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上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院北部院區(qū)

簡稱: 上海第九人民醫(yī)院北部院區(qū)
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 肺癌
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肺癌基因檢測野生型是什么意思？在臨床上，我們說一個肺癌是“野生型（Wild-Type）”，通常指的是它沒有檢測到目前已知的、有成熟靶向藥的“明星”驅(qū)動基因突變，如EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET、RET等。但這絕對不等于它沒有基因突變。它仍然有導(dǎo)致其癌變的啟動基因，只是那個基因可能：我們目前還不知道或不常規(guī)檢測。我們知道了，但暫時沒有有效的靶向藥（比如很長一段時間內(nèi)的KRAS）。它是一個難以靶向的抑癌基因失活。可人類的基因圖譜不早就被完全測序了么？怎么還會有目前不知道的基因呢？我們要知道：＂完成基因圖譜測序”和“完全理解基因功能”是兩個截然不同的概念。我們可以用一個形象的比喻來解釋這件事：人類基因組圖譜就像一本包含了所有漢字但不了解詳細(xì)含義的《字典》。2003年，科學(xué)家宣布完成了人類基因組計(jì)劃，這相當(dāng)于我們成功地編纂出了這本《字典》。我們知道了人類大約有2萬多個“字”（蛋白質(zhì)編碼基因），并且知道了每一個“字”的筆畫順序（DNA序列）。這是一個里程碑式的成就。但是，初學(xué)認(rèn)字者僅僅擁有一本字典，是不是就能看懂《紅樓夢》呢？。這就是我們目前的處境。“野生型”腫瘤中那些我們暫時不了解的驅(qū)動基因，就是我們還未讀懂的《紅樓夢》里的復(fù)雜章節(jié)。具體來說，差距體現(xiàn)在以下幾個方面：1.我們“認(rèn)全了字”，但遠(yuǎn)未“搞懂每個字的含義”字典的比喻：我們知道了字典里有“魑魅魍魎”這四個字，也知道它們的寫法。但很多人并不知道它們具體指什么，以及在什么語境下使用。生物學(xué)現(xiàn)實(shí)：在約2萬個蛋白質(zhì)編碼基因中，有相當(dāng)一部分的功能我們?nèi)匀徊磺宄蛘咧皇且恢虢?。這些基因被稱為“功能未知基因”（GenesofUnknownFunction）。一個“野生型”腺癌的驅(qū)動突變，可能就發(fā)生在這類我們尚未充分研究的基因上。我們看到了序列變化（字寫錯了），但因?yàn)椴焕斫膺@個字的作用，所以無法確定它就是導(dǎo)致癌癥的“罪魁禍?zhǔn)住薄?.問題不在于“字”本身，而在于“語法和標(biāo)點(diǎn)符號”——非編碼區(qū)字典的比喻：一篇文章的好壞，不只取決于用了哪些字，更取決于語法、語序和標(biāo)點(diǎn)符號。一句話里加個逗號，或者改變詞語的順序，意思可能天差地別。生物學(xué)現(xiàn)實(shí)：人類基因組中，真正編碼蛋白質(zhì)的序列（外顯子，相當(dāng)于“字”）只占不到2%。剩下的98%是非編碼區(qū)（相當(dāng)于“語法和標(biāo)點(diǎn)”），包括內(nèi)含子、啟動子、增強(qiáng)子等。過去我們以為這些是“垃圾DNA”，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它們是調(diào)控基因“何時表達(dá)、在哪表達(dá)、表達(dá)多少”的開關(guān)和旋鈕。一個癌癥的驅(qū)動突變可能不在于編碼區(qū)（字沒寫錯），而在于調(diào)控區(qū)（語法標(biāo)點(diǎn)錯了）。比如，一個癌基因的“啟動子”區(qū)域發(fā)生突變，導(dǎo)致這個基因被瘋狂轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)量提高了100倍。這同樣是致癌的，但傳統(tǒng)的基因檢測往往只關(guān)注編碼區(qū)，就可能會漏掉。3.重要的不是“一個詞”，而是“詞語間的復(fù)雜組合”——基因網(wǎng)絡(luò)字典的比喻：要理解一個復(fù)雜的概念，往往需要一整段話，甚至一整篇文章來解釋，而不是一個孤立的詞。生物學(xué)現(xiàn)實(shí)：癌癥很少是單基因事件。它往往是一個信號通路（一個基因團(tuán)隊(duì)）的集體淪陷。也許一個“野生型”腫瘤里，沒有一個基因發(fā)生“明星級”的突變，但PI3K通路上的A基因突變了一點(diǎn)，B基因突變了一點(diǎn)，C基因又突變了一點(diǎn)……每一個突變單獨(dú)看都不起眼，但它們組合在一起，就共同構(gòu)成了強(qiáng)大的致癌驅(qū)動力。要識別這種“團(tuán)隊(duì)作案”模式，比找到一個“明星罪犯”（如EGFR突變）要困難得多。4.除了基因突變，還有不改變DNA序列的“潛規(guī)則”——表觀遺傳學(xué)字典的比喻：想象一下，圖書館里所有的書（DNA）都是好的，字也沒錯。但圖書管理員（表觀遺傳修飾）在一些關(guān)鍵的書上貼了“禁止閱讀”的標(biāo)簽（DNA甲基化），而在另一些書上貼了“優(yōu)先閱讀”的標(biāo)簽（組蛋白乙?；?。這樣一來，雖然書的內(nèi)容沒變，但讀者能獲取的信息完全變了。生物學(xué)現(xiàn)實(shí)：很多癌癥，尤其是那些找不到驅(qū)動基因突變的“野生型”癌癥，其真正的元兇是表觀遺傳失調(diào)。比如，一個重要的抑癌基因（如TP53或RB1的同伴），它的DNA序列完全正常，但它的啟動子區(qū)域被加上了“禁止閱讀”的甲基化標(biāo)簽，導(dǎo)致這個基因被沉默，無法生產(chǎn)出抑癌蛋白。其效果和基因突變是一樣的，但常規(guī)測序發(fā)現(xiàn)不了這種“標(biāo)簽”錯誤。所以，當(dāng)我們在臨床上說一個腫瘤是“野生型”時，更準(zhǔn)確的描述是：“在我們當(dāng)前常規(guī)檢測的、已知有明確靶向藥的、少數(shù)幾個關(guān)鍵基因上，沒有發(fā)現(xiàn)突變”。這絕不意味著它沒有驅(qū)動基因。它的驅(qū)動力可能隱藏在：一個我們尚未讀懂的“生僻字”里（功能未知基因）。一段被我們忽視的“標(biāo)點(diǎn)符號”里（非編碼區(qū)突變）。一個由多個“普通詞匯”組成的復(fù)雜句式里（通路共突變）?；蛘撸揪筒皇菚鴮戝e誤，而是貼錯了“閱讀標(biāo)簽”（表觀遺傳修飾）。人類基因科學(xué)的現(xiàn)狀，就是從“認(rèn)字”階段，邁向了“閱讀理解和文學(xué)賞析”的深水區(qū)。而“野生型”腫瘤，正是擺在我們面前最難啃的“文學(xué)巨著”。作為以＂開刀＂為主業(yè)的外科醫(yī)生，在思考與實(shí)踐如何精準(zhǔn)，安全，徹底切除腫瘤的同時，學(xué)習(xí)分子生物，藥學(xué)，內(nèi)科治療的進(jìn)展也是每日的必修課啊