垂體柄阻斷綜合征一例及發(fā)病機制的重新思考程雙喜洪曉純林雁捷廣東省東莞市婦幼保健院郵編：523000關(guān)鍵詞：垂體柄阻斷綜合征（pituitary stalk interruption syndrome，PSIS）；生長激素缺乏（growth hormonedeficiency，GHD）；性腺發(fā)育不良（hypogonadism）；胚胎學（embryological）；發(fā)病機制（pathogenesy）病史：患兒男，10歲3月，因生長慢10年來院就診。家中分娩，足月順產(chǎn)，因服用緊急避孕藥失敗懷孕，出生體重2.5+千克，出生身長不詳，出生即陰莖短小，家長未予以重視。父親162厘米，母親162厘米。視覺、嗅覺無自覺異常。學習成績中下（家長反映去年期末考試成績語文數(shù)學均為70+分），最近半年身高增長約1厘米（家長口述）。既往體健，無抽搐、昏迷、腦炎及顱腦外傷史。食欲欠佳，大便可，無多飲、多尿，睡眠可，少動，畏寒。體查：精神稍萎靡，身高107.0厘米，體重17.2千克，坐高60 厘米，指間距 107厘米，血壓：80/58mmHg，無特殊面容，面色稍蒼白；心率95次/分，雙肺呼吸音清，無干濕啰音；肝、脾未捫及，腹平軟；陰囊小、著色淺，雙側(cè)睪丸極?。ㄐ∮?ml）、質(zhì)軟；陰莖小，長約15-17mm，周徑6-7mm。四肢無特殊，全身未見咖啡牛奶斑，皮膚黏膜著色不深。輔助檢查： TSH：3.977uIU/ml，F(xiàn)T4：0.57ng/dL。IGF-1小于25ng/ML。肝功、腎功正常，空腹血糖：4.77mmol/L,離子六項正常（血鈉：138.5 mmol/L，血鉀：3.76 mmol/L，血氯：105.6 mmol/L，血清磷：1.33 mmol/L，血清鎂：0.80 mmol/L，血清鈣：2.30 mmol/L）。血常規(guī)提示：Hb:106g/L，MCV、MCH、MCHC正常，WBC：6.61*10E9/L，LYMPH%：47.8%。睪酮：＜10ng/dL，雌二醇：51.27pg/ml，孕酮：＜0.15ng/ml，催乳素：19.93ng/ml。促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗（使用達必佳刺激）：LH（化學發(fā)光法）在0，30，60，90，120分鐘均＜0.07mIU/ml，F(xiàn)SH（化學發(fā)光法）在0，30，60，90，120分鐘均＜0.30mIU/ml.生長激素激發(fā)試驗（予以鹽酸精氨酸和左旋多巴同時激發(fā)）：GH峰值：0.15ng/ml。上午8-9點：ACTH：3.13pmol/L（參考范圍：0-10.12pmol/L），皮質(zhì)醇：134nmol/L（參考范圍：138-690nmol/L），下午3點-5點：皮質(zhì)醇53nmol/L（參考范圍：69-345nmol/L），染色體檢查：46，XY。繪人測試提示：智力相當于75-80分。B超提示：左側(cè)睪丸10*10*5mm，右側(cè)睪丸：9*7*5mm。盆腔內(nèi)未探及明顯子宮和卵巢聲像。CHN骨齡相當于4.4歲，垂體MRI平掃+增強檢查提示：蝶鞍不大，垂體失去正常形態(tài)，矢狀位T1WI垂體窩前方可見腺垂體，上緣呈凹陷型，中間極薄，約1.48mm，垂體窩兩側(cè)腺垂體高度約4mm，后方高信號神經(jīng)垂體異位到漏斗隱窩處，直徑約3mm，垂體柄缺如，平掃及動態(tài)增強掃描腺垂體及異位神經(jīng)垂體未見明顯異常信號。MRI診斷意見：考慮垂體柄阻斷綜合征，請結(jié)合臨床實驗室檢查。診斷：垂體柄阻斷綜合征（PSIS）。（繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下、中樞性甲狀腺功能低下、生長激素完全缺乏、低促性腺激素性性腺發(fā)育不良）。治療及隨訪情況：予以醋酸可的松口服，一天兩次，上午口服10mg，下午口服5mg。一周后口服左甲狀腺素鈉12.5微克，每日一次。予以生長激素2IU皮下注射。予以HCG1000IU肌注，每周2次。向患兒家長交代腎上腺危象可能存在的風險。3周后復診：精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，睪酮：15ng/dL，TSH：0.888Uiu/ml，F(xiàn)T4：0.78ng/dL。皮質(zhì)醇：952.00nmol/L（參考值：138-690 nmol/L）復查睪丸B超：左側(cè)睪丸：11*9*7mm，右側(cè)睪丸：11*8*6mm。進一步調(diào)整用藥劑量，治療2個月后身高由開始的107.0厘米增長到111.0厘米，體重有17.2克增長到18.0千克。討論：垂體柄阻斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是指垂體柄缺如或明顯變細，合并垂體后葉異位，下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄輸送到垂體，使垂體前葉發(fā)育不良所致的臨床系列征候群[1]。PSIS在活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率為1／4000至1／10000之間[2]，本病的發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)人認為與圍生期異常(臀位、足先露、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)和生后窒息)或顱腦外傷有關(guān)。。Sheelan和Whiteheda[3]在尸檢時發(fā)現(xiàn)垂體柄很容易斷裂，國內(nèi)外學者均認為分娩異常是造成PSIS的主要因素[4,5]。本病例在懷孕前有服用緊急避孕藥物病史，而且家長反映患兒出生即表現(xiàn)為陰莖短小(患兒10歲，其陰莖長度小于正常足月新生兒陰莖長度的下限2厘米，圍生期異常只會導致患兒出生后睪丸陰莖不增長，陰莖長度應(yīng)該大于此數(shù)值)，考慮患兒在孕期垂體發(fā)育可能已經(jīng)存在異常從而導致性腺發(fā)育不良，而不僅僅是在圍生期垂體才受到損傷。早在胚胎第5.5周時，在嗅覺基板已可發(fā)現(xiàn)GnRH,第9周后，下丘腦處也可發(fā)現(xiàn)該激素[6]。腺垂體在GnRH的作用下分泌LH和FSH，后者進一步促進胎兒期的睪丸及陰莖發(fā)育。垂體分為腺垂體和神經(jīng)垂體，二者的胚胎學發(fā)生和血液供應(yīng)均不同，腺垂體來自拉特克囊（Rathke pouch），神經(jīng)垂體來自神經(jīng)垂體芽。胚胎發(fā)育至第三周拉特克囊和神經(jīng)垂體芽形成，并逐漸增長并相互靠近，神經(jīng)垂體起始部逐漸變細形成漏斗柄，垂體前葉向上長出結(jié)節(jié)狀突起并包繞漏斗柄。在沒有出現(xiàn)GnRH、FSH、LH前胎兒的性腺可以在孕母HCG的作用下繼續(xù)發(fā)育。311例垂體柄阻斷綜合征MR發(fā)現(xiàn)62例垂體變細，215例垂體后葉異位，胼胝體發(fā)育不良2例，垂體瘤1例[7]。這種情況是否提示胚胎期的垂體發(fā)育異常才可能是該病的主要原因？總之，對于該病的確切發(fā)病機制還要更深入的研究。對于生長緩慢的兒童，應(yīng)仔細詢問圍生期病史，進行系統(tǒng)的體格檢查，特別要重視性腺的發(fā)育情況，并全面評價垂體前葉激素水平，常規(guī)進行垂體核磁檢查，后者是確診PSIS最可靠的方法；確診PSIS者應(yīng)根據(jù)其激素缺乏的種類，給予相應(yīng)替代治療。參考文獻：[1]Tauber M，Chevrei J, Diene G，et a.Long—term evolution of endocrine disorders and efect of GHtherapy in 35 patients with pituitary stalk interruption syndrome『J1[J].Horm Res, 2005, 64(6):266-273[2]Vimpani GV，Vimpani AF，Lidgard GP，et a1.PrevMence of severe growth hormone deficiency[J].Br Med J,1997, 2(1):427-430 [3]Sheehan H L, Whitehead R.The neurohypophysisin post partum hypopituitarism[J][J].PatholBacteriol, 1963, 85(1):145-169 [4]SloopK W，Walvoord E C，Showalter A D，et a1.Molecular analysis of LHX3 and PROP一1 in pituitary homone deficiencypatients with posterior pituitary ectopia[J]．Clin Endocrinol Mctab，2000，85：2701—2708[J].Clin Endocrinol Mctab,2000, 85(1):2701-2708 [5]施增儒，陶曉峰，朱杰明，等.．原發(fā)性生長激素缺乏患者的鞍區(qū)MRI表現(xiàn)[J[J].中華放射學雜志, 1993, 27(1):739-742 [6]Terasawa E，F(xiàn)ernandez DL.Neurobiological mechanisms of the onset of puberty inprimates[J]．22;111-151[J].Endocr Rev, 2001, 22(1):111-151 [7]張妍, 全昌斌, 李為民, 宋曉艷, 陳立英, 徐建賓, 朱廣卿.中國垂體柄阻斷綜合征臨床特點和發(fā)病規(guī)律薈萃分析[J][J].當代醫(yī)學, 2007, 24(7):620-622

5歲的小女孩花花，因為出現(xiàn)乳房增大由媽媽急匆匆?guī)砭驮\。檢查發(fā)現(xiàn)花花雙側(cè)乳房有小鵪鶉蛋那么大，而且乳暈黑黑的，再仔細檢查發(fā)現(xiàn)2個正常乳房的上方，靠近2個腋窩附近有2個小乳房，還可以看見乳頭！仔細詢問才知道花花誤吃了家里的避孕藥。避孕藥是姐姐找到的，姐姐和花花都有吃，但是姐姐因為味道不對當時就吐掉了，而花花卻都吃了下去！避孕藥中的刺激花花的乳房發(fā)育了，那么另外2個乳房是怎么回事呢？原來另外2個乳房一直存在，只是因為比較小家長以為是2顆痣，沒有在意。這次因為誤服避孕藥導致另外2個增大了來就診才發(fā)現(xiàn)。幸虧誤服避孕藥沒有導致花花的肝腎功能損害，隨著誤服藥物在體內(nèi)分解代謝排除，癥狀會自然緩解,多余的乳房可考慮手術(shù)切除?？破找幌?，這種情況是由于胚胎期在“乳線”上形成的乳頭沒有正常退化，以至在乳線上有過多的乳頭，又稱副乳頭或多余乳頭。大家可以發(fā)現(xiàn)很多哺乳動物都有2排乳房的，人類進化到現(xiàn)在大多數(shù)只剩下2個乳房了，極個別會出現(xiàn)這種返祖現(xiàn)象。后來發(fā)現(xiàn)花花的媽媽也多長了一個小乳房！網(wǎng)上查一下，甚至有乳房長在腳底的！通過這件事情想提醒家長：1.誤服藥物是一種完全可以避免的現(xiàn)象，家長一定要將家里的藥品保管好.2.每個小孩子的生長發(fā)育情況都不一樣，為了寶寶的健康成長家長最好定期帶小孩到專業(yè)的機構(gòu)監(jiān)測生長發(fā)育情況。3.性早熟的原因很多，對每個小孩產(chǎn)生的影響也不一樣，發(fā)現(xiàn)乳房增大，不管在什么年齡最好帶小孩評估一次生長發(fā)育情況。再多說一句，乳房遲遲不增大更要評估小孩的生長發(fā)育情況

先天性卵巢發(fā)育不良也稱Turner綜合征。早期表現(xiàn)為身高增長緩慢、身材矮小，青春期表現(xiàn)為第二性征發(fā)育不良。成年身高一般低于150厘米。典型患兒軀體特征為多痣、眼瞼下垂、耳大位低、腭弓高、后發(fā)際低、頸短而寬、有頸蹼、胸廓桶狀或盾形、乳頭間距大、乳房及乳頭均不發(fā)育、肘外翻。不典型患兒早期外觀和正常兒童無明顯差異。常伴腎發(fā)育畸形、主動脈弓狹窄等。該病主要是染色體異常所致，典型患兒表現(xiàn)為：比正常女孩少一條X染色體。可有多種嵌合體，如45，X/46，XX，45，X/47，XXX?；?5，X/46，XX/47，XXX等。臨床表現(xiàn)根據(jù)嵌合體中哪一種細胞系占多數(shù)而異。正常性染色體占多數(shù)，則異常體征較少；反之，若異常染色體占多數(shù)，則典型的異常體征較多Turner綜合征也可由于性染色體結(jié)構(gòu)異常，如X染色體長臂或短臂缺失，形成環(huán)形或易位。臨床表現(xiàn)與缺失多少有關(guān)。缺少者仍可有殘留卵泡而可有月經(jīng)來潮，數(shù)年后即閉經(jīng)。在兒童期先天性卵巢發(fā)育不良主要表現(xiàn)為身材矮小，其他癥狀通常不明顯。以前先天性卵巢發(fā)育不良大多因月經(jīng)不來潮，在女孩成年后在婦產(chǎn)科就診。因為就診時間晚，錯過了身高的發(fā)育期，而導致最終成年身材矮小及第二性征發(fā)育不良，對身心健康造成極大影響。先天性卵巢發(fā)育不良是導致女孩身材矮小的較嚴重的疾病之一，廣大家長要定期監(jiān)測兒童身高的發(fā)育，發(fā)現(xiàn)身高發(fā)育的異常一定要盡早尋找原因。我院兒童保健科身高門診專門對身高發(fā)育異常的兒童進行規(guī)范化診斷和治療。在對該類患兒的骨齡和性發(fā)育水平進行科學評估的基礎(chǔ)上合理應(yīng)用生長激素和性激素等治療，能最大限度的改善患兒的成年身高和第二性征的發(fā)育水平，在青春后期維持其月經(jīng)周期。該患兒成年后少數(shù)能自然懷孕，但需對其胎兒的發(fā)育進行嚴格評估。溫馨提示：身材矮小患兒就診最好空腹。兒童保健科生長發(fā)育門診咨詢電話：0769-23329792.東莞市婦幼保健院兒童保健科生長發(fā)育專科 程雙喜