鄭樹森院士：肝癌系統(tǒng)治療的發(fā)展將助力實現(xiàn)《健康中國》目標(biāo)！腫瘤時間4天前2020 年 12 月 28 日，多靶點小分子肝癌治療藥物侖伐替尼被納入我國國家新版醫(yī)保報銷目錄，該目錄于 2021 年 3 月 1 日在全國范圍內(nèi)正式啟用。2018 年在國內(nèi)獲批上市的多靶點小分子抗腫瘤藥物侖伐替尼以及免疫治療藥物為晚期肝癌治療帶來了良好的抗腫瘤療效，包括腫瘤客觀緩解率（ORR），無疾病進展生存（PFS）和總生存（OS）等都得到了明顯的提升。同在 2018 年，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會首次公布了侖伐替尼聯(lián)合 PD-1 免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的 Ib 期研究結(jié)果，展示了侖伐替尼聯(lián)合 PD-1 單抗的威力；研究結(jié)果顯示侖伐替尼聯(lián)合 PD-1 免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗一線的疾病緩解率（ORR）為 46%，疾病控制率（DCR）高達 92%[1]。在短短的兩年間，侖伐替尼聯(lián)合 PD-1 免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗一線啟動了一場肝癌治療臨床研究和臨床實踐的「革新」，不但推動了針對各類不同「靶-免」藥物組合的臨床研究，而且讓我國的肝膽外科，肝癌介入科和放療科，以及腫瘤內(nèi)科醫(yī)生看到了系統(tǒng)治療藥物與肝癌局部治療構(gòu)建的各類組合方案所能帶來的巨大可能和無限未來。Q1：近幾年我國肝癌外科手術(shù)治療取得了哪些進展？鄭樹森院士：我們國家的肝癌發(fā)病率比較高，因為我們國家的乙肝病毒攜帶人群約 8,300 萬，約有 3,000 多萬慢性乙肝患者，在這其中一部分病人會發(fā)生肝癌。乙肝病毒感染人體以后，從肝纖維化、肝硬化到肝癌三步曲是非常明確的發(fā)病原因。在全球新發(fā)的肝癌病人中，45% 在中國，這個比例非常高。基于這一情況，我們國家在肝癌的預(yù)防和治療上做了大量的投入。其次，在肝癌治療上，我們提倡肝癌要早診、早治、早防，這是關(guān)鍵。早期肝癌手術(shù)以后療效就比較好，到了中晚期，預(yù)后就會差一些。我們現(xiàn)在的治療手段已經(jīng)有很多，包括手術(shù)切除，局部的化療，射頻消融，微波治療等。這些手段的組合應(yīng)用大大提高療效。第三，近年來藥物治療進展比較快，比如說肝癌的靶向藥物，從原來的索拉非尼，瑞戈非尼，到現(xiàn)在的侖伐替尼等，還有免疫治療藥物也陸續(xù)獲批，肝癌的系統(tǒng)藥物治療可以說進展迅速。第四，中國的肝移植事業(yè)的發(fā)展為全世界做出相當(dāng)突出的貢獻。目前中國肝癌肝移植的比例比較高，約占 30%～35%，明顯高于歐美國家。肝移植的 5 年存活率可以達到 70% 左右，所以我覺得這是一個非常可喜的成績。總體來說，我認(rèn)為中國的肝癌治療這幾年發(fā)展很快，而且我們「十二五」，「十三五」，乃至我們下一個「十四五」規(guī)劃都強調(diào)降低肝癌的發(fā)生率和降低肝癌的死亡率。Q2：目前肝癌外科手術(shù)治療有哪些挑戰(zhàn)？如何去克服？鄭樹森院士：肝癌外科治療療效的關(guān)健是早診早治，比如 5 公分以下或 3 公分以下的小肝癌，可以通過微創(chuàng)的方法切除。但有些肝癌盡管是小肝癌，但是病灶部位不好，比如靠近大血管，或者患者伴隨有肝硬化或肝功能差的情況，做手術(shù)就有很大的挑戰(zhàn)。往往首先要改善肝功能，再判斷做介入或者手術(shù)切除的可能。肝臟的部位，腫瘤的大小，以及患者肝功能情況是影響肝癌切除術(shù)預(yù)后非常重要的因素。2008 年，肝癌靶向藥物索拉非尼進入臨床以后，確實為肝癌領(lǐng)域增加了治療手段，這是一個很大的進步。2018 年上市的侖伐替尼又給我們帶來新的治療思路。比如，用了索拉非尼，或者是瑞戈非尼以后還在進展的肝癌，我們就改用侖伐替尼，治療效果就會提升，甚至可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。后來，我們不單用侖伐替尼，而是把侖伐替尼與 PD-1 免疫檢查點抑制劑藥物結(jié)合，比如侖伐替尼聯(lián)合 PD-1 免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗一線，并聯(lián)合一個局部的化療，比如肝動脈灌注化療，發(fā)現(xiàn)能夠進一步提高療效。Q3：系統(tǒng)藥物治療與手術(shù)介入放療等局部治療手段結(jié)合是否代表未來肝癌綜合治療的方向？鄭樹森院士：我認(rèn)為是的。要從單一的局部治療向系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)變。將常規(guī)的單一的治療手段，如介入、手術(shù)、化療等，聯(lián)合全身系統(tǒng)藥物治療，就能夠進一步提升治療效果?，F(xiàn)在有很多靶向藥物聯(lián)合免疫治療藥物的方案，比如侖伐替尼聯(lián)合 PD-1 免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗一線、A + T 方案，可以帶來更高的腫瘤客觀緩解率（ORR），從而為腫瘤降期轉(zhuǎn)化后的手術(shù)切除奠定基礎(chǔ)。以前，遇到一個直徑 10 公分及以上的肝臟腫瘤，要通過局部化療、介入治療以后把它縮小，比如從 10 公分變成 5 公分，那么就可以進行手術(shù)切除。現(xiàn)在通過侖伐替尼聯(lián)合免疫治療與介入治療的方案也能夠得到同樣的降期效果，而且還可能減少手術(shù)以后的復(fù)發(fā)率，這是非常有效的一種方法。Q4：對于不同特征的肝癌患者，從安全性和療效上去考慮如何選擇治療方案？鄭樹森院士：靶向藥物與免疫治療的作用機理具有互補性，比如說靶向藥物治療可以抑制腫瘤周圍新增殖的血管，改善免疫微環(huán)境，這時再加上免疫和介入治療，治療療效就能得到提高。但藥物組合也會帶來更多的副作用，而且不同組合方案的不良反應(yīng)不同，因此要根據(jù)具體患者情況來選擇組合方案。如果在應(yīng)用過程中出現(xiàn)一些病人不能耐受的，或出現(xiàn)并發(fā)癥的話，可能要停藥，或者要轉(zhuǎn)換另外一種組合。Q5：侖伐替尼進醫(yī)保之后，對于患者對于醫(yī)生有怎樣的意義呢？鄭樹森院士：我覺得侖伐替尼進了醫(yī)保以后，患者自付費用會降低。對于一個藥的臨床應(yīng)用，患者可及性是一個首要條件，也就是病人用得起是關(guān)鍵。價格降下來，醫(yī)生為患者考慮選擇這個藥的機會就更大，這個是非常重要的。所以，藥物療效好，價格低，這兩者都很關(guān)健。能同時滿足這兩點才能夠受到病人以及我們醫(yī)生的青睞。對于醫(yī)生來說，侖伐替尼進醫(yī)保之后對于肝癌真實世界的研究也可以更進一步。最近幾年對一些靶向、免疫治療的很多組合都進行了比較，實際上比較后確實有一定的差異。包括 ORR 等一系列指標(biāo)來說，各種藥物組合都有不同之處。侖伐替尼自 2018 年進入臨床應(yīng)用以來，其療效是獲得認(rèn)可的。而侖伐替尼進醫(yī)保之后，臨床普及率必定得到提高，這將為我們帶來更多真實世界治療的數(shù)據(jù)，可用于驗證各類組合治療方案的合理性，并發(fā)現(xiàn)它們的問題，從而進一步提高現(xiàn)有治療方案的療效，甚至還可以助力發(fā)掘更高效的組合治療方案。對我們醫(yī)生來說，確實是增加了一個很好的治療手段，對病人來說也是一個非常能夠接受的好藥。Q6：以外科手術(shù)切除為主導(dǎo)的多學(xué)科綜合治療是否代表了肝癌治療的未來？鄭樹森院士：是的，肝癌進展是比較快的，能夠手術(shù)切盡量切除，切除以后還需要進行其它的一些治療，包括靶向治療、免疫治療，以提高療效。有些病人反復(fù)的多次手術(shù)以后還是會復(fù)發(fā)，有的肝硬化比較嚴(yán)重，肝功能是 Child-Pugh C 級，對于這樣的病人沒辦法再繼續(xù)手術(shù)，那么肝臟移植就是我們外科治療最后的手段。所以，我們要掌握好時機，判斷什么時候該做手術(shù)切除，什么時候該用靶向藥物，什么時候應(yīng)該做肝臟移植。我覺得適應(yīng)癥這個度要掌握好。一個肝癌病人，要根據(jù)他的全身情況以及肝臟的局部情況，選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ@是關(guān)鍵。我們要根據(jù)外科醫(yī)生臨床經(jīng)驗，手術(shù)能力，以及所在醫(yī)院的條件來判斷和制訂治療方案。比如我們需要考慮一個醫(yī)院是否具備綜合治療水平，能否提供介入治療、射頻治療、靶向治療，手術(shù)切除，還有肝臟移植等系列的服務(wù)能力。當(dāng)然，一個各方面能力均衡且齊全的醫(yī)院，可能也不會很多。另外治療方案一定要根據(jù)病情來制訂，比如肝臟腫瘤的大小，肝功能的情況等都要全面考慮，只有這樣我們才能真正使病人獲益，否則就會適得其反，甚至?xí)斐蛇^度治療或者治療不到位，反而降低患者生存期。Q7：國務(wù)院提出《健康中國 2030》，要在 2030 年把我國惡性腫瘤的總體 5 年生存率提高 15%。肝癌五年整體生存率提高 15% 的可能性有多大？鄭樹森院士：我覺得我國實現(xiàn)肝癌五年整體生存率提高 15% 這個目標(biāo)完全能夠做到，我很有信心。首先，我國已加強乙肝疫苗的普及接種，使整個乙肝病毒攜帶的人群下降，那么肝癌的發(fā)病率也會因此下降。其次，像侖伐替尼等很多高效的藥物進入了國家醫(yī)保報銷范圍，其普及應(yīng)用對降低肝癌的復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存率一定是有效的。最后，我國當(dāng)前的肝癌治療水平已經(jīng)走在國際前沿。比如。我們的一個關(guān)于肝移植的課題研究，統(tǒng)計了我們在十三五期間肝癌的生存率，結(jié)果顯示肝移植患者的生存率就已經(jīng)是提高了 15%。未來，如果聯(lián)合現(xiàn)有的系統(tǒng)藥物治療，我個人認(rèn)為，我們應(yīng)該完全有信心能夠達到這個目標(biāo)。但是，未來我們要加強基礎(chǔ)研究，規(guī)范肝癌的各類綜合治療的臨床實踐，這是非常重要的。

https://mp.weixin.qq.com/s/AToNE5k7yk8zHZl-ZiI7Qw 原創(chuàng)肝膽胰MDT肝膽胰MDT2月20日各位同道、各位朋友，大家好！我是來自石家莊市第五醫(yī)院的鄭歡偉醫(yī)生，我是一名搞傳染病和搞肝病的內(nèi)科醫(yī)生，很榮幸今天有機會和大家探討一下HBV相關(guān)的HCC患者的管理問題。中國的HCC患者有一些特點：第一個特點，80%以上的HCC的患者都是因為HBV感染造成的，因為慢性HBV感染造成的慢性乙型肝炎、肝纖維化、肝硬化，然后在肝硬化的基礎(chǔ)上又進展到HCC階段。第二個特點，有數(shù)據(jù)表明HBV相關(guān)的這些HCC病人90%以上的患者都有肝硬化的背景，當(dāng)然肝硬化我們分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化。代償期肝硬化的病人如果沒有積極的進行病因的治療，或者是這個病人出現(xiàn)其他原因造成的肝功能損傷疾病可以進一步進展，可以進展為失代償期肝硬化，到了失代償期肝硬化，這個病人就容易出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、腹水，以及在腹水基礎(chǔ)上又出現(xiàn)的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，或者是肝腎綜合癥等一系列的改變，而這些并發(fā)癥就會對患者的生命直接造成影響，而最終影響患者總體的生存期和患者的生活質(zhì)量。因此，我們所接診的這些HCC的病人，應(yīng)該說十有八九都有肝硬化的背景，對于這些病人的管理，首先要關(guān)注這個病人的HBV的狀態(tài)，特別是目前肝臟功能的狀態(tài)，如果說這個病人已經(jīng)進入到了肝硬化的失代償期階段，預(yù)防和治療這些相關(guān)的并發(fā)癥比單純的腫瘤局部治療要重要得多，因為只有積極的預(yù)防和控制剛才我們提到的出血、腹水、肝性腦病這些嚴(yán)重危害患者生命的并發(fā)癥，患者才有機會對于腫瘤的局部采取治療措施。對于HBV相關(guān)的HCC的治療，第一條大家一定要記住，要盡早的開始抗病毒治療。我們國家2019年《慢乙肝指南》里提到，只要這個病人是一個HCC的病人或者HBV相關(guān)的HCC病人，不管這個病人的HBVDNA是一個什么樣的狀態(tài)，只要是表面抗原陽性，就應(yīng)該進行抗病毒治療，選擇的藥物可以是恩替卡韋、替諾福韋、TAF，這三個藥物都可以。在這三個抗病毒藥物的選擇上沒有明顯的傾向性，但是在一些相關(guān)的指南里推薦，對于年齡超過60歲，有腎臟的風(fēng)險或者腎功能不全，應(yīng)該首先考慮恩替卡韋，如果說這個病人比較年輕、腎臟功能比較好、沒有腎臟風(fēng)險，可以把TDF和TAF作為首選，這是抗病毒治療。對于一個失代償期肝硬化的病人，首先要預(yù)防它的并發(fā)癥的出現(xiàn)，比如說要飲食管理和腸道管理，減少因為腸道感染和細(xì)菌性胃炎造成的腹腔感染和腹水發(fā)生的風(fēng)險，積極的清理腸道、管理腸道可以減少肝性腦病的發(fā)生。另外，這個病人要注意飲食，不要吃生、冷、硬的食物，減少消化道出血的風(fēng)險。在積極的抗病毒治療、抗纖維化治療、并發(fā)癥的預(yù)防和控制如果處理得比較好的話，一個失代償期肝硬化的病人有可能重新的會恢復(fù)到代償期肝硬化，而我們國家把重新恢復(fù)到代償期肝硬化的這種狀態(tài)叫再代償。我們講到HCC的治療，如果說這個病人已經(jīng)有肝硬化出現(xiàn)，在這個基礎(chǔ)上出現(xiàn)的HCC的病人，可能我們關(guān)注的比較多的就是這個病人如何進行系統(tǒng)治療。目前我們指南里推薦的療效比較明確的系統(tǒng)治療里邊，一個是分子靶向治療，一個是免疫免疫抑制劑的治療，分子靶向的治療以索拉非尼和侖伐替尼為主，這樣的患者的選擇，對于肝功能的代償狀態(tài)是有要求的，如何對一個肝硬化病人的肝功能進行評價呢？一個很好的評價體系就是Child評分，Child評分這個評價體系里邊一共有五個指標(biāo)，這里我就不詳細(xì)說了，這五個指標(biāo)給患者最高可以打15分，我們5—6分這樣的病人就是Child A級，7—9分這樣的病人是Child B級，11—15分這樣的病人是Child C級，一般來講，到Child C級，通常認(rèn)為這個病人已經(jīng)到了失代償期狀態(tài)。我們在選擇分子靶向藥的時候，比如說選擇侖伐替尼，要求這個病人Child分級最好是在A級，如果選擇索拉非尼的時候，這個病人可以是Child A級，或者是Child B級的話他的Child評分最好是在7分以內(nèi)，不要超過7分，因為有的研究表明，如果這個病人Child評分大于8分和9分，相對于Child分級7分以內(nèi)的病人，他總體的生存期就會明顯的縮短，同時3—4級的藥物相關(guān)的肝臟的毒性相對來講也會增加。對于免疫檢測點抑制劑這類藥物對于肝功能的要求也比較明確，對于這樣的患者Child評分最好也是在7以內(nèi)，如果說是在Child A級這樣的病人使用免疫檢測點抑制劑的話，治療更安全。通常來講，免疫檢測點抑制劑對于肝臟毒性出現(xiàn)的比例并不是很高，通常是在20%—30%左右，出現(xiàn)3—4級的肝臟毒性這種風(fēng)險只有1%—2%。因為使用免疫檢測點抑制劑，這個患者出現(xiàn)了肝衰竭的風(fēng)險相對來講還是比較低的。因此只要我們選擇比較好的適應(yīng)癥，特別是Child分級在A級或者是Child B級這樣的患者，他的評分沒有超過7分，這樣的病人如果使用納武單抗或者派姆單抗的話應(yīng)該說是比較安全的。如果在使用的過程當(dāng)中這個患者出現(xiàn)了肝臟的損傷或者是相關(guān)的肝臟毒性的話，我們要關(guān)注這個病人他的肝臟毒性要進行分級，我們通常要把免疫檢測點抑制劑對肝臟造成的損傷，或者肝毒性分為四級，一級、二級這樣的病人我們認(rèn)為是一些輕度的損傷，如果說這個病人他的肝臟毒性分為一級的話，通常膽紅素不會超過1.5倍的膽紅素的正常值，就是17.1×1.5，也就是不超過30。另外，ALT通常來講不超過正常值的5倍，也就是在200以內(nèi)。如果說這個病人出現(xiàn)了二級的肝臟毒性，比如說他的ALT、AST超過了正常值的5倍，超過了200左右，通常膽紅素又超過了3倍的正常值，就是說超過了51個微摩爾，這樣的病人一般我們就認(rèn)為這個病人出現(xiàn)了二級的肝毒性，這樣的病人就應(yīng)該暫停免疫檢測點抑制劑的治療，盡早的使用激素的治療，一旦這個病人的肝功能又恢復(fù)到了接近正常的水平或者一級肝損傷的水平，同時激素又降到了10個毫克/天這個劑量，這樣的病人就可以重啟免疫檢測點抑制劑的治療，如果說這個病人出現(xiàn)了三級到四級的肝臟毒性，我們一般認(rèn)為這個病人就應(yīng)該終止免疫檢測點抑制劑的治療，如果出現(xiàn)了四級的肝臟毒性，這個病人就建議永久停用。具體的有關(guān)免疫檢測點抑制劑對肝臟毒性的管理，請大家參照2019年CSCO出版的有關(guān)免疫檢測點抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)指南。

有關(guān)原發(fā)性肝癌的治療，我國“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017）”進行了比較全面系統(tǒng)的概況，并且與歐洲和美國參考的BCLC標(biāo)準(zhǔn)更細(xì)致，更適合我國肝癌人群。首先是把我國的肝癌分期分為7個期，每期有對應(yīng)的治療選擇，治療選擇首先看病人的總體情況和體能評分，再看肝功能CTP評分，其次才看肝外轉(zhuǎn)移和血管侵犯情況、腫瘤個數(shù)，最后考慮腫瘤大?。ㄖ睆剑Ｖ委煼椒ǖ倪x擇最終還要看患者和家屬的意愿和經(jīng)濟情況等，因此，看似簡單的流程其實非常復(fù)雜。我們醫(yī)院由我牽頭的多學(xué)科會診又進行的新的改革，就是患者和家屬積極參與，專家組把討論意見向家屬詳細(xì)介紹，給家屬提供不同情況下的診療意見和選擇，有患者和家屬的積極配合，治療的最終結(jié)果才會更理想。手術(shù)切除、肝移植、消融治療屬于根治性治療，肝動脈栓塞化療等屬于微創(chuàng)治療，分子靶向治療和系統(tǒng)治療中，目前侖法替尼臨床療效明顯優(yōu)于索拉非尼，在我們治療的患者中越來越多的患者已經(jīng)接受，終末期肝癌未來理想的治療寄希望與侖法替尼和PD-1等免疫抑制劑的聯(lián)合治療，目前的療效來看已經(jīng)取得了意想不到得好結(jié)果。