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北京大學(xué)第三醫(yī)院

簡(jiǎn)稱: 北醫(yī)三院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 膠質(zhì)瘤
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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法的最新進(jìn)展之前文章：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是怎么回事？請(qǐng)點(diǎn)擊膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是怎么回事膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法的最新進(jìn)展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastomamultiforme,GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)且預(yù)后最差的惡性腫瘤，其高度侵襲性和異質(zhì)性使得治療極具挑戰(zhàn)性。盡管近年來(lái)在手術(shù)、放療和化療等方面取得了一些進(jìn)展，但GBM患者的中位生存期仍僅為12-16個(gè)月，且復(fù)發(fā)率極高。本文將結(jié)合最新研究進(jìn)展，為您提供關(guān)于GBM治療現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)及新興療法的詳細(xì)介紹。一、GBM的治療現(xiàn)狀1.手術(shù)切除手術(shù)切除是GBM治療的核心手段，其目標(biāo)是最大限度地切除腫瘤組織，同時(shí)盡可能保留患者的神經(jīng)功能。然而，由于GBM的侵襲性和邊界不清，完全切除腫瘤幾乎是不可能的。術(shù)中熒光引導(dǎo)技術(shù)（如5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）的應(yīng)用顯著提高了手術(shù)切除的范圍，并延長(zhǎng)了患者的生存期。研究表明，使用5-ALA引導(dǎo)的手術(shù)可使全切除率提高至76.8%，并延長(zhǎng)總生存期（OS）3個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）1個(gè)月。2.化療替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）是目前GBM化療的首選藥物，通過(guò)DNA烷基化作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。然而，TMZ的療效受到腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶（如MGMT）的影響，許多患者對(duì)TMZ產(chǎn)生耐藥性。此外，貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為一種抗血管生成藥物，已被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性GBM的治療，但其對(duì)總生存期的改善有限。3.放療放療是GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一，通常與TMZ聯(lián)合使用。盡管放療可以延長(zhǎng)患者的生存期，但其對(duì)血腦屏障（BBB）的破壞可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性，并影響患者的生活質(zhì)量。二、GBM治療的主要挑戰(zhàn)1.腫瘤異質(zhì)性GBM的腫瘤細(xì)胞在基因和表型上高度異質(zhì)，這導(dǎo)致了治療耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，腫瘤內(nèi)的不同亞群可能對(duì)同一治療方案產(chǎn)生不同的反應(yīng)，從而增加了治療的復(fù)雜性。2.血腦屏障（BBB）BBB的存在限制了藥物進(jìn)入腦組織，使得許多潛在的治療藥物無(wú)法達(dá)到有效濃度。克服BBB是GBM治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。3.耐藥機(jī)制GBM的耐藥機(jī)制包括DNA修復(fù)酶（如MGMT）、藥物外排泵（如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）以及腫瘤干細(xì)胞（GSCs）的存在。這些機(jī)制使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避傳統(tǒng)治療的作用。三、新興療法1.基因與細(xì)胞治療：精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞基因治療是一種新興的治療策略，通過(guò)將特定的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞來(lái)觸發(fā)其死亡或抑制其生長(zhǎng)。腺病毒載體是基因治療中常用的工具之一，它能夠?qū)⒆詺⒒颍ㄈ鐔渭儼捳畈《拘剀占っ?，HSV-TK）導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞。這些基因能使腫瘤細(xì)胞對(duì)無(wú)毒的前藥（如更昔洛韋）產(chǎn)生反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。在一項(xiàng)隨機(jī)二期臨床試驗(yàn)中，接受腺病毒載體結(jié)合更昔洛韋治療的復(fù)發(fā)性III級(jí)和IV級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者顯示出改善的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。細(xì)胞治療則利用干細(xì)胞的特性，將它們作為治療載體。干細(xì)胞能夠遷移到腫瘤部位并釋放治療性分子，如腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL），從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，干細(xì)胞還可以被設(shè)計(jì)為攜帶酶類，激活腫瘤微環(huán)境中的前藥，增強(qiáng)治療效果。2.TumorTreatingFields（TTFields）療法：非侵入性治療新選擇TTFields療法是一種非侵入性、局部區(qū)域的抗癌治療方式，通過(guò)便攜式設(shè)備向腫瘤輸送交替電場(chǎng)。這種療法已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于新診斷和復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。TTFields通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括干擾癌細(xì)胞有絲分裂、抑制DNA復(fù)制和損傷反應(yīng)、干擾細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性以及增強(qiáng)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。在新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，TTFields療法與替莫唑胺化療聯(lián)合使用，顯著提高了患者的生存期。一項(xiàng)關(guān)鍵的全球隨機(jī)三期臨床研究（EF-14）顯示，與單獨(dú)使用替莫唑胺相比，TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別延長(zhǎng)了2.7個(gè)月和4.9個(gè)月。此外，TTFields療法在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中也顯示出與化療相當(dāng)?shù)纳嫫?，但具有更好的安全性和生活質(zhì)量。3.免疫治療：激發(fā)自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤免疫治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中備受關(guān)注。疫苗治療是一種通過(guò)激活患者自身免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞的方法。例如，SurvaxM疫苗針對(duì)在惡性膠質(zhì)瘤中高表達(dá)的存活素抗原，能夠增強(qiáng)或觸發(fā)免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中，接受SurvaxM治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者顯示出更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。CAR-T細(xì)胞療法則通過(guò)改造患者自身的T細(xì)胞來(lái)攻擊特定的腫瘤抗原。盡管目前處于早期階段，但這種療法在新診斷和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中顯示出潛力。例如，一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)評(píng)估了EGFRvIIICAR-T細(xì)胞與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的安全性和耐受性，盡管CAR-T細(xì)胞在腫瘤中的持久性有限，但該組合療法總體上是可耐受的。4.聚焦超聲：突破血腦屏障的限制血腦屏障是治療腦腫瘤的一大挑戰(zhàn)，因?yàn)樗拗屏嗽S多藥物的輸送。聚焦超聲（FUS）技術(shù)提供了一種潛在的解決方案。通過(guò)結(jié)合微泡和超聲波，F(xiàn)US能夠暫時(shí)打開(kāi)血腦屏障，使藥物更有效地滲透到腦腫瘤中。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)US設(shè)備被植入復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的顱骨中，以增強(qiáng)卡鉑化療藥物的輸送。結(jié)果顯示，該方法安全且耐受性良好，并且在化療前進(jìn)行超聲處理的患者中觀察到更慢的腫瘤生長(zhǎng)速率。5.臨床試驗(yàn)：不斷探索新療法目前，有多個(gè)針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估新的治療方法和組合療法的效果。例如，一項(xiàng)名為TRIDENT的三期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估TTFields療法與化療和放療聯(lián)合使用在新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的療效和安全性。此外，還有研究正在探索TTFields療法與其他治療方法（如免疫治療）的聯(lián)合應(yīng)用，以及在兒童腦腫瘤患者中的應(yīng)用潛力。四、未來(lái)方向1.個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療根據(jù)患者的腫瘤分子特征制定個(gè)性化治療方案，是未來(lái)GBM治療的重要方向。通過(guò)基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，可以識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn)，并優(yōu)化治療策略。2.克服耐藥性深入研究GBM的耐藥機(jī)制，開(kāi)發(fā)新的治療靶點(diǎn)和藥物組合，是提高治療效果的關(guān)鍵。3.改善藥物遞送開(kāi)發(fā)能夠有效穿透BBB的新型藥物遞送系統(tǒng)，如納米載體和磁性納米顆粒，是未來(lái)研究的重點(diǎn)。4.免疫療法的優(yōu)化結(jié)合多種免疫療法（如檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T細(xì)胞）以增強(qiáng)療效，并減少治療相關(guān)的副作用。五、結(jié)論GBM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，單一療法難以取得突破。未來(lái)的研究需要整合多種治療手段，包括免疫療法、納米技術(shù)和聯(lián)合治療，以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。神經(jīng)外科醫(yī)生在這一過(guò)程中扮演著重要角色，通過(guò)與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作，可以為患者提供更全面和個(gè)性化的治療方案。
兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀及新進(jìn)展兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pediatriclow-gradeglioma,pLGG）是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤之一，具有較高的長(zhǎng)期生存率。盡管傳統(tǒng)治療方式（如手術(shù)、放療和化療）在多數(shù)情況下能有效控制病情，但仍可能導(dǎo)致長(zhǎng)期副作用。近年來(lái)，基因組學(xué)研究揭示了pLGG的分子機(jī)制，尤其是MAPK信號(hào)通路異常激活，為靶向治療提供了新的方向。此外，放射治療技術(shù)的進(jìn)步（如質(zhì)子束放療），正在優(yōu)化放療方案，降低放療相關(guān)的長(zhǎng)期毒性。本文綜述兒童pLGG的組織學(xué)分類、傳統(tǒng)治療方式、分子特征及最新靶向治療進(jìn)展，并展望未來(lái)研究方向，以期為臨床治療提供參考。1.兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤概述1.1發(fā)生率及組織學(xué)分類兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30-40%，具有較高的生存率，但由于其異質(zhì)性，治療方案需根據(jù)具體病理類型制定。根據(jù)組織學(xué)特征，pLGG可分為神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤兩大類。1.2神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤主要來(lái)源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等，常見(jiàn)亞型如下：毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（PA）：最常見(jiàn)的pLGG類型，KIAA1549-BRAF融合（70-80%）是其主要分子特征，此外可能伴隨FGFR1突變、BRAFV600E突變、CRAF融合等。室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）：幾乎所有病例均與TSC1/2基因突變（85-95%）相關(guān)。彌漫性星形細(xì)胞瘤（DA）：基因改變多樣，BRAFV600E突變（20-40%）最常見(jiàn)，此外還包括MYBL1改變、KIAA1549-BRAF融合、H3.3K27M突變、IDH1R132H突變等。多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA）：與BRAFV600E突變（80-90%）密切相關(guān)。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（O）：主要分子特征包括FGFR1突變（10-20%）、BRAFV600E突變（5-10%）、1p/19q共缺失（3-5%）。1.3混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤這類腫瘤具有神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的混合特征，常見(jiàn)亞型包括：神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤（GG）：BRAFV600E突變（40-50%）常見(jiàn)，同時(shí)可能伴隨KIAA1549-BRAF融合（10-15%）。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNT）：最常見(jiàn)分子事件為FGFR1TKD重復(fù)（20-30%）和FGFR1突變（20-30%），部分病例可見(jiàn)BRAFV600E突變（5-10%）。乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（PGNT）：與SLC44A1-PRKCA融合（80-90%）相關(guān)。血管中心性膠質(zhì)瘤（AG）：約80-90%病例可見(jiàn)MYB基因異常。pLGG總體生長(zhǎng)緩慢，10年生存率可達(dá)85-96%，但部分患者可能因腫瘤部位或治療相關(guān)副作用影響生活質(zhì)量。因此，優(yōu)化治療策略仍是關(guān)鍵。2.兒童pLGG的傳統(tǒng)治療方式2.1手術(shù)手術(shù)切除是pLGG的首選治療方式，完全切除的患者通常無(wú)需額外治療。但對(duì)于位于視神經(jīng)通路、丘腦或腦干等功能重要區(qū)域的腫瘤，因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，可能需要結(jié)合其他治療方式。2.2化療化療曾是無(wú)法完全切除或難以手術(shù)的pLGG患者的主要治療手段，尤其是在年齡較小、需要延遲放療的患者中廣泛應(yīng)用。然而，化療的毒副作用較大，可能導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎損傷、神經(jīng)毒性及長(zhǎng)期認(rèn)知損害，限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用價(jià)值。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，靶向治療逐步成為化療的替代方案，尤其適用于MAPK通路異常的pLGG患者。相比傳統(tǒng)化療，MEK抑制劑和BRAF抑制劑等靶向藥物展現(xiàn)出更好的療效和耐受性，并減少了對(duì)正常組織的損害。2.3放射治療盡管放療在pLGG中有效，但傳統(tǒng)光子放療可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、內(nèi)分泌功能障礙等長(zhǎng)期副作用。因此，放療通常僅限于其他治療無(wú)效的患者。近年來(lái)，質(zhì)子束放療因其更高的精確度和更少的正常組織損傷，成為pLGG放療的新選擇。3.靶向治療的最新進(jìn)展隨著對(duì)pLGG分子機(jī)制的深入研究，針對(duì)MAPK通路的靶向治療成為新的研究熱點(diǎn)。主要靶向藥物包括：3.1MEK抑制劑司美替尼（Selumetinib）：在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，2年P(guān)FS達(dá)70%。曲美替尼（Trametinib）、Binimetinib：研究表明可有效控制腫瘤生長(zhǎng)，耐受性較好。3.2BRAF抑制劑適用于BRAFV600E突變的患者：達(dá)拉非尼（Dabrafenib）、維莫非尼（Vemurafenib）：可顯著減少腫瘤體積，但單獨(dú)使用可能導(dǎo)致耐藥性，建議與MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。3.3其他靶向療法γ-H2AX高表達(dá)（尼拉帕利）復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)外科正在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)顯示出優(yōu)異的治療效果。NTRK抑制劑（Larotrectinib）：適用于NTRK融合型pLGG患者。mTOR抑制劑（依維莫司Everolimus）：對(duì)TSC1/2突變相關(guān)腫瘤有效。盡管靶向治療在部分患者中顯示出良好療效，但長(zhǎng)期安全性和耐藥機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。4.未來(lái)展望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：基于分子檢測(cè)的個(gè)性化治療將成為未來(lái)趨勢(shì)。聯(lián)合治療策略：BRAF抑制劑+MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有望提高療效并減少耐藥性。放療優(yōu)化：質(zhì)子束放療等新技術(shù)將進(jìn)一步優(yōu)化pLGG的放療方案。5.結(jié)論兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療正進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。手術(shù)仍然是首選治療方式，而化療、放療及靶向治療的優(yōu)化應(yīng)用正在不斷改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。未來(lái)，隨著新型治療策略的不斷優(yōu)化，pLGG患者的生存率和生活質(zhì)量有望進(jìn)一步提高。低級(jí)別膠質(zhì)瘤靶向治療案例分享案例一案例二