。龜頭黑色素瘤的獨(dú)特“偽裝”龜頭黑色素瘤有時(shí)會(huì)“偽裝”成其他更常見的良性疾病，增加迷惑性：?像“痣”但變化快：初看像痣，但生長迅速或出現(xiàn)ABCDE變化。?像“淤血”但不消退：可能表現(xiàn)為一塊深色斑片，像陳舊淤血，但長期不消退甚至擴(kuò)大。?像“炎癥”但難愈合：可能伴有輕微糜爛或潰瘍，按炎癥治療無效。四、揪出“真兇”：如何診斷？一旦發(fā)現(xiàn)可疑皮損，務(wù)必及時(shí)就醫(yī)！泌尿外科或皮膚科醫(yī)生是首選。診斷通常需要“組合拳”：1.專業(yè)問診與視診、觸診：醫(yī)生會(huì)詳細(xì)詢問發(fā)現(xiàn)時(shí)間、變化情況，并用專業(yè)眼光檢查皮損的ABCDE特征。2.皮膚鏡——關(guān)鍵的“放大鏡”：皮膚鏡是一種特殊儀器，能無創(chuàng)地放大皮損，穿透表皮淺層，觀察肉眼看不到的色素結(jié)構(gòu)和血管模式。它能顯著提高鑒別良惡性的準(zhǔn)確性，是篩查和初步診斷的核心工具。3.病理活檢——最終的“審判官”：對于高度懷疑惡性的皮損，手術(shù)完整切除病變組織送病理檢查是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。病理醫(yī)生在顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)，給出最終診斷。五、應(yīng)對策略：早診早治是關(guān)鍵?確診為良性色素痣：如果形態(tài)規(guī)則、穩(wěn)定不變、無癥狀，通常無需特殊處理。醫(yī)生可能建議觀察隨訪。如果因摩擦、美觀或心理壓力大，可考慮手術(shù)切除。?確診為惡性黑色素瘤：治療核心是早期、徹底的手術(shù)切除！手術(shù)范圍和方式取決于腫瘤的厚度（Breslow厚度）和分期。–早期（原位癌或薄瘤）：擴(kuò)大范圍的局部切除術(shù)通常能治愈，治愈率很高。–中晚期：手術(shù)范圍更大，可能需要清掃區(qū)域淋巴結(jié)。根據(jù)分期，可能還需聯(lián)合其他治療，如靶向治療、免疫治療、放療等。近年來，免疫治療（PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑）和針對特定基因突變（如BRAFV600E）的靶向治療，極大地改善了中晚期患者的預(yù)后。六、防患于未然：自我監(jiān)測與定期檢查1.認(rèn)識你的“皮膚地圖”：男性應(yīng)像女性關(guān)注乳房一樣關(guān)注自己的外生殖器皮膚。洗澡時(shí)或每月一次，在光線充足處，仔細(xì)檢查陰莖（包括龜頭、包皮內(nèi)外板、系帶、冠狀溝、陰莖體）、陰囊皮膚。2.記錄“皮膚日記”：留意是否有新出現(xiàn)的斑點(diǎn)、痣，或原有痣的大小、形狀、顏色、質(zhì)地是否發(fā)生改變?？捎檬謾C(jī)拍照記錄并標(biāo)注日期以便對比。3.牢記ABCDE法則：用這個(gè)簡單工具評估任何可疑皮損。4.30歲后新發(fā)色素性皮損，立即就醫(yī)：這是最重要的預(yù)警信號！不要因部位私密而諱疾忌醫(yī)。5.定期體檢：在常規(guī)體檢中，可請醫(yī)生（泌尿外科、皮膚科或全科醫(yī)生）順便檢查外生殖器皮膚。龜頭皮膚上的微小變化，是身體向我們傳遞的重要信號。兒童期出現(xiàn)的色素痣多是歲月靜好的印記，而30歲后突兀降臨的“黑點(diǎn)”，則可能是健康長鳴的警鐘。年齡是識別風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵標(biāo)尺——越晚出現(xiàn)的色素改變，越值得我們繃緊心弦。請記住，每一次對身體的細(xì)致觀察，都是對健康的主動(dòng)守護(hù)。醫(yī)學(xué)的奇跡往往始于患者對自身變化的敏銳覺察，當(dāng)警惕成為習(xí)慣，微小的異常便無法遁形。愿每位男性都能成為自己健康的第一責(zé)任人，讓私密之處的微小變化，永遠(yuǎn)只是生命長河中無關(guān)緊要的漣漪。張先生離開診室時(shí)，手中的檢查單寫著“良性色素痣”，他如釋重負(fù)地長舒一口氣。診室窗外春光明媚，玉蘭樹新發(fā)的嫩芽在陽光下舒展——生命的堅(jiān)韌，往往藏在對細(xì)微變化的敬畏與及時(shí)行動(dòng)之中。
黑色素瘤和痣的區(qū)別01什么是黑色素瘤？簡單來說，這就是一種由黑色素細(xì)胞“惡變”形成的癌癥。雖然它不像肺癌、胃癌那么常見，但它生長快、轉(zhuǎn)移快！它可能長在除了頭發(fā)之外的任何地方。黑色素瘤分為5種類型：皮膚型、肢端型、粘膜型和眼型，還有一部分找不到原發(fā)灶，定義為原發(fā)灶不明型。02.哪些人容易得黑色素瘤？1.膚色白皙、有多發(fā)痣（＞50個(gè)）；2.先天性巨痣或者后天出現(xiàn)的皮膚不規(guī)則痣；3.嚴(yán)重日光曬傷史；4.黑色素瘤家族史；5.皮膚、手或足的創(chuàng)傷、燒傷遷延不愈并伴局部破潰；6.各年齡段均可發(fā)病，50-55歲更高發(fā)。03.黑色素瘤常發(fā)生于哪些部位？原發(fā)于肢端的黑色素瘤占50%左右，包括足底、足趾、手指末端及甲下等；原發(fā)于粘膜，如直腸、肛門、外陰、口腔、鼻腔、牙齦的黑色素瘤占20-30%；原發(fā)于頭頸部、四肢及軀干皮膚的黑色素瘤占20%左右；還有極少部分發(fā)生于眼球周圍的黑色素瘤，不到5%。04.鑒別“惡黑”有方法：身上的痣，要不要“留”？我們可根據(jù)早期黑色素瘤檢測的“ABCDE”法則自我判別05發(fā)現(xiàn)“可疑痣”怎么辦？早期發(fā)現(xiàn)、早期手術(shù)治療是提高治療效果的關(guān)鍵！部分接受根治性手術(shù)的患者術(shù)后還需要進(jìn)行輔助治療。確診時(shí)不能手術(shù)的患者會(huì)根據(jù)基因突變等狀況給予靶向、免疫、抗血管、化療等方法的綜合治療。因此建議黑色素瘤患者治療前進(jìn)行基因檢測分析基因突變情況對腫瘤的篩查診斷和治療預(yù)后等具有重要意義！
黑色素瘤研究進(jìn)展篇——《中國惡性腫瘤學(xué)科發(fā)展報(bào)告（2024）》 原創(chuàng) CACA前沿 中國抗癌協(xié)會(huì)黑色素瘤研究進(jìn)展篇——《中國惡性腫瘤學(xué)科發(fā)展報(bào)告（2024）》原創(chuàng)?CACA前沿?中國抗癌協(xié)會(huì)?2025年04月17日23:20?天津中國抗癌協(xié)會(huì)黑色素瘤專委會(huì)1.概述黑色素瘤是一種惡性程度極高的皮膚腫瘤，在過去幾十年里，全球范圍內(nèi)的發(fā)病率都呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢。在中國，黑色素瘤的整體發(fā)病率相對較低，所以大多數(shù)醫(yī)生接觸的病例數(shù)量有限，導(dǎo)致診療經(jīng)驗(yàn)不足。更為棘手的是，黑色素瘤的診療涉及多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，包括皮膚科、腫瘤內(nèi)科、骨科、整形科、普通外科、燒傷科、口腔科、眼科、耳鼻喉科、婦科、肛腸科、泌尿科等，其規(guī)范化診療是長期困擾中國黑色素瘤診治的難題。中國抗癌協(xié)會(huì)黑色素瘤專業(yè)委員會(huì)的成立，是中國黑色素瘤學(xué)科發(fā)展歷程中的重要里程碑。專委會(huì)委員來自全國各省市，涵蓋各個(gè)相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域。專委會(huì)特組建了由兩個(gè)中心及31個(gè)分中心的中國黑色素瘤臨床研究中心，并成立了科普宣傳、繼續(xù)教育、學(xué)術(shù)會(huì)議等多個(gè)專業(yè)團(tuán)隊(duì)，此外，專委會(huì)還積極協(xié)助各省抗癌協(xié)會(huì)組建省級黑色素瘤專委會(huì)，為中國黑色素瘤學(xué)科建設(shè)、人才培養(yǎng)、繼續(xù)教育以及科普宣傳等工作奠定了堅(jiān)實(shí)的組織基礎(chǔ)。專委會(huì)成立兩年多來，針對中國黑色素瘤的特性，包括：肢端和黏膜亞型占比超過80%、免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效低于歐美人群、驅(qū)動(dòng)基因與歐美人群存在顯著差異、手術(shù)規(guī)范性欠佳、干擾素α1b在肢端及黏膜黑色素瘤中展現(xiàn)出的卓越療效等問題，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用進(jìn)行了廣泛而深入的探討，取得了顯著的進(jìn)展。展望未來，盡管中國黑色素瘤的診治工作仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但通過黑色素瘤專委會(huì)卓有成效的努力，以及科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，我們有理由相信，專委會(huì)提出的10年內(nèi)將黑色素瘤致死率降低90%的目標(biāo)定能實(shí)現(xiàn)。2.我國黑色素瘤研究進(jìn)展2.1黑色素瘤概述黑色素瘤是起源于黑素細(xì)胞的惡性腫瘤[1]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)特征，黑色素瘤可分為四種主要亞型：肢端雀斑樣黑色素瘤、淺表擴(kuò)散性黑色素瘤、結(jié)節(jié)性黑色素瘤和惡性雀斑樣痣黑色素瘤[2]。根據(jù)黑色素瘤的發(fā)生部位，黑色素瘤可以分為皮膚黑色素瘤、肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤和眼部葡萄膜黑色素瘤[3]。中西方黑色素瘤分型存在顯著差異，歐美人群中以皮膚黑色素瘤為主，約90%的黑色素瘤診斷為皮膚黑色素瘤，而在中國，肢端黑色素瘤是最常見的黑色素瘤類型[4]。自20世紀(jì)50年代以來，黑色素瘤在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率持續(xù)上升。根據(jù)2022年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，全球約有331,647例新發(fā)病例和58,645例死亡病例，提示黑色素瘤的防治依然面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[5]。原位黑色素瘤通?？梢酝ㄟ^手術(shù)切除實(shí)現(xiàn)完全治愈，且預(yù)后良好。然而，黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移直接影響疾病分期，并且顯著影響患者生存預(yù)后[6]。因此，黑色素瘤的有效管理需要深入理解其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)基礎(chǔ)。由于中西方黑色素瘤差異，中國黑色素瘤BRAF突變少見，現(xiàn)有的BRAF/MEK抑制劑在中國黑色素瘤人群中療效不佳。免疫治療的出現(xiàn)給黑色素瘤患者的治療帶來了新的希望，但仍然存在治療響應(yīng)率低的問題。因此，深入剖析中國黑色素瘤發(fā)病機(jī)制對制定中國人群黑色素瘤的有效治療策略至關(guān)重要。最新研究也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了深入研究黑色素瘤進(jìn)展的分子機(jī)制、探索新的治療靶點(diǎn)以及開發(fā)更有效治療策略的迫切需求。因此，我們系統(tǒng)回顧綜述了2024年度中國黑色素瘤研究進(jìn)展。2.2黑色素瘤基礎(chǔ)研究進(jìn)展2.2.1黑色素瘤惡性行為調(diào)控研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)的BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬可以減輕線粒體功能障礙并增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化，促進(jìn)葡萄膜黑色素瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[7]。NRAS是黑色素瘤中的重要驅(qū)動(dòng)突變基因，針對NRAS突變型黑色素瘤的有效治療策略仍然有限。有研究表明，caseinkinase1δ（CK1δ）是NRAS突變的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，抑制CK1δ可顯著破壞NRAS突變體的穩(wěn)定性并抑制其致癌功能[8]。此外，Prohibitin2通過調(diào)控原癌基因CANT2的長鏈非編碼RNA（lncRNA）和腫瘤抑制基因CCBE1的轉(zhuǎn)錄，加速了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，為理解黑色素瘤增殖和轉(zhuǎn)移的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制提供了新的視角[9]。另外，既往研究表明黑色素瘤的耐藥性可能與其對凋亡的耐受性有關(guān)[10]。因此，誘導(dǎo)其它類型的細(xì)胞死亡可能是解決耐藥問題的潛在策略。鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡形式，已被證明是一種有效的腫瘤治療策略[11,12]。Propafenone能夠通過促進(jìn)線粒體相關(guān)的鐵死亡，顯著增強(qiáng)黑色素瘤細(xì)胞對免疫治療的敏感性[13]。此外，抑制USP22能夠激活鐵死亡，增強(qiáng)黑色素瘤細(xì)胞對治療的敏感性，同時(shí)抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。2.2.2多組學(xué)視角探究黑色素瘤腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境是一個(gè)高度復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等多種成分[14]。單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組等多模態(tài)組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，推動(dòng)了腫瘤領(lǐng)域?qū)?fù)雜腫瘤微環(huán)境的深入認(rèn)識[15]。單細(xì)胞RNA測序技術(shù)能夠解析細(xì)胞類型及其功能狀態(tài)的多樣性，揭示細(xì)胞分化或重編程的動(dòng)態(tài)軌跡，從而更好地理解腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性。與此同時(shí)，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)通過對同一組織樣本的相鄰或連續(xù)切片進(jìn)行空間分析，提供了基因表達(dá)的空間分布信息，揭示了細(xì)胞間的相互作用及組織結(jié)構(gòu)的空間特征[16]。單細(xì)胞技術(shù)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的結(jié)合，為剖析腫瘤微環(huán)境提供了前所未有的分辨率和深度，幫助深入理解黑色素瘤的異質(zhì)性、細(xì)胞間相互作用以及空間組織結(jié)構(gòu)。北京大學(xué)醫(yī)院李航、張寧、薛瑞棟教授團(tuán)隊(duì)的研究利用單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)、Bulk轉(zhuǎn)錄組以及蛋白組學(xué)系統(tǒng)，解析了肢端黑色素瘤從原位到侵襲性黑色素瘤階段的動(dòng)態(tài)演變過程。研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性肢端黑色素瘤亞群的特征包括亞克隆多樣化、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）增加，以及APOE+/CD163+巨噬細(xì)胞的空間富集，為理解肢端黑色素瘤的異質(zhì)性和免疫逃逸機(jī)制提供了新的見解[17]。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院顧建英教授團(tuán)隊(duì)基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和空間轉(zhuǎn)錄組測序分析研究肢端黑色素瘤早期傳播的動(dòng)態(tài)演變過程，揭示了肢端黑色素腫瘤間和腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，以及高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境和復(fù)雜的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)，特別是在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中。結(jié)果顯示MYC+黑色素瘤（MYC+MEL）和FGFBP2+NKT亞群與LN轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良密切相關(guān)。LN轉(zhuǎn)移需要黑色素瘤細(xì)胞經(jīng)歷由MITF（MYC+MEL細(xì)胞中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）誘導(dǎo)的向脂肪酸氧化（FAO）的代謝轉(zhuǎn)變過程[18]。此外，單細(xì)胞測序技術(shù)在解析特殊類型黑色素瘤的腫瘤微環(huán)境方面展現(xiàn)了強(qiáng)大的潛力。通過單細(xì)胞測序，揭示了結(jié)膜惡性黑色素瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境的獨(dú)特特征：癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的高度富集，以及總CD8+T細(xì)胞比例的顯著下降[19]。2.2.3黑色素瘤腫瘤微環(huán)境調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境是影響免疫治療效果的關(guān)鍵因素[20]。分子生物學(xué)研究為黑色素瘤腫瘤微環(huán)境的調(diào)控機(jī)制提供了新的視角，為制定更有效的免疫治療策略奠定了重要基礎(chǔ)。研究表明，神經(jīng)生長因子（NGF）與黑色素瘤和T細(xì)胞表面表達(dá)的TrkA結(jié)合，可以導(dǎo)致T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的排斥，形成免疫抑制微環(huán)境。抑制NGF的作用可增強(qiáng)免疫治療效果，并誘導(dǎo)持久的記憶T細(xì)胞保護(hù)[21]。MerTK+巨噬細(xì)胞通過激活A(yù)hR-ALKAL1信號通路，促進(jìn)黑色素瘤的進(jìn)展及免疫治療耐藥性[22]。Vps34通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的存活和功能，進(jìn)而影響腫瘤免疫微環(huán)境[23]。抑制PRMT1可通過激活干擾素通路增強(qiáng)抗腫瘤免疫，并提高免疫檢查點(diǎn)抑制療法的效果[24]。Mi-2β是調(diào)節(jié)適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵黑色素瘤內(nèi)在效應(yīng)因子，它通過激活EZH2甲基化抑制IFNγ刺激基因（ISGs）的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)黑色素瘤的免疫逃逸。靶向Mi-2β可能有助于增強(qiáng)免疫治療效果[25]。RORA通過抑制PD-L1的表達(dá)，增強(qiáng)黑色素瘤的免疫監(jiān)視。激動(dòng)RORA與免疫治療聯(lián)合使用，具有良好的協(xié)同治療效果[26]。2.2.4黑色素瘤治療新手段探究腫瘤治療領(lǐng)域近年來涌現(xiàn)出多種創(chuàng)新策略，包括腫瘤疫苗[27]、過繼T細(xì)胞療法[28]和溶瘤腺病毒療法[29]等。最新研究表明，腫瘤特異性環(huán)狀RNA（circRNA）circFAM53B通過非經(jīng)典途徑翻譯的抗原肽能夠有效誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。在黑色素瘤皮下荷瘤小鼠模型中，使用由腫瘤特異性環(huán)狀RNA或其編碼肽組成的腫瘤疫苗，可顯著增強(qiáng)腫瘤抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤，從而有效控制腫瘤生長[30]。溶瘤腺病毒療法由于全身注射后難以充分遞送至腫瘤部位，療效受到限制。然而，溶瘤病毒-T細(xì)胞嵌合體的開發(fā)為這一問題提供了解決方案，其利用T細(xì)胞作為載體實(shí)現(xiàn)溶瘤病毒的精準(zhǔn)遞送，這種嵌合體不僅增強(qiáng)了T細(xì)胞的抗腫瘤活性，還通過溶瘤病毒釋放腫瘤抗原，進(jìn)一步激活全身免疫反應(yīng)[31]。此外，溶瘤病毒與mRNA疫苗的聯(lián)合治療也顯示出協(xié)同抗黑色素瘤的效果[32]。過繼性T細(xì)胞療法，特別是CAR-T細(xì)胞療法，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了革命性成功[33]。然而，實(shí)體瘤的異常血管化、致密基質(zhì)以及免疫抑制性微環(huán)境限制了T細(xì)胞的浸潤和功能[34]。針對這一問題，研究人員利用細(xì)菌的先天免疫刺激特性重塑腫瘤微環(huán)境。例如，腫瘤內(nèi)注射大腸桿菌MG1655可使腫瘤血管系統(tǒng)正常化，并將腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞重編程為M1表型，產(chǎn)生豐富的CCL5，從而促進(jìn)過繼T細(xì)胞在黑色素瘤中的浸潤[35]。此外，通過工程化改造使CAR-T細(xì)胞分泌IL-10，能夠?qū)鼓[瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞功能障礙，實(shí)現(xiàn)黑色素瘤的清除并誘導(dǎo)持久的免疫保護(hù)[36]。2.2.5納米遞送手段在黑色素瘤治療中的應(yīng)用同時(shí)，隨著近年來納米技術(shù)和局部遞送系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，特別是在黑色素瘤的治療中展現(xiàn)了巨大的潛力。這些技術(shù)通過精準(zhǔn)遞送藥物、調(diào)控免疫反應(yīng)，顯著提高了治療效果并降低了副作用。例如：非侵入性透皮遞送系統(tǒng)的開發(fā)，能夠高效遞送生物大分子（如免疫治療藥物和病毒疫苗），為黑色素瘤的免疫治療提供了新方法[37]。靶向淋巴結(jié)的高密度脂蛋白模擬納米疫苗，能夠遞送多種腫瘤抗原，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化癌癥免疫治療[38]。磷酸鈣納米顆粒共遞送抗PD-L1抗體和CD73抑制劑，可以顯著增強(qiáng)黑色素瘤的免疫治療效果，同時(shí)降低藥物毒性[39]。2.3黑色素瘤研究新平臺搭建腫瘤微環(huán)境成分之間的相互作用對腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)具有重要影響。傳統(tǒng)的2D細(xì)胞培養(yǎng)模型無法完全模擬腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，而3D腫瘤類器官雖然更接近體內(nèi)環(huán)境，但在模擬細(xì)胞間相互作用和空間結(jié)構(gòu)方面仍存在一定局限性。近年來，聲學(xué)虛擬3D支架技術(shù)的出現(xiàn)為這一領(lǐng)域帶來了突破。通過聲學(xué)虛擬3D支架，腫瘤類器官和免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）能夠在三維空間中直接接觸和相互作用，從而更真實(shí)地模擬腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞間通訊[40]。此外，腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因，但其機(jī)制復(fù)雜且難以在傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭型耆M。盡管腫瘤類器官在研究腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲方面取得了一定進(jìn)展，但仍存在局限性。為了解決這一問題，研究人員開發(fā)了一種將Transwell系統(tǒng)與類器官芯片相結(jié)合的新型平臺。該平臺能夠同時(shí)模擬腫瘤細(xì)胞的生長、遷移和侵襲過程，為研究腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制提供了更接近體內(nèi)環(huán)境的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｍ瑫r(shí)，這一平臺還可用于篩選抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，并深入研究其作用機(jī)制[41]。2.4黑色素瘤臨床研究進(jìn)展通過回顧性隊(duì)列研究分析中國黑色素瘤患者的危險(xiǎn)因素，對于黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測具有重要指導(dǎo)意義。目前，部分特殊類型的肢端黑色素瘤（如無色素性肢端黑色素瘤，痣相關(guān)肢端黑色素瘤）仍缺乏系統(tǒng)的臨床病理特征和預(yù)后影響因素分析。研究表明，與色素性肢端黑色素瘤相比，無色素性肢端黑色素瘤的診斷延遲時(shí)間更長，潰瘍發(fā)生率更高，從而導(dǎo)致預(yù)后較差，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了早期診斷的重要性[42]。此外，一項(xiàng)多中心回顧性研究分析了482例肢端黑色素瘤患者，發(fā)現(xiàn)與新生肢端黑色素瘤相比，痣相關(guān)肢端黑色素瘤的復(fù)發(fā)率和死亡率顯著較低，提示其生物學(xué)行為可能更為惰性[43]。在治療領(lǐng)域，國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗在中國黑色素瘤治療中占據(jù)重要地位。它不僅填補(bǔ)了國內(nèi)免疫治療的空白，還為患者提供了經(jīng)濟(jì)可及的治療選擇。POLARIS-01II期臨床試驗(yàn)的5年隨訪結(jié)果證實(shí)，特瑞普利單抗在中國晚期黑色素瘤患者中具有長期的療效和良好的安全性[44]。另一項(xiàng)研究探索了特瑞普利單抗聯(lián)合新型抗CTLA-4抗體HBM4003在晚期黑色素瘤和其他實(shí)體瘤中的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療方案耐受性良好，但其抗腫瘤效果仍需更多數(shù)據(jù)支持。此外，一項(xiàng)Ib期試驗(yàn)評估了新輔助溶瘤病毒（orienx010）聯(lián)合特瑞普利單抗在可切除肢端黑色素瘤中的療效，初步結(jié)果顯示該聯(lián)合治療方案安全性良好且具有顯著的抗腫瘤療效[45]。與此同時(shí)，國內(nèi)的臨床研究也在積極推動(dòng)黑色素瘤新藥的研發(fā)。一項(xiàng)Ib期研究評估了VEGFR抑制劑安羅替尼（anlotinib）聯(lián)合PD-L1抑制劑TQB2450在晚期肢端黑色素瘤患者中的療效和安全性，為靶向治療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用提供了新的選擇和證據(jù)[46]。另一項(xiàng)研究報(bào)道了重組L-IFN腺病毒YSCH-01在晚期實(shí)體瘤（包括黑色素瘤）中的初步療效和安全性，表明其在難治性腫瘤中的治療潛力[47]。此外，一項(xiàng)II期研究評估了MEK抑制劑tunlametinib在NRAS突變型晚期黑色素瘤患者中的療效和安全性，為這一難治性亞群提供了新的治療選擇[48]。未來，通過進(jìn)一步優(yōu)化治療方案并開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，有望為中國黑色素瘤患者帶來更好的臨床結(jié)局。2.5國內(nèi)重大研究項(xiàng)目和研究計(jì)劃2.5.1國內(nèi)重大研究項(xiàng)目基礎(chǔ)研究項(xiàng)目2022年中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)第一醫(yī)院、上海市皮膚病醫(yī)院、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海交通大學(xué)、四川大學(xué)華西醫(yī)院等團(tuán)隊(duì)申報(bào)獲批科技部“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目《皮膚惡性腫瘤精準(zhǔn)化防治體系研究》，該項(xiàng)目主要針對包括黑色素瘤在內(nèi)的皮膚腫瘤開展研究，擬建設(shè)全國多中心皮膚惡性腫瘤大數(shù)據(jù)的隨訪系統(tǒng)和生物樣本庫，探尋我國皮膚惡性腫瘤的疾病特征及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素;構(gòu)建皮膚惡性腫瘤多組學(xué)分子特征全景圖譜繪制與分子分型體系并對關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證；開展皮膚惡性腫瘤個(gè)體化治療新技術(shù)研發(fā)和新策略探究，最終制定中國人群的皮膚惡性腫瘤相關(guān)共識/指南。臨床研究項(xiàng)目維A酸膠囊聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療效和安全性的單臂、前瞻性II期臨床研究；恩沃利單抗聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素及化療一線治療晚期黏膜黑色素瘤的單臂II期研究；評價(jià)TQB2916聯(lián)合派安普利單抗注射液在實(shí)體瘤有效性和安全性的多中心單臂I/II期臨床試驗(yàn)；基于腫瘤基因分型使用含索凡替尼藥物方案治療不可手術(shù)切除III~IV期黑色素瘤的II期傘式臨床研究；PD-1抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合放療治療晚期黑色素瘤的隨機(jī)對照II期臨床研究；評價(jià)重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒（OH2）注射液對比研究者選擇的挽救性化療或最佳支持治療（BSC）在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的黑色素瘤患者的III期臨床研究；評價(jià)HSK42360片在BRAFV600突變的晚期實(shí)體瘤中療效的I期臨床研究；MEK抑制劑妥拉美替尼治療NRAS突變的晚期黑色素瘤III期隨機(jī)對照研究；評價(jià)注射用BL-B01D1在局部晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿系統(tǒng)腫瘤等多種實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及有效性的IIa/IIb期臨床研究；黏膜惡黑術(shù)后輔助放化療聯(lián)合免疫治療的單臂、前瞻性、II期研究等。?2.5.2國內(nèi)研究計(jì)劃未來中國黑色素瘤研究計(jì)劃將依據(jù)目前臨床診療的難點(diǎn)及痛點(diǎn)，從以下幾方面開展研究：1.基于多組學(xué)深入解析黑色素瘤腫瘤微環(huán)境，建立中國肢端黑色素瘤分子分型體系；2.挖掘中國黑色素瘤免疫治療無應(yīng)答的機(jī)制，提高免疫檢查點(diǎn)治療應(yīng)答效率；3.探尋黑色素瘤危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)黑色素瘤早期干預(yù)治療及科普宣教；4.免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生的差異因素及與療效反應(yīng)的關(guān)系5.基于中國人黑素瘤遺傳背景的新功能藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)及藥物研發(fā)；6.臨床試驗(yàn)探究黑色素瘤治療新策略。2.6國內(nèi)重要研究平臺與研究團(tuán)隊(duì)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚病醫(yī)院（皮膚科）中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚病醫(yī)院（皮膚科）建立于1953年，形成了皮膚腫瘤、面部損容性皮膚病、銀屑病、變態(tài)反應(yīng)性皮膚病、衰老與毛發(fā)再生等臨床特色和科研方向，實(shí)力雄厚，積淀深厚，構(gòu)建了臨床、教學(xué)、科研、轉(zhuǎn)化一體化的皮膚健康生態(tài)圈，眾志成城，致力于為中國人皮膚健康和疾病防治貢獻(xiàn)湘雅創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)力。在黑色素瘤研究領(lǐng)域，湘雅醫(yī)院皮膚科團(tuán)隊(duì)圍繞于代謝免疫調(diào)控、細(xì)胞死亡、醫(yī)工結(jié)合等方向開展系統(tǒng)研究。2024年新增國家級人才3人，包括“長江學(xué)者”特聘教授劉洪教授、國家衛(wèi)健委國家優(yōu)秀青年醫(yī)師粟娟教授、中組部青年拔尖人才趙爽教授。全人才梯隊(duì)覆蓋國家杰出青年基金獲得者2人、“長江學(xué)者”特聘教授2人、國家萬人計(jì)劃獲得者2人、國家優(yōu)秀青年基金獲得者2人、青年“長江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃”獲得者1人、中組部青年拔尖人才3人、國家衛(wèi)健委國家優(yōu)秀青年醫(yī)師1人。2024年在THELANCET、TheInnovation、JAMAInternalMedicine、SciAdv、NatCommun等雜志共發(fā)表論文和評述128篇，其中SCI論文125篇，Q1區(qū)102篇，包括IF值>30分論文5篇，IF值>10分論文31篇；陳翔教授牽頭制定《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)診治中國專家共識（2024版）》?？哲娷娽t(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科成立于1949年，已經(jīng)發(fā)展成一支具有高水平醫(yī)療技術(shù)和卓越科研能力的團(tuán)隊(duì)。該團(tuán)隊(duì)專注于黑色素瘤的研究，持續(xù)探索黑色素瘤的發(fā)病機(jī)制及治療策略，并不斷創(chuàng)新治療方法。迄今為止，團(tuán)隊(duì)已獲得多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金杰出青年項(xiàng)目、國家優(yōu)秀青年基金及重點(diǎn)項(xiàng)目的資助，并取得了許多創(chuàng)新性成果。團(tuán)隊(duì)核心高天文教授在治療方法上大膽創(chuàng)新，提出了以侯云德院士自主研發(fā)的“干擾素α1b”為基礎(chǔ)的治療方案，經(jīng)過長時(shí)間的實(shí)踐與探索，成功發(fā)展出獨(dú)特的“西京方案”，這一方案在臨床應(yīng)用中已被證明具有良好的療效與安全性，并培養(yǎng)出朱冠男、石瓊等中青年臨床專家。2024年，該團(tuán)隊(duì)牽頭制定了《人干擾素α1b治療黑色素瘤專家共識（2024版）》。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤診治中心復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤診治中心自2011年成立以來，致力于黑色素瘤的規(guī)范化診療和多學(xué)科綜合治療。團(tuán)隊(duì)在陳勇教授的帶領(lǐng)下，培養(yǎng)出徐宇、張曉偉、孫偉、胡涂等中青年專家團(tuán)隊(duì)，形成了以外科治療為主，并聯(lián)合腫瘤科、放射科、免疫治療等多個(gè)學(xué)科提供全方位的治療方案，旨在提高患者的生存率和生活質(zhì)量。至今，已有近2000名惡性黑色素瘤患者接受了該中心的治療，5年生存率高達(dá)65.9%，與歐美頂尖診治水平相當(dāng)。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤診治中心所推廣的“外科為主的多學(xué)科綜合治療”復(fù)旦規(guī)范，已成為國內(nèi)黑色素瘤治療的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，為國內(nèi)外患者提供了精準(zhǔn)、高效的治療選擇。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黑色素瘤及肉瘤內(nèi)科北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黑色素瘤及肉瘤內(nèi)科，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黑色素瘤及肉瘤內(nèi)科成立于2005年，是中國惡性黑色素瘤規(guī)范化診療體系的主要推動(dòng)者之一。該科室專注于以惡性黑色素瘤為代表的皮膚惡性腫瘤的診治，致力于醫(yī)療、教學(xué)與科研的協(xié)同發(fā)展，注重臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)研究的緊密結(jié)合。作為亞洲規(guī)模最大且在國際上享有較高聲譽(yù)的惡性黑色素瘤診療中心，該科室還擔(dān)任中國黑色素瘤診治指南編寫的牽頭單位，在惡性黑色素瘤及軟組織肉瘤的內(nèi)科治療領(lǐng)域積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)?？剖抑鲗?dǎo)并參與了70余項(xiàng)黑色素瘤相關(guān)的臨床研究，涵蓋所有黑色素瘤藥物的CFDA注冊研究。通過不懈努力，科室成功推動(dòng)了5個(gè)具有里程碑意義的抗腫瘤新藥獲批，包括維莫非尼、達(dá)拉非尼/曲美替尼、帕博利珠單抗和特瑞普利單抗等，使更多患者受益。在科研方面，科室聚焦于腫瘤免疫治療、耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)策略、抗腫瘤血管生成研究以及靶向基因治療等領(lǐng)域，取得了豐碩成果?？剖以趪鴥?nèi)外高水平期刊上發(fā)表了百余篇SCI論文，其中包括JournalofClinicalOncology、Blood、AnnalsofOncology、NatureCommunications、ClinicalCancerResearch等權(quán)威期刊。其中，研究成果被納入美國NCCN黑色素瘤診治指南，并多次在ASCO年會(huì)上進(jìn)行口頭報(bào)告，為全球黑色素瘤診療的進(jìn)步作出了重要貢獻(xiàn)。中山大學(xué)腫瘤防治中心生物治療中心/黑色素瘤與肉瘤科中山大學(xué)腫瘤防治中心生物治療中心/黑色素瘤與肉瘤科，中山大學(xué)腫瘤防治中心生物治療中心/黑色素瘤與肉瘤科于2009年設(shè)立了黑色素瘤內(nèi)科治療病區(qū)，并啟用了符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生物治療實(shí)驗(yàn)室。這使其成為國內(nèi)第二家、華南地區(qū)首家專門接收惡性黑色素瘤患者的醫(yī)療單位。2010年，該中心被授予中國生物醫(yī)藥技術(shù)協(xié)會(huì)的“華南生物治療基地”稱號。中心致力于腫瘤免疫治療和靶向治療的研究，特別是在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制及如何通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用方面開展創(chuàng)新性探索。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科團(tuán)隊(duì)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科團(tuán)隊(duì)，自1979年建科以來該團(tuán)隊(duì)一直堅(jiān)持“掃黑除惡”行動(dòng)。楊蘊(yùn)主任成立了天津唯一的惡性黑色素瘤的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)，參與的科室包括骨與軟組織腫瘤科、生物治療科、放療科、病理科、化療科、介入科、放射科及超聲診療等其他相關(guān)科室，為惡性黑色素瘤的綜合治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。楊吉龍教授等在2020年籌辦天津市抗癌協(xié)會(huì)黑色素瘤專業(yè)委員會(huì)。該團(tuán)隊(duì)首次基于肢端型黑色素瘤的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)揭示了肢端型黑色素瘤的腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性、免疫抑制狀態(tài)以及潛在的聯(lián)合免疫治療策略。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科姚煜教授團(tuán)隊(duì)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科姚煜教授團(tuán)隊(duì),專注黑色素瘤、肺癌等的臨床診療綜合治療，同時(shí)積極推進(jìn)多肽藥物的設(shè)計(jì)和遞送在黑色素瘤中的療效研究，牽頭陜西省科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)1項(xiàng)、陜西省高校聯(lián)合項(xiàng)目1項(xiàng)、陜西省科技攻關(guān)項(xiàng)目1項(xiàng)，陜西省國際科技合作重點(diǎn)項(xiàng)目4項(xiàng)，陜西省國際合作項(xiàng)目1項(xiàng)，吳階平基金1項(xiàng)，西安交通大學(xué)學(xué)科綜合交叉類科研項(xiàng)目1項(xiàng)。3.國內(nèi)外研究進(jìn)展比較惡性黑色素瘤是一種高度侵襲性腫瘤，國內(nèi)外研究在治療策略、靶向藥物開發(fā)及免疫治療領(lǐng)域均取得顯著進(jìn)展，但受人群亞型、基因突變譜及藥物可及性差異影響，研究方向和臨床實(shí)踐存在一定差異。以下從多個(gè)維度對國內(nèi)外進(jìn)展進(jìn)行比較分析：3.1國際黑色素瘤學(xué)科發(fā)展現(xiàn)狀3.1.1國際黑色素瘤學(xué)科發(fā)展現(xiàn)狀（1）研究活躍方向【免疫治療】免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究是當(dāng)前國際上惡性黑色素瘤治療的熱門領(lǐng)域。例如，PD-1、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑等藥物在臨床治療中取得了顯著進(jìn)展。多項(xiàng)研究表明，這些藥物能夠有效激活患者的免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，延長患者的生存期。如CheckMate-066研究對比了納武利尤單抗和達(dá)卡巴嗪在既往未經(jīng)治療的BRAF野生型晚期黑色素瘤患者的一線治療的療效，結(jié)果顯示納武利尤單抗組的ORR為42%，顯著高于達(dá)卡巴嗪組的14%[49]。2020年，JCO公布了其5年隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，納武單抗組和達(dá)卡巴嗪組的中位OS分別為：37.3個(gè)月VS.11.2個(gè)月（P<0.01）;中位PFS分別為：5.1個(gè)月VS.2.2個(gè)月（P<0.01）[50]。CheckMate-066證實(shí)了納武利尤單抗相較于達(dá)卡巴嗪在所有終點(diǎn)都有顯著的益處，并增加了支持納武利尤單抗單藥治療長期生存的證據(jù)。RELATIVITY-047研究顯示，納武利尤單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合relatlimab（LAG-3抑制劑）顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS），尤其在低CD8+浸潤的腫瘤中獲益更明顯[51]?！景邢蛑委煛緽RAF/MEK抑制劑：BRAF突變（如V600E）在西方皮膚型黑色素瘤中占比約50%，針對BRAFV600突變的黑色素瘤，BRAF/MEK抑制劑的研究不斷深入。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼等藥物的聯(lián)合應(yīng)用，顯著改善了患者的生存率，中位PFS和OS均有明顯延長[52-54]。其他靶向藥物：如KIT抑制劑、NRAS抑制劑等，也在不斷探索中，為具有相應(yīng)基因突變的患者提供了新的治療選擇。（2）新興方向細(xì)胞療法：TIL療法、CAR-T細(xì)胞治療等細(xì)胞療法在黑色素瘤治療中展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用前景。Lifileucel（自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法）在抗PD-1治療失敗的黏膜黑色素瘤患者中ORR達(dá)50%，中位OS為19.4個(gè)月，為晚期難治患者提供新方向[55]?；蛑委煟弘S著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，基因治療在黑色素瘤的治療中也逐漸受到關(guān)注。通過對腫瘤細(xì)胞的基因進(jìn)行編輯，達(dá)到治療腫瘤的目的。（3）熱點(diǎn)研究方向新輔助治療：研究如何通過新輔助治療提高手術(shù)切除率和改善預(yù)后，是當(dāng)前的熱點(diǎn)研究方向。尤其是新輔助治療在提高EFS率、MPR和pCR等方面具有顯著效果。【免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)試驗(yàn)】NADINA研究：這是首個(gè)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑新輔助治療黑色素瘤的3期研究。共納入423例可切除III期黑色素瘤患者，212例接受2個(gè)周期新輔助伊匹木單抗+納武利尤單抗治療，211例術(shù)后接受12個(gè)周期輔助納武利尤單抗治療。新輔助治療組中47.2%的患者達(dá)到病理完全反應(yīng)，總計(jì)59.0%的患者達(dá)到主要病理反應(yīng)。中位隨訪9.9個(gè)月時(shí)，新輔助治療組12個(gè)月無事件生存率為83.7%，輔助治療組為57.2%[56]。SWOGS1801臨床試驗(yàn)：這是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)，納入313例Ⅲb-Ⅳc期黑色素瘤患者，分為新輔助-輔助治療組和輔助治療組。新輔助-輔助治療組術(shù)前接受3個(gè)周期帕博利珠單抗新輔助治療，術(shù)后接受15個(gè)周期帕博利珠單抗輔助治療；輔助治療組僅術(shù)后接受18個(gè)周期輔助帕博利珠單抗治療。平均14.7個(gè)月隨訪期內(nèi)，新輔助-輔助治療組2年無事件生存率為72%，輔助治療組為49%，且兩組≥3級不良事件發(fā)生率分別為12%和14%[54]?！景邢蚺c免疫聯(lián)合試驗(yàn)】NEO-TIM研究：比較了維莫非尼、考比替尼和阿替利珠單抗聯(lián)合或序貫治療高?？汕谐谏亓龅男Ч?，結(jié)果顯示靶免聯(lián)合治療并沒有進(jìn)一步提高pCR和MPR率，BRAF野生型組增加MEK抑制劑并未提高療效[57]。【局部注射藥物相關(guān)試驗(yàn)】Neo-DREAM研究：探索了局部注射藥物Daromun作為新輔助治療在可切除黑色素瘤中的效果，結(jié)果顯示其顯著提高了RFS和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DMFS），主要毒副反應(yīng)為局部副反應(yīng)，突出了局部溶瘤治療在黑色素瘤新輔助治療中的新前景[58]。【輔助治療】藥物聯(lián)合輔助治療進(jìn)一步提高患者的無病生存期及總生存期是當(dāng)前的另一熱點(diǎn)方向。如納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼等聯(lián)合治療方案在提高治療效果、延長患者生存期方面顯示出優(yōu)勢。最新的研究如KEYNOTE-942研究是一項(xiàng)關(guān)于mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗用于根治術(shù)后高危復(fù)發(fā)黑色素瘤患者的隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，與帕博利珠單抗相比，mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗作為切除高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤的輔助治療，可顯著延長RFS和DMFS，該結(jié)果進(jìn)一步證明，個(gè)性化的新抗原方法可能對癌癥患者有益[59]。【晚期治療】晚期治療主要聚焦在免疫聯(lián)合、靶免聯(lián)合、疫苗等新藥物聯(lián)合方案的嘗試。雙免聯(lián)合：如NIVO+RELA對比NIVO單藥（RELATIVITY-047研究）顯示，NIVO+RELA在無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和黑色素瘤特異性生存期（MSS）方面均優(yōu)于NIVO單藥。兩組3年P(guān)FS率分別為31.8%和26.9%，3年OS率為54.6%和48%，且NIVO+RELA顱內(nèi)轉(zhuǎn)移控制率和PFS2更優(yōu)[60,61]。疫苗聯(lián)合治療：SCIB疫苗聯(lián)合NIVO/IPI一線治療晚期不可切除黑色素瘤的SCOPE研究（NCT04079166），納入27例IV期患者,13例評估療效，ORR達(dá)85%，疾病控制率（DCR）92%，SCIB1相關(guān)毒性多為1-2度注射部位反應(yīng)。IL-6受體抑制劑Tocilizumab聯(lián)合NIVO/IPI（單中心研究NCT04940299）：納入70例患者，ORR57%，DCR65%，中位隨訪23個(gè)月，PFS為9.1個(gè)月，2年OS率75%，3-4度免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率22%，療效和安全性優(yōu)于Checkmate511的NIVO3/IPI1組[62]。3.1.2國際新技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀（1）影像學(xué)技術(shù)影像診斷技術(shù)：PET-CT、MRI等影像學(xué)檢查在黑色素瘤的診斷和分期中發(fā)揮著重要作用。PET-CT能夠更準(zhǔn)確地檢測腫瘤的代謝活性，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，為治療方案的制定提供重要依據(jù)。放療技術(shù)：重離子放射治療、立體定向放射治療等新技術(shù)在黑色素瘤的治療中也得到了廣泛應(yīng)用。重離子放射治療具有能量沉積在射程末端、側(cè)向散射小、劑量邊緣清晰等優(yōu)點(diǎn)，能夠更精確地治療腫瘤，減少對周圍正常組織的損傷。（2）分子檢測技術(shù)基因檢測技術(shù)：下一代基因測序（NGS）、熒光原位雜交（FISH）等基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，為黑色素瘤的分子診斷提供了更準(zhǔn)確的手段。能夠檢測出BRAF、NRAS、KIT等基因突變，為靶向治療和免疫治療提供重要的指導(dǎo)。免疫組化技術(shù)：免疫組化技術(shù)的改進(jìn)，如PD-L1表達(dá)的檢測，有助于預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，為治療方案的選擇提供依據(jù)。3.2國際重大研究項(xiàng)目和研究計(jì)劃3.2.1國際重大研究項(xiàng)目（1）基礎(chǔ)研究項(xiàng)目黑色素瘤發(fā)病機(jī)制研究：國際上開展了多項(xiàng)關(guān)于黑色素瘤發(fā)病機(jī)制的研究項(xiàng)目，旨在深入了解黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展過程，為治療提供理論基礎(chǔ)。例如，對紫外線照射、創(chuàng)傷、遺傳因素等與黑色素瘤發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行了深入研究。腫瘤免疫微環(huán)境研究：研究腫瘤免疫微環(huán)境在黑色素瘤免疫治療中的作用，以及如何通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境來提高免疫治療的效果，是當(dāng)前的重要研究方向之一。（2）臨床研究項(xiàng)目大型臨床試驗(yàn)：如CheckMate系列試驗(yàn)、KEYNOTE系列試驗(yàn)等，這些臨床試驗(yàn)旨在評估新的治療方法在黑色素瘤治療中的療效和安全性，為臨床治療提供依據(jù)。前瞻性研究：一些前瞻性研究關(guān)注黑色素瘤的早期診斷、預(yù)防和復(fù)發(fā)監(jiān)測以及生物標(biāo)志物等方面，為提高黑色素瘤的治療效果和患者的生存率提供了新的思路。3.2.2國際重大研究計(jì)劃國際癌癥研究計(jì)劃：國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）等組織開展的癌癥研究計(jì)劃，將黑色素瘤作為重點(diǎn)研究對象之一，通過全球協(xié)作，開展大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查、臨床研究和基礎(chǔ)研究，為黑色素瘤的防治提供了重要支持。國際腫瘤免疫治療計(jì)劃：隨著免疫治療在癌癥治療中的應(yīng)用越來越廣泛，國際上也開展了多項(xiàng)腫瘤免疫治療計(jì)劃，旨在開發(fā)新的免疫治療藥物和治療方案，提高癌癥患者的生存率。3.3我國研究現(xiàn)存優(yōu)勢與不足3.3.1存在的優(yōu)勢臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富：我國在黑色素瘤的臨床治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，尤其是在手術(shù)治療、放療和化療等方面。一些大型醫(yī)院的黑色素瘤治療團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)處于領(lǐng)先地位，能夠?yàn)榛颊咛峁└哔|(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。藥物研發(fā)進(jìn)展迅速：國內(nèi)在黑色素瘤的藥物研發(fā)方面取得了一定的進(jìn)展，一些國產(chǎn)藥物在臨床研究中顯示出了較好的療效。例如，特瑞普利單抗等藥物的研發(fā)為黑色素瘤的治療提供了新的選擇。2024年，國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗在III期MELATORCH研究中顯示（NCT03430297），對比傳統(tǒng)化療（達(dá)卡巴嗪），其一線治療晚期黑色素瘤的中位總生存期（OS）顯著延長（15.1vs.9.4個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低29.2%，并獲批用于一線治療。針對可切除的黏膜黑色素瘤，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼的新輔助治療實(shí)現(xiàn)33.3%的病理緩解率，顯著延長無復(fù)發(fā)生存期（RFS），填補(bǔ)了亞洲人群圍術(shù)期治療的空白。在NeoPlus研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼新輔助治療黏膜黑色素瘤顯示出中等抗腫瘤療效，并且在病理緩解的腫瘤中觀察到CD8+T細(xì)胞的浸潤增加?；颊呷后w獨(dú)特：我國黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型為主，與國外以皮膚型為主的患者群體有所不同。這為我國開展針對特定亞型的黑色素瘤研究提供了獨(dú)特的優(yōu)勢，例如，我國肢端和黏膜型黑色素瘤中，C-KIT突變率約17.1%，盡管療效低于BRAF靶向藥物，伊馬替尼（KIT抑制劑）在此類患者中顯示出一定的抗腫瘤活性[63]。有助于通過基因分型推動(dòng)精準(zhǔn)治療，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和治療方法。3.3.2存在的不足基礎(chǔ)研究相對薄弱：與國外相比，我國在黑色素瘤的基礎(chǔ)研究方面還存在一定的差距，對黑色素瘤的發(fā)病機(jī)制、基因突變譜等方面的研究還不夠深入，缺乏具有國際影響力的研究成果。臨床研究質(zhì)量有待提高：我國的臨床研究在設(shè)計(jì)、實(shí)施和數(shù)據(jù)分析等方面還存在一些問題，導(dǎo)致研究結(jié)果的可靠性和有效性受到影響。此外，臨床研究的國際化程度也有待提高，缺乏與國際頂尖研究團(tuán)隊(duì)的合作。藥物可及性問題：特瑞普利單抗作為唯一納入國家醫(yī)保的PD-1抑制劑，大幅降低患者負(fù)擔(dān)。但一些先進(jìn)的治療藥物和技術(shù)在國內(nèi)的可及性較低，如歐美已批準(zhǔn)多種靶向及免疫聯(lián)合方案（如PD-1+CTLA-4抑制劑，TIL療法，mRNA藥物等），但價(jià)格高昂，部分療法尚未進(jìn)入國內(nèi)，導(dǎo)致部分患者無法獲得有效的治療。3.4國內(nèi)外比較科研活躍領(lǐng)域方向國際：在免疫治療、靶向治療和細(xì)胞療法等領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，開展了大量的臨床研究和基礎(chǔ)研究。TIL療法、CAR-T細(xì)胞治療及雙特異性抗體（如PD-1/CTLA-4雙抗）在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)突出，尤其在耐藥患者中展現(xiàn)潛力。中國：在免疫治療和靶向治療的臨床應(yīng)用方面取得了一定的進(jìn)展，尤其是在特瑞普利單抗、卡瑞麗珠單抗等藥物的研發(fā)和應(yīng)用方面。如卡瑞麗珠+阿帕替尼+替莫唑胺治療肢端黑色素瘤（CAP03研究）：納入50例患者，確認(rèn)ORR66%，中位PFS21.2個(gè)月，1年和2年OS率分別為88%和64.8%，LDH升高亞組OS顯著更差[64]。在PD-L1單抗TQB2450聯(lián)合安羅替尼治療晚期肢端黑色素瘤安全性和有效性的Ib期研究中，19名患者中有18名（94.7%）經(jīng)歷了治療相關(guān)不良事件（TRAEs），但大多數(shù)為1級或2級?？陀^緩解率為26.3%（2例完全緩解和3例部分緩解），ORR為73.7%。中位緩解持續(xù)時(shí)間為30.3個(gè)月。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.5個(gè)月，中位總生存期為20.3個(gè)月。與抗PD-1單藥治療相比，TQB2450聯(lián)合安羅替尼在晚期肢端黑色素瘤患者中顯示出良好的耐受性和有前景的抗腫瘤活性，且無進(jìn)展生存期有所延長[47]。同時(shí)，中國在黑色素瘤的早期診斷和篩查方面也開展了一些工作。優(yōu)勢學(xué)科交叉研究領(lǐng)域方向國際：在腫瘤免疫治療與基因治療、腫瘤微環(huán)境研究等領(lǐng)域具有優(yōu)勢，注重學(xué)科交叉融合，開展了大量的綜合性研究。中國：在中醫(yī)與西醫(yī)結(jié)合治療黑色素瘤、中藥在黑色素瘤治療中的應(yīng)用等方面具有一定的優(yōu)勢，開展了一些具有特色的研究。湘雅醫(yī)院開發(fā)的納米復(fù)合微針貼片，整合近距離放療與光熱治療，可穿透皮下組織清除殘留腫瘤細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)傷口愈合，為術(shù)后管理提供新策略。新興熱點(diǎn)研究領(lǐng)域國際：在新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)、免疫治療與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用等方面是新興熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。側(cè)重新型免疫聯(lián)合療法（如LAG-3抑制劑）及細(xì)胞療法，覆蓋人群更廣。中國：在黑色素瘤的免疫治療聯(lián)合局部治療、免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療等方面是新興熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。國內(nèi)研究更聚焦于本土高發(fā)亞型（如肢端、黏膜型），并依托國產(chǎn)PD-1藥物快速推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化；綜上所述，國際上惡性黑色素瘤的學(xué)科發(fā)展呈現(xiàn)出多元化、綜合化的趨勢，免疫治療、靶向治療和細(xì)胞療法等是研究的熱點(diǎn)方向。我國在黑色素瘤的研究和治療方面取得了一定的成績，但也存在一些不足之處，需要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究、提高臨床研究質(zhì)量和改善藥物可及性等方面的工作，以推動(dòng)我國惡性黑色素瘤學(xué)科的發(fā)展。同時(shí)，國內(nèi)外在惡性黑色素瘤的研究和治療方面各有優(yōu)勢，應(yīng)加強(qiáng)合作與交流，共同提高黑色素瘤的治療效果和患者的生存率。參考文獻(xiàn)（向上滑動(dòng)閱覽）?[1]CentenoPP,PavetV,MaraisR.Thejourneyfrommelanocytestomelanoma[J].NatRevCancer,2023,23(6):372-390.?[2]張學(xué)軍等.皮膚性病學(xué)[M].人民衛(wèi)生出版社,2018.?[3]中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì).中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)黑色素瘤診療指南-2024[M].人民衛(wèi)生出版社,2024.?[4]LongGV,SwetterSM,MenziesAM,etal.Cutaneousmelanoma[J].Lancet,2023,402(10400):485-502.?[5]BrayF,LaversanneM,SungH,etal.Globalcancerstatistics2022:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2024,74(3):229-263.?[6]MilletA,MartinAR,RoncoC,etal.MetastaticMelanoma:InsightsIntotheEvolutionoftheTreatmentsandFutureChallenges[J].MedResRev,2017,37(1):98-148.?[7]SunJ,DingJ,YueH,etal.Hypoxia-inducedBNIP3facilitatestheprogressionandmetastasisofuvealmelanomabydrivingmetabolicreprogramming[J].Autophagy,2025,21(1):191-209.?[8]WenY,WangH,YangX,etal.Pharmacologicaltargetingofcaseinkinase1deltasuppressesoncogenicNRAS-drivenmelanoma[J].NatCommun,2024,15(1):10088.?[9]DingT,XuH,ZhangX,etal.Prohibitin2orchestrateslongnoncodingRNAandgenetranscriptiontoacceleratetumorigenesis[J].NatCommun,2024,15(1):8385.[10]ChenX,KangR,KroemerG,etal.Broadeninghorizons:theroleofferroptosisincancer[J].NatRevClinOncol,2021,18(5):280-296.[11]ZhouQ,MengY,LiD,etal.Ferroptosisincancer:Frommolecularmechanismstotherapeuticstrategies[J].SignalTransductTargetTher,2024,9(1):55.[12]MengY,ZhouQ,DianY,etal.Ferroptosis:ATargetableVulnerabilityforMelanomaTreatment[J].JInvestDermatol,2025.[13]ZhouQ,DianY,HeY,etal.Propafenonefacilitatesmitochondrial-associatedferroptosisandsynergizeswithimmunotherapyinmelanoma[J].JImmunotherCancer,2024,12(11).[14]HanahanD,CoussensLM.Accessoriestothecrime:functionsofcellsrecruitedtothetumormicroenvironment[J].CancerCell,2012,21(3):309-322.[15]VandereykenK,SifrimA,ThienpontB,etal.Methodsandapplicationsforsingle-cellandspatialmulti-omics[J].NatRevGenet,2023,24(8):494-515.[16]StahlPL,SalmenF,VickovicS,etal.Visualizationandanalysisofgeneexpressionintissuesectionsbyspatialtranscriptomics[J].Science,2016,353(6294):78-82.[17]LiuH,GaoJ,FengM,etal.Integrativemolecularandspatialanalysisrevealsevolutionarydynamicsandtumor-immuneinterplayofinsituandinvasiveacralmelanoma[J].CancerCell,2024,42(6):1067-1085.[18]WeiC,SunW,ShenK,etal.Delineatingtheearlydisseminationmechanismsofacralmelanomabyintegratingsingle-cellandspatialtranscriptomicanalyses[J].NatCommun,2023,14(1):8119.[19]ShiH,TianH,ZhuT,etal.Single-cellsequencingdepictstumorarchitectureandempowersclinicaldecisioninmetastaticconjunctivalmelanoma[J].CellDiscov,2024,10(1):63.[20]FridmanWH,ZitvogelL,Sautes-FridmanC,etal.Theimmunecontextureincancerprognosisandtreatment[J].NatRevClinOncol,2017,14(12):717-734.[21]YinT,WangG,WangL,etal.BreakingNGF-TrkAimmunosuppressioninmelanomasensitizesimmunotherapyfordurablememoryTcellprotection[J].NatImmunol,2024,25(2):268-281.[22]WuN,LiJ,LiL,etal.MerTK(+)macrophagespromotemelanomaprogressionandimmunotherapyresistancethroughAhR-ALKAL1activation[J].SciAdv,2024,10(40):eado8366.[23]FengP,YangQ,LuoL,etal.Vps34sustainsTregcellsurvivalandfunctionviaregulatingintracellularredoxhomeostasis[J].CellDeathDiffer,2024,31(11):1519-1533.[24]TaoH,JinC,ZhouL,etal.PRMT1InhibitionActivatestheInterferonPathwaytoPotentiateAntitumorImmunityandEnhanceCheckpointBlockadeEfficacyinMelanoma[J].CancerRes,2024,84(3):419-433.[25]LiC,WangZ,YaoL,etal.Mi-2betapromotesimmuneevasioninmelanomabyactivatingEZH2methylation[J].NatCommun,2024,15(1):2163.[26]LiuD,WeiB,LiangL,etal.TheCircadianClockComponentRORAIncreasesImmunosurveillanceinMelanomabyInhibitingPD-L1Expression[J].CancerRes,2024,84(14):2265-2281.[27]HuZ,OttPA,WuCJ.Towardspersonalized,tumour-specific,therapeuticvaccinesforcancer[J].NatRevImmunol,2018,1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