盛立軍
主任醫(yī)師 研究員
副院長
腫瘤內(nèi)科郭其森
主任醫(yī)師 教授
3.7
腫瘤內(nèi)科楊錫貴
主任醫(yī)師 教授
3.7
腫瘤內(nèi)科王哲海
主任醫(yī)師 研究員
3.7
腫瘤內(nèi)科王明玉
主任醫(yī)師 研究員
3.7
腫瘤內(nèi)科范開席
主任醫(yī)師 教授
3.7
腫瘤內(nèi)科張寶軒
副主任醫(yī)師
3.4
腫瘤內(nèi)科梁雪峰
主治醫(yī)師
3.2
中醫(yī)腫瘤科王淑蘭
主任醫(yī)師
3.2
腫瘤內(nèi)科宋鵬遠
主治醫(yī)師
3.0
張愛霞
主治醫(yī)師
3.0
腫瘤內(nèi)科孫肖
主治醫(yī)師
3.0
腫瘤內(nèi)科丁士超
副主任醫(yī)師
3.0
腫瘤內(nèi)科殷靜
主治醫(yī)師
3.0
腫瘤內(nèi)科韓春燕
主治醫(yī)師
3.0
腫瘤內(nèi)科王怡君
醫(yī)師
3.0
中醫(yī)腫瘤科劉彬
主治醫(yī)師
3.1
腫瘤內(nèi)科李曉晨
主治醫(yī)師
3.0
腫瘤內(nèi)科竇妍琦
主治醫(yī)師
3.0
腫瘤內(nèi)科龐敏
醫(yī)師
2.9
劉德寶
醫(yī)師
2.9
腫瘤內(nèi)科張媛媛
醫(yī)師
2.9
腫瘤內(nèi)科何畔
醫(yī)師
2.9
從以激活人體系統(tǒng)性免疫反應為目的的“免疫增強”療法,到針對腫瘤免疫逃逸機制的“免疫正?;悲煼ǎ[瘤免疫治療如同正在浮出水面的一座冰山,展現(xiàn)出光明的發(fā)展前景。在深入理解“免疫正?;崩砟詈螅覀円材軌蚋忧逦乜吹剿幬锏淖饔脵C制對其療效的決定性作用,這有利于在臨床治療中進一步挖掘優(yōu)勢組合療法,不斷刷新腫瘤患者的生存獲益數(shù)據(jù)。山東第一醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉蒲香2018年,是中國腫瘤免疫治療的元年,多個PD-1抑制劑上市,象征著中國腫瘤治療正式進入“免疫時代”。2018年12月,由我國創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)君實生物自主研發(fā)的首個國產(chǎn)PD-1抗體特瑞普利單抗上市,我國免疫治療藥物賽道“鳴槍起跑”。從作用機制角度來看,特瑞普利單抗在強效阻斷PD-1通路的同時,還具有獨特高效的內(nèi)吞作用,在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮了促進“免疫正?;钡淖饔?,在機制優(yōu)勢的助推下,特瑞普利單抗以黑色素瘤適應癥作為起點,在多個瘤種全面布局,成為中國腫瘤醫(yī)生手上的一把抗癌利器。國際主流設(shè)計——特瑞普利單抗安全、穩(wěn)定PD-1抑制劑的結(jié)構(gòu)是其功能的基礎(chǔ)。大多數(shù)治療性抗體都是IgG,IgG中的IgG4亞型由于不易引起ADCC、ADCP和CDC效應,是制備PD-1抗體的最佳類型,也是目前國際主流PD-1抑制劑的抗體類型。然而在體內(nèi),天然型IgG4兩個識別抗原的可變區(qū)會發(fā)生交換,即形成單價(半抗體分子)或者進一步形成雙特異性抗體。核心鉸鏈區(qū)228 位的絲氨酸是“半抗體交換”所需的關(guān)鍵元素,通過點突變將絲氨酸替換為脯氨酸(S228P),可阻止IgG4 的Fab 段交換。2019年,特瑞普利單抗公布的兩項基礎(chǔ)研究對其結(jié)構(gòu)和作用特點進行了總結(jié),指出特瑞普利單抗為IgG4亞型抗體,且在鉸鏈區(qū)228號絲氨酸蛋白位點引進了脯氨酸(S228P)點突變,以減少可能的Fab鏈置換,確??贵w穩(wěn)定性。此外,PD-1蛋白常伴有糖基化修飾,當以PD-1為作用靶點時,可能影響抗體與PD-1的結(jié)合,進而影響治療效果。特瑞普利單抗與完全糖基化或糖基化缺失的 PD-1 蛋白的結(jié)合親和力沒有明顯差異,即特瑞普利單抗與PD-1 結(jié)合不受PD-1蛋白糖基化修飾影響,在體內(nèi)各種微環(huán)境中均能與PD-1蛋白高效結(jié)合。親和力是影響單抗類藥物療效、臨床的最佳劑量和部分毒副作用程度的重要因素之一,由結(jié)合區(qū)域、結(jié)合面積與抗原決定簇之間的空間構(gòu)象等共同決定。從結(jié)構(gòu)來看,特瑞普利單抗重鏈(HCDR)的所有三個CDR都參與了與PD-1的相互作用,而其輕鏈(LCDR1和LCDR3)中的CDR1和CDR3則參與對PD-1的識別。特瑞普利單抗與PD-1的結(jié)合主要位于PD-1的FG環(huán)上,結(jié)合力主要由HCDR3和LCDR1貢獻,并存在多個氫鍵相互作用。特瑞普利單抗具有一個長的HCDR3環(huán),含有18個氨基酸,可與PD-1的FG環(huán)形成多重接觸(圖1)。當特瑞普利單抗與PD-1結(jié)合后,可引起FG環(huán)構(gòu)象變化,有利于增強親和力。親和力還可用平衡解離常數(shù)(KD)表征,KD值越小,解離越慢、親和力越高。特瑞普利單抗與PD-1結(jié)合的KD值為0.3nmol/L。酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)證實特瑞普利單抗能有效地同時阻斷配體PD-L1和PD-L2與PD-1的結(jié)合,半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為0.8 nM和1.3 nM(圖2),該結(jié)果表明,特瑞普利單抗具有高親和力,能夠更牢固地結(jié)合T細胞上的PD-1,同時緩慢解離,長效阻斷腫瘤表達的PD-L1和PD-L2與T細胞PD-1的結(jié)合,達到恢復T細胞的正常功能,阻止腫瘤逃逸的目的。對內(nèi)誘導內(nèi)吞——特瑞普利單抗降低T細胞表面PD-1表達從“免疫正?;钡闹委熌繕顺霭l(fā),PD-1單抗不僅要在阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合方面“出類拔萃”,還要在其他方面表現(xiàn)出更多驚喜——例如通過下調(diào)T細胞表面PD-1表達等,解除PD-1蛋白在胞內(nèi)的抑制信號,恢復T細胞正常功能。特瑞普利單抗研發(fā)初期即發(fā)現(xiàn)具有強效誘導PD-1內(nèi)吞作用,特瑞普利單抗結(jié)合PD-1后,阻斷PD-1和其配體的相互作用,同時誘導PD-1的內(nèi)吞,降低PD-1在T細胞膜表面的表達,效果與特瑞普利單抗作用時間和濃度正相關(guān)。流式細胞檢測結(jié)果顯示,隨著特瑞普利單抗?jié)舛鹊纳呒敖o藥時間的延長,T細胞膜表面PD-1表達下降。免疫熒光檢測試驗利用293T.hPD1細胞,通過熒光顯微鏡觀察特瑞普利單抗誘導的PD-1內(nèi)吞作用。在37℃條件下,用0.3g/mL CypHer5E標記的特瑞普利單抗與293T.hPD1細胞共孵育。內(nèi)吞效應發(fā)生后,含有標記抗體的內(nèi)涵體被酸化,使CypHer5E發(fā)出熒光并可視。6小時后,可以在293T. hPD1細胞的胞質(zhì)區(qū)域中清楚地看到點狀熒光和熒光囊泡(點或小熒光圈)積聚。截至目前,已有研究證實PD-1抑制劑中的納武利尤單抗、帕博利珠單抗和特瑞普利單抗存在誘導PD-1內(nèi)吞作用。有研究結(jié)果證實,特瑞普利單抗誘導PD-1內(nèi)吞后,腫瘤持久緩解,患者OS顯著獲益。數(shù)據(jù)顯示,在使用特瑞普利單抗后長期生存受益患者中,PD-1受體顯著下調(diào)(平均下調(diào)治療前的30%);初始緩解后疾病進展的患者,在末次用藥后的3~6個月,仍存在PD-1下調(diào)的現(xiàn)象,表明初始緩解的患者疾病進展后也可獲得生存獲益;出現(xiàn)疾病進展的患者中,PD-1起初表現(xiàn)出下調(diào),但在90天左右開始出現(xiàn)明顯的上調(diào),或預示疾病將迅速發(fā)生進展。近年來,特瑞普利單抗的臨床數(shù)據(jù)不斷獲得國際認可,做為國內(nèi)首個批準上市的國產(chǎn) PD-1單抗,2018年12月,特瑞普利單抗獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準用于治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2020年4 月和5月,其用于治療復發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌和尿路上皮癌兩項新適應癥上市申請分別獲得NMPA受理,并于2020年7月納入優(yōu)先審評程序。2020年3月、5月和9月,特瑞普利單抗分別在黑色素瘤、鼻咽癌和軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)孤兒藥資格認證。與此同時,特瑞普利單抗注射液用于鼻咽癌的治療獲得FDA突破性療法認定,成為首個獲得FDA突破性療法認定的國產(chǎn)PD-1抑制劑。
胃癌圍術(shù)期治療進展手術(shù)方式選擇CLASS02研究是中國腹腔鏡胃腸外科研究組開展的前瞻性、多中心、開放標簽、非優(yōu)劣性、隨機試驗,其結(jié)果顯示,對于Ⅰ期胃癌,由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生實施的腹腔鏡全胃切除(laparoscopic total gastrectomy,LTG)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃與開腹全胃切除術(shù)(open total gastrectomy,OTG)的安全性相當。接受LTG和OTG的患者術(shù)后30天內(nèi)的總發(fā)病率和死亡率沒有顯著差異(19.1%∶20.2%),兩組患者術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率(分別為2.9%∶3.7%和18.1%∶17.4%)也沒有顯著差異[1]?;贑LASS01[2]和CLASS02研究結(jié)果,無論對于進展期胃癌還是Ⅰ期胃癌,在經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生操作下,LTG可以作為OTG的安全替代方案應用于臨床。但我國各地醫(yī)療資源和水平差別較大,筆者認為仍需在有經(jīng)驗的中心開展LTG,特別是進展期胃癌。圍手術(shù)期胃癌治療研究進展十余年來,基于CLASSIC、MAGIC、RESOLVE等多項隨機對照臨床試驗結(jié)果,進行胃癌圍術(shù)期化療的理念已達成共識。而隨著胃癌分子分型研究的不斷深入、靶向及免疫藥物的不斷研發(fā),臨床實踐中圍術(shù)期治療方案的選擇仍然面臨許多挑戰(zhàn)。特別是針對某些特殊類型胃癌[包括人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor type 2,HER2)陽性、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high,MSI-H)、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染型],越來越多的證據(jù)表明傳統(tǒng)化療并不是圍術(shù)期治療的最佳選擇,未來的胃癌圍術(shù)期治療不僅需要考慮分期,還需結(jié)合腫瘤的基因狀態(tài)來綜合決策。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學會(European Society for Medical Oncology,ESMO)年會上公布的PETRARCA研究結(jié)果顯示,對于HER2陽性的局部進展期胃/胃食管結(jié)合部腺癌(gastroesophageal adenocarcinoma,GEA),曲妥珠單抗(8/6 mg/kg,q3w)+帕妥珠單抗(840 mg,q3w)+FLOT(多西他賽50 mg/m2;奧沙利鉑85 mg/m2;亞葉酸鈣200 mg/m2;5-氟尿嘧啶 2600 mg/m2,q2w)組的病理完全緩解(pathological complete response,pCR)率明顯優(yōu)于單用FLOT組(分別為35%和12%,P=0.02),達到了主要研究終點;R0切除率也略有增加(93%∶90%)。遺憾的是,由于JACOB試驗未達到主要研究終點,PETRARCA研究也提前終止。此外,“雙靶”+FLOT組患者的中位無病生存期(Disease-free survival,DFS)未達到,F(xiàn)LOT組患者的中位DFS為26個月(HR=0.576,P=0.14)[3]。雖然術(shù)前聯(lián)合“雙靶”抗HER2的病理緩解率更高,但遺憾的是未能轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。針對HER2陰性的胃癌患者,RAMSES/FLOT7研究共納入180例患者并隨機分組,分別接受4個周期術(shù)前和術(shù)后的FLOT方案(A組),或FLOT方案聯(lián)合雷莫蘆單抗治療,隨后序貫16個周期雷莫蘆單抗(B組)。研究結(jié)果顯示,圍術(shù)期聯(lián)用雷莫蘆單抗成功提高了R0切除率(B組∶A組:97%∶83%,P=0.0049),尤其是在T4(100%∶25%)和彌漫型胃癌(95%∶77%)中優(yōu)勢更為明顯。但遺憾的是,未觀察到主要終點pCR率的提高(27%∶30%)[4]。此外,化療聯(lián)合免疫治療在胃癌圍術(shù)期中的應用也處于探索階段,阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT方案作為新輔助治療方案的安全性已得到初步確認[5]。結(jié)合PETRARCA和FLOT7研究結(jié)果來看,在FLOT基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療可能帶來pCR率的獲益。盡管R0切除率和pCR率可能與患者預后有關(guān),但聯(lián)用靶向治療是否能轉(zhuǎn)化為患者最終的生存獲益尚無明確證據(jù)。同晚期胃癌一樣,未來圍術(shù)期胃癌治療領(lǐng)域的研究將繼續(xù)致力于對獲益人群的精準篩選,例如,篩選程序性死亡蛋白配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)血管內(nèi)皮細胞生長因子受體聯(lián)合陽性評分(combined positive score,CPS)≥10的胃癌開展圍術(shù)期化療聯(lián)合程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)單抗的研究正在進行中(NCT04139135)。綜合不同T或N分期,以及基因分子表達特征給予精準的胃癌圍術(shù)期治療將是未來臨床研究設(shè)計的趨勢。晚期胃癌治療進展靶向HER2治療HER2是胃癌的重要治療靶點。自從ToGA試驗證實了曲妥珠單抗在HER2陽性晚期胃癌的一線治療地位之后,一線治療進展之后的抗HER2藥物選擇尚無定論。盡管拉帕替尼、恩美曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的臨床研究結(jié)果均為陰性,針對HER2陽性胃癌最優(yōu)治療方案的探索從未停止。RC48、DS-8201是由抗HER2抗體、連接子和細胞毒藥物組成的抗體偶聯(lián)藥物(antibody drug conjugate,ADC)。RC48是我國率先進入人體臨床試驗的ADC藥物。2020年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會公布的“RC48治療HER2過表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌Ⅱ期臨床研究”顯示,該藥物在三線及以上HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌中的客觀緩解率(objective response rate,ORR)達到23.6%。并且,該研究也納入了HER2低表達(免疫組化2+/熒光原位雜交-)的患者,拓寬了傳統(tǒng)HER2陽性患者的范圍,擴大了目標患者人群[6]。此研究結(jié)果已經(jīng)遞交國家藥品監(jiān)督管理局,并獲得快速審批通道,預計明年將可能獲批此適應證。DESTINY-Gastric01研究結(jié)果顯示,在三線及以上HER2陽性胃癌患者中,DS-8201相較研究者選擇的治療方案可顯著改善患者的ORR(51%∶14%,P<0.001)和OS時間(12.5個月∶8.4個月,P=0.01)[7]?;诖?,DS-8201已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局授予突破性療法,國內(nèi)的橋接研究也即將開始。另一方面,關(guān)于HER2陽性胃癌的研究集中在對免疫微環(huán)境的探索上。理論上,免疫治療與抗HER2治療具有協(xié)同效應。2020年ASCO年會上公布的Ⅱ期研究PANTHERA顯示出很好的有效率和生存數(shù)據(jù)[8]。無論PD-L1狀態(tài)如何,均可觀察到腫瘤的明顯縮小,ORR為76.7%(16.3%完全緩解,60.5%部分緩解);疾病控制率為97.7%。中位無進展生存(progression-free survival,PFS)時間為8.6個月,中位OS時間為19.3個月,中位緩解持續(xù)時間(duration of response,DOR)為10.8個月?;谏鲜鼋Y(jié)果,Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-811正在進行,未來有望改寫HER2陽性胃癌一線治療的臨床指南。此外,多項抗HER2藥物聯(lián)合免疫治療的臨床研究(包括Margetuximab聯(lián)合化療、抗PD-1單抗、抗PD-1-LAG3雙抗,RC-48聯(lián)合PD-1單抗、ZW25聯(lián)合PD-L1單抗、KN026聯(lián)合KN046等研究)都在如火如荼的進行中(NCT02689284、NCT04082364、NCT04379596、NCT04276493、NCT04280341、NCT04040699)。相信在不久的將來,HER2陽性胃癌患者全程治療的藥物布局和臨床結(jié)局將有重大改變。免疫治療近年來,越來越多的證據(jù)支持免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌的應用。2020年3月,納武利尤單抗在中國獲批用于接受二線及以上治療的晚期胃癌,成為首個在國內(nèi)獲批的用于胃癌領(lǐng)域的PD-1單抗。目前的臨床研究正在轉(zhuǎn)向前線應用和聯(lián)合治療策略。繼KEYNOTE-062研究折戟之后,今年ESMO年會上公布的Checkmate-649研究以及在亞洲人群中開展的ATTRACTION-4研究結(jié)果在振奮人心的同時也引人深思。CheckMate-649研究在PD-L1 CPS≥5的患者中證實了納武利尤單抗聯(lián)合化療可以延長患者PFS時間和OS時間(14.4個月∶11.1個月,HR=0.71),并在CPS≥1(14.0個月∶11.3個月,HR=0.77)和全人群(13.8個月∶11.6個月,HR=0.80)中也看到了統(tǒng)計學差異。在PD-L1 CPS≥5的亞組中,聯(lián)合免疫治療組的ORR達到60%,而單純化療組的ORR為45%;兩組患者的DOR分別為9.5個月和7.0個月。值得一提的是,CheckMate-649研究的樣本量是目前為止晚期胃癌臨床研究中最大的(Nivolumab+XELOX/FOLFOX,N=789∶XELOX/FOLFOX,N=792)[9]。對比Checkmate-649和KEYNOTE-062兩項研究發(fā)現(xiàn),兩者聯(lián)合化療的方案不同、樣本量不同,入組人群的PD-L1截斷值以及后線治療的差異均有可能對整體研究結(jié)果造成影響。即使KEYNOTE-062研究整體未實現(xiàn)陽性結(jié)果,亞組分析顯示,亞洲人群的OS時間明顯優(yōu)于總體人群,且PD-L1陽性者的獲益更顯著[10]。KEYNOTE-061研究后續(xù)分析結(jié)果同樣顯示,PD-L1評分與更高的有效率有關(guān)[11],說明PD-L1的表達在胃癌免疫治療中具有價值。另外一項在亞洲人群中開展的Attraction-4研究也驗證了納武利尤單抗聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中的作用。結(jié)果顯示,納武利尤單抗聯(lián)合化療的中位PFS時間(10.5個月∶8.3個月,HR=0.68)和ORR(57.5%∶47.8%,P=0.0088)均顯著優(yōu)于單純化療,但二者的中位OS時間相近(17.5個月∶17.2個月,HR=0.90)[12]。不同于Checkmate-649,該研究是針對全人群的研究,沒有設(shè)置分子標志物選擇??傊?,CheckMate-649研究和ATTRACTION-4研究結(jié)果肯定了免疫聯(lián)合化療在胃癌一線治療中的作用,或許在不久的將來,免疫聯(lián)合化療會成為HER2陰性晚期胃癌一線治療的標準模式。由于免疫治療單藥的局限性,仍需要從基礎(chǔ)研究中繼續(xù)尋找突破點,進行新的免疫聯(lián)合治療探索。繼2019年REGONIVO研究在微衛(wèi)星穩(wěn)定胃癌中獲得44%的反應率之后,今年報道的另外一項在日本開展的EPOC1706研究也顯示了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的卓越療效[13]。當然,此項研究結(jié)果存在一定爭議,報道的療效似乎遠遠高于臨床實踐中的真實療效,是否可以擴大適應人群還需進一步探索。篩選真正能從中獲益的患者成為研究的重要方向,比如入組的大多數(shù)患者美國東部腫瘤協(xié)作組評分為0,治療有效患者肝轉(zhuǎn)移少見。另外,這項研究僅在日本患者中進行,而KEYNOTE-062研究的亞組分析表明,亞洲人群從帕博利珠單抗中獲益更多。因此,該聯(lián)合治療在非日裔患者中的表現(xiàn)有待進一步確認。其他如基于Dickkopf-1蛋白靶點的單克隆抗體與帕博利珠單抗聯(lián)合等也提示有抗腫瘤協(xié)同作用[14]。對于腫瘤免疫生物學的持續(xù)探索將會逐漸加深我們對免疫調(diào)節(jié)機制的理解,為未來免疫精準治療提供更多依據(jù)。轉(zhuǎn)化研究進展盡管胃癌的綜合治療和全程管理逐步走向系統(tǒng)化,但結(jié)果仍不盡如人意。而隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學平臺的不斷構(gòu)建,基礎(chǔ)研究的成果不斷應用于臨床,讓胃癌的個體化治療逐漸成為可能,同時也為突破胃癌研究瓶頸帶來新的希望。2020年發(fā)布的胃癌領(lǐng)域轉(zhuǎn)化研究進展主要集中在針對胃癌免疫微環(huán)境及PD-1耐藥機制的深入探索上。首先,一項來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學的研究分析了71例GEA和來自癌癥和腫瘤基因圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)的453例GEA的免疫微環(huán)境,結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同分子分型的腫瘤免疫微環(huán)境差別較大,EBV、MSI-H型腫瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞浸潤程度更深;基因組穩(wěn)定型(genomically stability,GS)腫瘤具有更多巨噬/B細胞,約50%具有三級淋巴結(jié)構(gòu),適合接受免疫治療;染色體不穩(wěn)定型(chromosomal instability,CIN)腫瘤大部分為“冷腫瘤”,表現(xiàn)為T細胞耗竭和腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophages,,TAM)浸潤,可能與MYC和細胞周期通路富集有關(guān)[15]。此外,筆者團隊有多項研究探索了影響患者免疫治療獲益的因素,不同的腸道菌群[16]、腫瘤拷貝數(shù)變異負荷都會影響免疫治療的效果,并建立了基于24個特征基因表達的評分模型(IO-Score),在獨立驗證集中驗證了IO-score對免疫治療療效有很好的預測作用,顯示出腫瘤與免疫微環(huán)境之間的復雜性[17]。另外,新輔助化療也會導致腫瘤免疫微環(huán)境出現(xiàn)顯著變化,而對新輔助化療無反應的人群往往具有更高的微衛(wèi)星不穩(wěn)定和腫瘤突變負荷[18]。在PD-1耐藥機制探索方面,日本國立癌癥中心研究所的研究發(fā)現(xiàn),RHOAY42突變可以激活PI3K-Akt通路,促進Treg細胞脂肪酸代謝,從而導致Treg細胞浸潤增多,效應T細胞浸潤減少,進而導致抗PD-1單抗治療耐藥;而阻斷PI3K信號通路或聯(lián)合應用抑制Treg細胞的細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4,可逆轉(zhuǎn)PD-1單抗治療耐藥[19]。另一方面,腹膜轉(zhuǎn)移作為胃癌治療的難點,近些年也逐漸成為轉(zhuǎn)化研究的熱點內(nèi)容。美國德州大學MD安德森癌癥中心的研究根據(jù)CDH1突變、CIN、轉(zhuǎn)化生長因子-β表達、微環(huán)境免疫細胞浸潤、免疫檢查點表達等重要指標的差別將胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分為三種分型:間質(zhì)型、上皮樣型a、上皮樣型b。結(jié)果顯示,不同分型胃癌腹膜轉(zhuǎn)移對化療的敏感性不同,適于不同的潛在治療手段[20]。RHOAY42C突變作為彌漫型胃癌中的常見突變,不僅與彌漫型胃癌的發(fā)生有關(guān),還可引發(fā)GDP-GTP調(diào)節(jié)改變,活化局部粘著斑激酶(focal adhesion kinase,F(xiàn)AK),從而激活PI3K-Akt、β-catenin、YAP/TAZ等通路;FAK抑制劑能夠阻斷彌漫型胃癌的生長和成瘤,可能成為潛在的治療靶點[21]。結(jié)語總而言之,盡管2020年胃癌治療領(lǐng)域的臨床研究未見突破性進展,靶向HER2治療和免疫治療兩個方面仍然有著較大的進步。在精準醫(yī)學的時代背景下,新的藥物、新的治療方案仍在路上。伴隨著新藥的不斷研發(fā)和轉(zhuǎn)化研究的不斷深入、多組學大數(shù)據(jù)分析平臺的建立以及人工智能的應用,多個學科的交叉融合必然會為胃癌治療領(lǐng)域的研究帶來新的啟迪。參考文獻[1]LIU F, HUANG C, XU Z, et al. 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肺結(jié)節(jié)的測量和評估,看看最新國內(nèi)外指南如何建議?急診時間2020-09-30山東第一醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉蒲香肺結(jié)節(jié)的惡性風險除與既往肺癌病史、胸腔外惡性腫瘤史等危險因素有關(guān)外,還與結(jié)節(jié)大小和生長速度密切相關(guān)。2017年6月,F(xiàn)leischner 協(xié)會推出的CT 影像上肺結(jié)節(jié)測量指南,推薦了標準化的肺結(jié)節(jié)測量方法?!吨袊尾拷Y(jié)節(jié)分類、診斷與治療指南(2016年版)》提出了肺部結(jié)節(jié)的肺癌風險評估和處理策略。Fleischner協(xié)會肺結(jié)節(jié)CT測量建議1 實性結(jié)節(jié)的測量方式肺小結(jié)節(jié)(<10 mm)的直徑由結(jié)節(jié)長短軸直徑的平均值表示,而大的結(jié)節(jié)及腫塊則需要分別記錄長、短軸直徑(2B 級推薦)。2 部分實性結(jié)節(jié)的測量測量方法和實性結(jié)節(jié)相同,小的亞實性結(jié)節(jié)(<10 mm)需要記錄結(jié)節(jié)(包括磨玻璃密度或者囊性成分在內(nèi))的長、短軸直徑平均值。大結(jié)節(jié)需要分別記錄長、短軸的直徑。所有實性成分>3 mm 的亞實性結(jié)節(jié)需要測量實性成分的最長徑(2B 級推薦)。3 測量值的單位測量結(jié)果和均值需記錄為最接近的整毫米數(shù),如5.7 mm,記錄為6 mm(1B 級推薦)。4 需要測量結(jié)節(jié)的種類<3 mm 的肺結(jié)節(jié)不需要測量,推薦用微結(jié)節(jié)描述。多發(fā)肺結(jié)節(jié)只需測量最大的或者形態(tài)學最可疑的結(jié)節(jié)。測量的每個肺結(jié)節(jié)均需準確描述其位置(1C 級推薦)。5 影像層厚測量肺小結(jié)節(jié)(<10 mm)和結(jié)節(jié)中的小的實性成分需使用薄層影像(1.5 mm)。稍大的結(jié)節(jié)或腫塊可以使用較厚層的影像測量(1B 級推薦)。6 影像方位常規(guī)應使用橫斷面影像測量,除非結(jié)節(jié)最長徑位于冠狀面或者矢狀面。不推薦傾斜層面測量(2B 級推薦)。7 重建算法小肺結(jié)節(jié)(<10 mm)的測量需使用高空間頻率(銳利)算法,而重建算法對于>10 mm 的肺結(jié)節(jié)的測量影響較?。?C 級推薦)。8 窗寬窗位推薦使用肺窗測量肺結(jié)節(jié),包括亞實性結(jié)節(jié)的實性成分,盡管應用軟組織窗評價結(jié)節(jié)密度隨時間的變化有一定優(yōu)勢(2B 級推薦)。9 輻射劑量降低輻射劑量時應保證影像質(zhì)量。過度降低輻射劑量以及應用降低影像噪聲的算法會對肺結(jié)節(jié)的測量產(chǎn)生較大影響(2B 級推薦)。10 CT掃描的呼吸要求進行肺結(jié)節(jié)大小測量的CT 掃描需在深吸氣時進行(2B 級推薦)。11 肺結(jié)節(jié)大小改變當肺結(jié)節(jié)的平均直徑增加或減少>2 mm(近似到最接近的毫米值)時可以確定肺結(jié)節(jié)大小有變化。對一些邊界難以區(qū)分的結(jié)節(jié),直徑的細微改變不能可靠地反映結(jié)節(jié)大小的變化(2A 級推薦)。12 隨訪對比判斷結(jié)節(jié)的階段性生長應使用最近一次的CT 掃描,但評估結(jié)節(jié)的長期生長時,推薦與更早的檢查進行對比,以增加對比的可靠性(1 級推薦)。中國肺部結(jié)節(jié)的肺癌風險評估和處理策略肺實性結(jié)節(jié)肺癌高危結(jié)節(jié)標準:直徑15 mm或表現(xiàn)出惡性CT征像(分葉、毛刺、胸膜牽拉、含氣細支氣管征和小泡征、偏心厚壁空洞)的直徑介于8 mm-15 mm之間的肺實性結(jié)節(jié)。處理策略:肺癌高危結(jié)節(jié)均應由胸外科、腫瘤內(nèi)科、呼吸科和影像醫(yī)學科醫(yī)師集體會診,決定是否需要進行進一步檢查(包括支氣管鏡、CT增強掃描、正電子發(fā)射(positron emission, PET)-CT掃描,經(jīng)皮肺穿刺活檢)明確診斷,以及采取什么方法進行治療。對于高度懷疑為惡性者且適合于外科手術(shù)治療者,首選外科治療。對肺癌可能性較小的病例可抗炎治療5天-7天,休息1個月后復查,結(jié)節(jié)增大或無變化者,由多學科會診,決定是否進入臨床治療;結(jié)節(jié)縮小可在2年內(nèi)進行隨訪。肺癌中危結(jié)節(jié)標準:直徑介于5 mm-15 mm且無明顯惡性CT征象的非實性結(jié)節(jié)。處理策略:應在3個月后進行隨訪觀察其生長特性,發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)生長納入高危結(jié)節(jié)處理,無生長性則繼續(xù)隨訪2年。肺癌低危結(jié)節(jié)標準:直徑低危結(jié)節(jié)建議1年后隨訪,發(fā)現(xiàn)生長則納入高危結(jié)節(jié)處理,無生長行年度隨訪。CT隨訪過程中的新發(fā)結(jié)節(jié)根據(jù)其直徑大小進行進一步處理,高危結(jié)節(jié)處理同基線掃描,鑒于新發(fā)結(jié)節(jié)的惡性可能性相對較大,其隨訪頻率較基線掃描結(jié)節(jié)高。肺部分實性結(jié)節(jié)的風險評估及處理策略鑒于部分實性結(jié)節(jié)的惡性概率在三種結(jié)節(jié)中最高,因此其肺癌風險度評價標準不同。(1)直徑>8 mm的部分實性結(jié)節(jié)定義為高危結(jié)節(jié),應由胸外科、腫瘤內(nèi)科、呼吸科和影像醫(yī)學科醫(yī)師集體會診,決定是否需要進行進一步檢查(結(jié)節(jié)薄層三維重建CT掃描,薄層增強CT掃描,經(jīng)皮肺穿刺活檢)明確診斷、手術(shù)切除或3個月后進行CT復查。若結(jié)節(jié)3個月后沒有縮小或增大時,考慮為惡性可能,建議手術(shù)切除。若結(jié)節(jié)縮小,建議6個月、12個月和24個月持續(xù)CT監(jiān)測,無變化者建議長期年度CT復查,隨訪時間不小于3年。(2)直徑8 mm的部分實性結(jié)節(jié)定義為中危結(jié)節(jié),建議3個月、6個月、12個月和24個月持續(xù)薄層CT掃描,并作結(jié)節(jié)的薄層三維重建。如果結(jié)節(jié)具有生長性建議手術(shù),無變化或縮小建議繼續(xù)長期CT隨訪,隨訪時間不小于3年。肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)風險評估及處理策略(1)直徑>5 mm的純磨玻璃密度結(jié)節(jié)定義為中危結(jié)節(jié),建議3個月、6個月、12個月和24個月持續(xù)CT檢測,結(jié)節(jié)具有生長性建議手術(shù),無變化或縮小建議繼續(xù)長期CT隨訪,隨訪時間不小于3年。(2)直徑的處理多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理原則主要基于危險度最高的結(jié)節(jié)。對于多發(fā)高危險度結(jié)節(jié),應考慮多原發(fā)肺癌的可能性,尤其是多發(fā)部分實性及亞實性結(jié)節(jié)。對此類結(jié)節(jié),建議多學科會診。確定
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