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高危非肌層浸潤性膀胱癌的保膀胱策略研究進展摘要高危非肌層浸潤性膀胱癌(HR-NMIBC)具有較高的復發(fā)和進展風險，標準治療為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后行卡介苗(BCG)灌注治療。當BCG灌注治療無反應時通常需行根治性膀胱切除術(shù)，但該術(shù)式的高并發(fā)癥發(fā)生率和對生活質(zhì)量的影響促使了保膀胱治療(BPT)策略的發(fā)展。本文綜述目前BPT的前沿進展，包括放化療聯(lián)合、免疫檢查點抑制劑、靶向治療、局部精準療法和新型免疫調(diào)節(jié)劑等。隨著治療技術(shù)不斷革新，BPT已為無法耐受或拒絕手術(shù)的患者提供了有效的替代方案，正重塑HR-NMIBC的治療格局。膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)國家癌癥中心最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，膀胱癌預計年發(fā)病人數(shù)為10.15萬，死亡人數(shù)高達4.51萬。其中，約75%的新發(fā)病例為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscleinvasivebladdercancer，NMIBC)，并且約1/3為高危NMIBC(high-risknon-muscleinvasivebladdercancer，HR-NMIBC)?[1,2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethralresectionofbladdertumor，TURBT)后行膀胱內(nèi)卡介苗(bacilluscalmetteguerin，BCG)灌注是HR-NMIBC患者的標準治療方案?[3,4]。但高達60%的HR-NMIBC患者在BCG治療1年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)，20%～40%的患者可能進展為肌層浸潤性膀胱癌(muscleinvasivebladdercancer，MIBC)?[3]。根治性膀胱切除術(shù)(radicalcystectomy，RC)成為BCG治療無反應和極高危NMIBC患者推薦的治療方式。然而，許多患者因為自身基礎疾病的困擾以及膀胱切除術(shù)可能帶來的并發(fā)癥和生活質(zhì)量降低，拒絕接受該治療方案?[5]。保膀胱治療(bladderpreservationtreatment，BPT)作為一種平衡腫瘤控制和生活質(zhì)量的策略，已成為不適合或拒絕RC的HR-NMIBC患者有效的替代治療手段?[6,7]。一、HR-NMIBC的發(fā)病特點多項權(quán)威指南將NMIBC患者分為低危、中危、高危、極高危4個危險分層?[3,4]。HR-NMIBC指高級別腫瘤并符合以下任意條件：原位癌(carcinomainsitu，CIS)、T?1期、腫瘤長徑>3cm，或多發(fā)。極高?；颊邞獫M足以下任一條件：BCG治療無反應、組織學變異、淋巴管浸潤或前列腺尿道浸潤?[8]。HR-NMIBC具有高度異質(zhì)性，其進展和復發(fā)風險顯著，預后存在較大差異。該類型腫瘤侵襲性較強，威脅患者生命。高級別腫瘤的10年腫瘤特異性生存率為70%～85%?[9]，T?1期NMIBC的5年復發(fā)率、進展率和腫瘤特異性生存率分別達42%、21%和87%?[10]。不同組織病理學特征的HR-NMIBC患者在疾病進展、復發(fā)和治療反應方面也顯著不同。例如，CIS是NMIBC重要的風險因素，McElree等?[11]的研究納入312例初始治療的HR-NMIBC患者，結(jié)果顯示CIS組相較于無CIS組具有較短的無復發(fā)生存期(recurrence-freesurvivalrate，RFS)。黏膜固有層內(nèi)豐富的血管和淋巴管是擴散和轉(zhuǎn)移的重要途經(jīng)，固有層的浸潤深度是T?1期NMIBC惡性潛能的預后因素?[12]。淋巴管血管侵犯(lymphovascularinvasion，LVI)已被證實與NMIBC的BCG治療反應、復發(fā)和分期進展顯著相關(guān)?[13]。此外，具有變異型病理特征的患者較常規(guī)NMIBC患者更易進展為MIBC?[14]。生物學行為的差異在一定程度上解釋了臨床治療結(jié)果在不同隊列中差異性較大。因此，準確區(qū)分HR-NMIBC患者的風險特征，及時辨別哪些患者適合行BPT是治療HR-NMIBC的關(guān)鍵挑戰(zhàn)?[15]。二、HR-NMIBC的治療模式及保膀胱人群在HR-NMIBC的治療中，診斷和準確分期具有重要意義，科學準確地評估疾病的分期，是制訂合理治療方案的關(guān)鍵。無論NMIBC處于何種分期，盡早行TURBT均是關(guān)鍵的診療手段。TURBT切除的病理標本應包含固有肌層組織，以便精準評估風險分層，為后續(xù)治療方案的制訂提供依據(jù)。此外，膀胱影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(vesicalimaging-reportinganddatasystem，VI-RADS)是一種基于MRI的評估工具，通過對T2WI、DWI、DCE-MRI等3個關(guān)鍵組分的量化評分，評估膀胱癌患者肌層浸潤的可能性，輔助膀胱癌的分期，幫助制訂治療計劃。該評分系統(tǒng)適用于NMIBC患者，有助于幫助臨床醫(yī)生進行精確分層和治療選擇?[16]。TURBT是NMIBC的標準治療方案，也是BPT的核心環(huán)節(jié)。盡管TURBT可切除肉眼可見的腫瘤，術(shù)后仍可能遺留病灶或隱匿轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)后輔助治療尤為重要，可提升局部腫瘤控制率，減少遠處轉(zhuǎn)移風險，甚至使部分患者獲得完全緩解。TURBT術(shù)后BCG灌注是HR-NMIBC輔助治療的標準范式。若HR-NMIBC患者在接受BCG灌注后取得良好療效，則有望實現(xiàn)保留膀胱的目標。然而，盡管BCG初始緩解率較高，部分患者仍會復發(fā)或?qū)CG治療無反應。傳統(tǒng)策略通常建議以下兩類患者接受RC：①BCG灌注無反應或復發(fā)的患者。②高危因素多、腫瘤范圍廣且難以完全切除的患者。然而，RC因高并發(fā)癥發(fā)生率風險，部分患者可能無法耐受，甚至因嚴重的并發(fā)癥導致極差的圍手術(shù)期結(jié)局。一項對BCG治療無反應患者進行的長期隨訪研究結(jié)果顯示，BCG治療無反應后直接行RC或BPT的OS無顯著差異?[17]，這提示了BPT治療的潛力。隨著各種新型BPT手段出現(xiàn)，為上述患者提供了新的治療方案，尤其是對于因個人健康狀況或個人意愿而拒絕RC的患者。三、HR-NMIBC的保膀胱方案BPT的目標是在保留膀胱的同時有效控制腫瘤進展并提高患者生活質(zhì)量，現(xiàn)已成為RC的重要替代或補充策略。其起源可追溯至膀胱癌部分切除術(shù)研究，早期通過嚴格篩選患者進行部分切除，效果與RC相當?[18]。此后，研究者進一步探索了TURBT的潛力。一項研究結(jié)果顯示，99例接受TURBT患者與52例接受RC患者的10年腫瘤特異性生存率分別為76%和71%?[19]，表明TURBT可實現(xiàn)長期腫瘤控制和良好預后。近年來，BPT從單一療法轉(zhuǎn)向多療法結(jié)合的綜合模式。對于MIBC，TMT方案已經(jīng)成為MIBC的常規(guī)BPT方案，該方案通常包括最大限度的TURBT、區(qū)域放療和全身系統(tǒng)性化療。然而，在NMIBC的治療中尚未建立統(tǒng)一的保膀胱治療標準。隨著免疫檢查點抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drugconjugate，ADC)、病毒療法等新型治療手段的出現(xiàn)，打破了現(xiàn)有的臨床治療格局，為HR-NMIBC患者帶來新的保膀胱希望。針對這類患者，新型術(shù)后輔助治療策略已成為BPT的關(guān)鍵。目前，指南推薦的BPT方案主要包括放化療保膀胱綜合治療、膀胱灌注療法、免疫治療，以及其他新型治療手段?[20]。(一)化療化療可以防止腫瘤細胞種植并降低腫瘤復發(fā)風險，對于BCG治療無反應的HR-NMIBC患者，單藥化療灌注可在一定程度上改善患者的預后，但其復發(fā)和進展風險依然較高。一項Ⅱ期臨床研究探討了吉西他濱膀胱灌注的效果，治療2年后的RFS僅為21%?[21]。此外，膀胱內(nèi)灌注多西他賽的臨床研究結(jié)果顯示2年的RFS僅為25%?[22]。多藥聯(lián)合灌注化療可能改善這些問題，序貫使用吉西他濱和多西他賽膀胱灌注療法，患者的2年RFS可達到52%?[23]。上述結(jié)果提示，多藥聯(lián)合灌注在BPT中具有潛在的應用價值?[24]。(二)基于放化療的BPT綜合治療基于放化療的BPT綜合治療也是指南中針對無法耐受RC或拒絕RC的復發(fā)高危患者的推薦方案之一。研究結(jié)果表明，NMIBC對放療具有一定反應性，在部分患者中實現(xiàn)保膀胱是可能的?[25,26]。然而，放療在NMIBC中的應用仍未得到充分評估。一項回顧性研究結(jié)果表明，接受放化療BPT綜合治療的HR-NMIBC患者的5年生存率高達82%，其中超過80%的患者能成功保留膀胱?[27]。另一項研究聚焦于TURBT聯(lián)合根治性同步化放療，治療T?1期G3級且BCG灌注無反應的患者，結(jié)果顯示7年疾病特異生存率為70%，總生存率為58%?[28]?。因此，對于無法或不愿接受RC的HR-NMIBC患者，放化療BPT綜合治療提供了一種有效的治療選擇。(三)免疫檢查點抑制劑免疫療法的核心機制在于激活自身免疫細胞尤其是識別腫瘤抗原的T細胞去殺滅腫瘤細胞?[29]。免疫檢查點抑制劑在近年來成為腫瘤免疫治療的焦點，并且成為順鉑耐藥的MIBC患者的二線治療選擇，并已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministratio，F(xiàn)DA)認可用于NMIBC患者中。KEYNOTE-057研究?[30]結(jié)果顯示，在帕博利珠單抗治療的BCG治療無反應的NMIBC患者中，41%的CIS患者在治療3個月時達到CR，且其中46%的患者無復發(fā)生存時間超過1年。另一項評估阿替利珠單抗的SWOGS1605研究結(jié)果也表明，27%的CIS患者可實現(xiàn)CR，其中48.9%的患者療效可持續(xù)1年?[31]。(四)新型治療藥物1．ADC藥物：這是一類結(jié)合了單抗、化學鏈和細胞毒性藥物的靶向生物制劑。在膀胱癌領(lǐng)域，目前開發(fā)的ADC藥物主要針對在膀胱癌細胞中高表達的靶點如HER-2、EpCAM、Trop2和Nectin4。維迪西妥單抗是一種針對HER-2的新型ADC，已被用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，但治療NMIBC的效果和安全性尚未經(jīng)充分驗證。TRUCE04Ⅱ期臨床試驗的初步結(jié)果表明，在無法接受RC的NMIBC患者中，HER2IHC2＋患者的CR率為55.6%，HER2IHC3＋患者的CR率為73.3%，表明維迪西妥單抗在治療NMIBC方面具有潛在的高效療效?[32]。Vicinium是以EpCAM為靶點的ADC藥物，針對BCG治療無反應的HR-NMIBC的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，接受2年Vicinium膀胱灌注治療的CIS患者，在3個月時的CR率為40%，且52%的患者1年內(nèi)無復發(fā)?[33]。2．TAR-200：TAR-200是一類新型膀胱內(nèi)靶向藥物輸送系統(tǒng)，可實現(xiàn)持續(xù)、局部、低劑量地將吉西他濱遞送到膀胱中，同時限制全身毒性。SunRISe-1隊列針對BCG治療無反應的HR-NMIBC患者開展TAR-200和西曲單抗聯(lián)合用藥的研究。結(jié)果表明，TAR-200單藥組中能夠再評估的58例BCG治療無反應的HR-NMIBC患者中的CR率達到82.8%，不良事件安全可控?[34]。因其起效迅速、療效持久，已被FDA授予突破性療法認定。3．厄達替尼：厄達替尼是一種口服的成纖維細胞生長因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR)抑制劑，已獲得FDA批準用于治療伴FGFR3/2基因改變的成年局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。Ⅱ期臨床試驗THOR-2(NCT04172675)專門評估了該藥在HR-NMIBC患者保膀胱治療中的潛力。在試驗隊列1中，比較了BCG灌注復發(fā)且具有FGFR改變的HR-NMIBC患者接受厄達替尼與膀胱內(nèi)灌注化療藥的療效，結(jié)果表明厄達替尼組6個月和12個月的RFS率分別為96%和77%，化療組分別為73%和41%?[35]。4．N803(Anktiva，IL-15激動劑)：N803是一種新型的IL-15的超級激動劑復合物，由IL-15突變體(IL-15N72D)與IL-15Rα/IgG1Fc融合蛋白結(jié)合而成，通過與T細胞受體特異性結(jié)合刺激CD8?＋?T細胞和NK細胞發(fā)揮抗腫瘤作用?[36]。N803已被FDA授予突破性療法認定并加速批準進入臨床。QUILT3.032隊列研究了N803聯(lián)合BCG膀胱灌注治療的患者，結(jié)果顯示NMIBC聯(lián)合組12個月膀胱保留率為92%，24個月OS為94%，腫瘤特異性總生存率為99.5%；CIS隊列CR率為71%，乳頭狀病灶隊列12個月和24個月的無病生存率分別為57%和48%?[36]。該結(jié)果充分展現(xiàn)出N803聯(lián)合BCG膀胱灌注治療HR-NMIBC患者實現(xiàn)膀胱保留的潛力。5．病毒療法：溶瘤病毒療法已成為HR-NMIBC治療的新突破口。CG0070是一種專門針對膀胱癌的溶瘤病毒，它能在膀胱癌細胞內(nèi)繁殖并裂解宿主細胞，同時表達GM-CSF以激活免疫系統(tǒng)?[37]。在針對BCG治療無反應的HR-NMIBC患者的Ⅲ期臨床試驗BOND-003中，75.7%可評估療效的患者達到CR，3個月和6個月的標志性CR率分別為68.2%和63.6%。Nadofaragenefiradenovec(rAd-IFNa/Syn3)是一種復制缺陷重組腺病毒，用于將人干擾素alfa-2bcDNA遞送至膀胱內(nèi)。基于Ⅲ期臨床試驗(NCT02773849)的結(jié)果，該藥已獲得FDA批準上市?[38]。研究結(jié)果表明，膀胱內(nèi)應用rAd-IFNa/Syn療效顯著。在157例BCG治療無反應的患者中，60個月無膀胱切除術(shù)生存率為49%，60個月OS為80%，僅5例臨床進展為MIBC?[39]。四、規(guī)范隨訪是保膀胱治療預后的保證定期的隨訪有助于評估療效和發(fā)現(xiàn)早期疾病復發(fā)，對于調(diào)整治療方案和采取相應的治療措施至關(guān)重要。對于HR-NMIBC，目前的隨訪方案特別強調(diào)早期高頻率檢查的必要性，堅持術(shù)后隨訪監(jiān)測是必要的，主要包括：影像學、膀胱鏡、脫落細胞學檢查。指南建議，膀胱鏡檢查在第1～2年時，每3個月1次；第3～5年時，每6個月1次；第6年起，每年1次。MRI檢查在發(fā)現(xiàn)腫瘤是否浸潤肌層以及是否存在周圍器官侵犯方面優(yōu)于其他檢查。CT尿路造影對于評估疾病分期具有不可替代的作用，能夠提供更多的信息，如上尿路、周圍淋巴結(jié)和鄰近器官情況。尿細胞學檢查能減少膀胱鏡檢查。特別是在高級別疾病中，一些尿液標志物在檢測腫瘤復發(fā)方面顯示出相當高的敏感性。確定膀胱切除的最佳時機對外科醫(yī)生而言是一個挑戰(zhàn)，包括評估腫瘤的特征、患者的意愿，以及對患者生活質(zhì)量的影響?[40]。對于BPT失敗的NMIBC患者，膀胱切除術(shù)的必要性變得更加迫切?[15]。盡管已有文獻綜述了HR-NMIBC行RC的時機選擇?[41]，但各項新型保膀胱策略治療后何時采取RC治療尚未形成準確的共識。五、小結(jié)盡管RC是BCG治療無反應HR-NMIBC患者和極高危NMIBC的首選治療方案，但手術(shù)可能帶來的并發(fā)癥、死亡風險和生活質(zhì)量下降限制了其應用。隨著新型治療手段不斷涌現(xiàn)，HR-NMIBC患者的預后得以改善，為BPT奠定了基礎。個性化BPT不僅能取得良好療效，還能為患者保留更好的身體功能和狀態(tài)。術(shù)后隨訪檢測能及時避免極高?；颊咤e失最佳根治時機。然而，保膀胱策略仍需優(yōu)化，包括有效生物標志物預測療效、新治療手段最佳適應人群和聯(lián)合治療效果等。通過術(shù)前精準分期、術(shù)后輔助治療和隨訪監(jiān)測的BPT方案，可顯著提升保膀胱成功率。作者：吳翔宇，趙子涵，楊欣等中華泌尿外科雜志，2025，46（04）轉(zhuǎn)自：泌尿科空間https://mp.weixin.qq.com/s/ib7KrpAY6QLCCodKsdjN9g上海市同仁醫(yī)院泌尿外科科普號
膀胱小細胞癌你了解多少？膀胱癌小細胞是一種罕見的膀胱癌。它比其他類型的膀胱癌更具侵襲性，患者的預后較差。治療方法包括手術(shù)、化療或放療。美國癌癥協(xié)會估計，2023年美國將有82,290人被診斷出患有膀胱癌。其中大多數(shù)是尿路上皮癌，占膀胱癌診斷的90%以上。還有幾種較為罕見的膀胱癌。其中一種是小細胞膀胱癌。研究人員估計，它僅占所有膀胱癌的0.5%至0.7%。在本文中，我們將詳細闡述膀胱癌小細胞，包括患有這種癌癥的人的前景以及如何診斷和治療。什么是膀胱癌小細胞？膀胱小細胞癌是一種罕見的膀胱癌。它形成于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞是一種類似神經(jīng)的細胞，會響應神經(jīng)系統(tǒng)的信號釋放激素。與其他類型的膀胱癌相比，小細胞膀胱癌的侵襲性非常強。這意味著它通常生長和擴散得更快。2021年的一項研究指出，超過60%的小細胞膀胱癌在確診時已擴散至遠處組織。這被稱為轉(zhuǎn)移性癌癥。最常見的轉(zhuǎn)移部位是：肝臟，骨骼，腦，肺部。膀胱癌還有其他類型：尿路上皮癌：尿路上皮癌占膀胱癌的90%以上。它始于尿路上皮細胞，這些細胞位于膀胱和泌尿道其他部位（腎臟、輸尿管、膀胱、尿道）的內(nèi)壁。鱗狀細胞癌：鱗狀細胞癌占膀胱癌的1%至2%，始于膀胱內(nèi)壁細胞。它通常是膀胱刺激或炎癥引起的。腺癌：腺癌占膀胱癌的1%左右，始于黏液分泌細胞。肉瘤：肉瘤始于膀胱肌細胞，非常罕見。膀胱小細胞癌的癥狀有哪些？小細胞膀胱癌的主要癥狀是尿液中帶血。其他潛在癥狀包括：比平時更頻繁地排尿只能排出少量尿液排尿時疼痛夜間頻繁起床排尿這些癥狀都可能由更常見的疾病引起，例如尿路感染(UTI)。但就醫(yī)或咨詢醫(yī)療保健專業(yè)人士仍然很重要，尤其是在這些癥狀持續(xù)存在或頻繁發(fā)生的情況下。膀胱小細胞癌擴散至膀胱外的癥狀可能包括：排尿問題加劇，例如無法排尿腹部或下背部疼痛，疲勞或虛弱感，食欲下降，體重意外下降，呼吸急促，頭痛，骨痛什么原因?qū)е掳螂仔〖毎?？哪些人容易患上膀胱小細胞癌？癌癥源于DNA變異，導致細胞生長和分裂失控。這些變異可能是從父母遺傳而來，也可能是生活中由于生活方式和環(huán)境因素而發(fā)生的。小細胞膀胱癌的確切病因尚不清楚。但這種類型的膀胱癌與高齡和吸煙有關(guān)。與其他類型的膀胱癌一樣，小細胞膀胱癌在出生時被指定為男性的人群和白人中更為常見。目前，其原因尚不清楚。其他膀胱癌風險因素（來源可靠）包括：膀胱癌家族，與膀胱癌相關(guān)的某些基因變異，飲用水中砷暴露，工作場所接觸某些化學物質(zhì)，服用草藥補充劑廣防己，導致慢性膀胱刺激的疾病，例如尿路感染、腎結(jié)石和導尿管，既往接受過環(huán)磷酰胺放射治療或化療如何診斷膀胱小細胞癌？診斷過程始于醫(yī)生詢問您的病史并進行體格檢查。如果他們懷疑您可能患有膀胱癌，他們會安排其他檢查，例如：尿液分析尿液細胞學檢查，用于在您的尿液中尋找癌細胞尿液培養(yǎng)，用于檢查尿路感染膀胱鏡檢查，使用一根帶有透鏡和光源的細管檢查膀胱內(nèi)部是否有癌癥跡象泌尿道影像學檢查，例如：超聲，CT尿路造影，靜脈腎盂造影活檢，用于確認您患有小細胞膀胱癌，并有助于進一步明確癌癥特征如果您被診斷為膀胱小細胞癌，醫(yī)生還會進行其他檢查，以確定癌癥是否已經(jīng)轉(zhuǎn)移。這些檢查涉及影像學檢查，包括：CT掃描，MRI掃描，PET掃描，骨掃描。膀胱小細胞癌如何治療？膀胱切除術(shù)，即手術(shù)切除膀胱，是小細胞膀胱癌的主要治療方法。術(shù)后還需要進行尿流改道，以便開辟一條新的尿液排出途徑。膀胱小細胞癌的化療方案通常包含鉑類化療藥物（順鉑、卡鉑）以及依托泊苷?；熆稍谛g(shù)前或術(shù)后使用：新輔助化療：新輔助化療在術(shù)前進行，旨在縮小腫瘤。輔助化療：輔助化療在術(shù)后進行，旨在殺死任何殘留的癌細胞。并非所有小細胞膀胱癌患者都適合手術(shù)。這些患者可能需要接受化療、放療或兩者兼而有之。此外，免疫治療藥物，例如阿替利珠單抗，也可能被使用。膀胱小細胞癌患者的治療前景如何？膀胱小細胞癌是一種侵襲性極強的膀胱癌。許多人確診時癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移。因此，此類膀胱癌患者的預后通常比其他類型膀胱癌患者更差。2017年的一項研究納入了38名確診為小細胞膀胱癌的患者，發(fā)現(xiàn)中位生存期為11.8個月，5年總生存率為14%。研究人員觀察了年齡、癌癥分期和腫瘤分級等因素如何影響生存率。他們發(fā)現(xiàn)，唯一顯著的生存率改善指標是未擴散至淋巴結(jié)或未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。2019年的一項研究比較了早期和晚期小細胞膀胱癌。晚期癌癥患者的預后仍然不佳，中位生存期為9個月。早期癌癥患者的診斷和積極治療可以改善其治療前景。總結(jié)膀胱小細胞癌是一種非常罕見但極具侵襲性的膀胱癌。其癥狀與其他類型的膀胱癌相似，可能包括血尿、尿頻和排尿疼痛。膀胱小細胞癌生長擴散迅速，這意味著患者的預后不佳。但如果及早確診并積極治療，您的預后可以得到改善。膀胱小細胞癌的癥狀可能與尿路感染等更常見的疾病相似。如果您出現(xiàn)持續(xù)或頻繁發(fā)生的令人擔憂的泌尿系統(tǒng)癥狀，請務必就醫(yī).上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)...科普號
膀胱小細胞癌新見解：從診斷到治療的新前景泌尿生殖系小細胞癌（Smallcellcarcinoma，SCC）是罕見且具有高轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤。其最常見的原發(fā)部位是膀胱，但也有腎臟、輸尿管和尿道原發(fā)性SCC的病例報告。大多數(shù)患者初次就診時表現(xiàn)為肉眼血尿、刺激性或梗阻性尿路癥狀，以及局部區(qū)域性晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的癥狀。膀胱小細胞癌在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移性病變，需要聯(lián)合鉑類化療和/或放療。多項回顧性和前瞻性隨機研究支持采用多模式療法，將鉑類全身治療方案與放療和/或手術(shù)相結(jié)合，用于治療局部病變。這一循證策略已在多項共識指南中得到體現(xiàn)。新興數(shù)據(jù)表明，膀胱癌小細胞由傳統(tǒng)膀胱尿路上皮癌的祖細胞轉(zhuǎn)分化而來。目前活躍的基礎研究領(lǐng)域包括致力于識別與小細胞癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的關(guān)鍵遺傳和表觀遺傳驅(qū)動因素，以利用其開發(fā)新的治療方法。本文，我們回顧了這些研究，討論了診斷和目前支持的治療策略，并總結(jié)了正在進行的臨床試驗，這些試驗旨在評估治療這種罕見且侵襲性膀胱小細胞癌的新療法。引言小細胞癌屬于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一個大類，該類癌包括小細胞腫瘤、大細胞腫瘤、類癌腫瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤。在這些神經(jīng)內(nèi)分泌亞型中，小細胞癌最為常見。原發(fā)性小細胞最常發(fā)生于肺部。相比之下，肺外小細胞癌最常發(fā)生于泌尿生殖系統(tǒng)或胃腸道。原發(fā)性泌尿系小細胞癌最常見的部位是膀胱和前列腺。腎臟、輸尿管和尿道的原發(fā)性小細胞癌也存在，但極為罕見，文獻中已發(fā)表的病例報告和系列研究很少。小細胞癌的致癌機制仍存在爭議，存在多種理論。目前流行的理論認為小細胞癌起源于能夠分化的多能干細胞。該理論得到了以下因素的支持：混合組織學小細胞腫瘤的存在、這些腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，以及許多小細胞癌中上皮細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的表達。膀胱小細胞癌的病理特點肺外小細胞癌在光學顯微鏡下形態(tài)學類似于小細胞肺癌(SCLC)，在電子顯微鏡下也表現(xiàn)出相似的免疫組織化學染色和超微結(jié)構(gòu)特征。小細胞通常呈巢狀或片狀間變性細胞生長，偶爾可見帶狀或菊形團狀。上皮標志物（例如，上皮膜抗原、角蛋白、細胞角蛋白）和神經(jīng)內(nèi)分泌標志物（例如，嗜鉻粒蛋白、突觸素、INSM1和CD56）的IHC染色雙陽性是大多數(shù)小細胞癌的特征。電子顯微鏡檢查有助于鑒別可疑的小細胞癌病例。致密的細胞質(zhì)神經(jīng)分泌顆粒和形成不良的橋粒的存在有利于小細胞癌優(yōu)于其他組織學。腫瘤還可對激素和血管活性物質(zhì)呈陽性染色，例如促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、降鈣素、血清素、抗利尿激素和血管活性腸多肽。在免疫組化分析中，嗜鉻粒蛋白A的表達對小細胞癌（SCCB）的特異性為97%，這有助于將其與尿路上皮癌區(qū)分開來。突觸素在小細胞癌中也高表達。此外，細胞角蛋白CAM5.2在SCCB中呈點狀核周分布，而尿路上皮癌中則呈膜狀分布。17δ樣蛋白3（DLL3）是一種在SCLC細胞表面過表達的Notch通路配體，也在小細胞癌樣本中被鑒定，并且膀胱小細胞癌中存在DLL3可預示不良的預后結(jié)果。下一代（全基因組和全外顯子組）測序也表明，膀胱小細胞癌具有高度的基因組不穩(wěn)定性，腫瘤突變負荷高，TP53和RB1的功能喪失突變以及激活端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）突變頻繁發(fā)生。臨床表現(xiàn)及預后膀胱小細胞癌約占所有膀胱惡性腫瘤的2%以內(nèi)。這種侵襲性腫瘤的平均診斷年齡低于傳統(tǒng)尿路上皮癌（68歲vs73歲）。這類腫瘤以男性為主，且診斷時已處于晚期。膀胱小細胞癌的預后比傳統(tǒng)的膀胱尿路上皮癌更差，因為初次診斷時容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。多項研究表明，未經(jīng)治療的患者5年總生存率低于10%，即使接受治療，仍有超過50%的晚期患者死于疾病。雖然小細胞癌的臨床癥狀通常不具特異性，但肉眼血尿是最常見的癥狀，至少在63%-88%的病例中出現(xiàn)。其次，刺激性排尿癥狀（例如排尿困難）是第二常見的癥狀。患者可能出現(xiàn)尿路梗阻、腹痛、尿路感染和體重減輕等癥狀，但這種情況并不常見。在極少數(shù)情況下，曾報道出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌和高鈣血癥。值得注意的是，65%-79%的小細胞癌病例有吸煙史，而SCLC病例的吸煙史則高達97.5%。在局限性小細胞癌中，80%-90%的患者表現(xiàn)為肌層浸潤性病變，約15%的患者表現(xiàn)為非肌層浸潤性癌。研究表明，70%的局限性小細胞癌確診時已處于晚期，其中57%的患者出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，28%-50%的患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，擴散至肺、骨、肝或腦。對于所有存在小細胞成分或神經(jīng)內(nèi)分泌特征的膀胱癌患者，建議進行腦影像學檢查。治療如果經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）標本中存在任何小細胞癌組織學成分，則需采取更積極的治療策略。對于局限性病變，NCCN和EAU共識指南建議，對于任何小細胞癌組織學患者，無論其是否浸潤肌層，均應進行同步放化療或鉑類藥物新輔助化療，隨后進行局部鞏固治療，并進行放化療或根治性膀胱切除術(shù)。回顧性和前瞻性研究數(shù)據(jù)均支持這些治療策略。對于轉(zhuǎn)移性病變患者，應采用全身治療，方案主要根據(jù)SCLC文獻推斷得出。通常采用鉑類藥物為基礎的方案，聯(lián)合順鉑或卡鉑。另一種方案是異環(huán)磷酰胺和阿霉素與依托泊苷和順鉑交替使用，這也是一種在新輔助治療中可行的方案?？梢钥紤]對局部區(qū)域或晚期疾病進行局部鞏固治療，同時進行放化療，以減輕有癥狀的局部進展，這是從局限期SCLC中使用的范例推斷出來的。免疫檢查點抑制劑（CPI），例如阿特珠單抗和度伐利尤單抗，目前已成為廣泛期小細胞肺癌的標準治療方案，新興數(shù)據(jù)也開始表明其對小細胞癌有效。PURE-01研究對帕博利珠單抗進行了新輔助治療，其中3%的患者為SCCB患者，結(jié)果顯示混合變異型組織學患者亞組的ypT0發(fā)生率為37%。IMvigor210試驗的分析顯示，具有神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組特征的尿路上皮癌患者對阿特珠單抗的緩解率為100%。該研究的作者認為，這種顯著的緩解可能歸因于轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）表達降低，同時作為組織限制性抗原的神經(jīng)元蛋白異位表達增加，從而增強了免疫療法的療效。回顧性數(shù)據(jù)也表明，在二線治療難治性小細胞癌患者中，CPI可改善其生存率，這些腫瘤攜帶TP53、RB和TERT基因常見但并非普遍存在的突變。納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療已在一項針對晚期罕見泌尿生殖道癌患者的II期臨床試驗中顯示出療效，其中三例患者為小細胞癌。在該試驗中，兩例小細胞癌患者根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST）顯示完全或部分緩解，而一例患者病情進展。臨床試驗和未來方向多項正在進行的臨床試驗正在探索泌尿生殖系小細胞癌的新型治療方案。一般而言，這些試驗旨在評估新型全身療法的療效，或評估通常與免疫療法藥物聯(lián)合使用的全身療法。此外，還有幾項試驗正在研究酪氨酸激酶抑制劑（例如侖伐替尼或卡博替尼）與其他藥物的聯(lián)合應用。如前所述，DLL3是小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化的重要分子靶點，在小細胞腫瘤中高表達，在正常組織中表達極低。多項正在進行的臨床試驗正在針對DLL3治療小細胞癌。Tarlatamab是一種雙特異性T細胞銜接劑，可同時靶向DLL3和CD3，并導致T細胞介導的腫瘤溶解。PT217、HPN328和BI764532是另外三種針對DLL3的免疫療法，目前正在臨床試驗中進行評估。結(jié)論膀胱小細胞癌是一種罕見的組織學變異型，盡管采用積極的多模式治療方案，生存結(jié)局仍然不佳。大多數(shù)膀胱SCC患者表現(xiàn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移性病變，并伴有顯著的疾病負擔。揭示參與膀胱小細胞癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子驅(qū)動因素是一個活躍的研究領(lǐng)域，旨在開發(fā)有效的靶向療法。目前，許多臨床試驗正在進行中，旨在探索新的治療方案，以解決這些罕見且侵襲性惡性腫瘤患者亟待解決的未滿足的治療需求，改善其預后。臨床實踐1.????膀胱小細胞癌是一種罕見且侵襲性極強的惡性腫瘤。膀胱SCC占所有膀胱癌的0.48%-2%。2.????膀胱SCC最常見的表現(xiàn)是肉眼血尿，約70%的病例伴有淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移性病變。3.????盡管早期的治療策略是從小細胞肺癌中推廣而來的，但目前新興的前瞻性隨機數(shù)據(jù)支持采用多模式策略，即利用一線鉑類化療聯(lián)合手術(shù)或放療來實現(xiàn)局部區(qū)域控制。這些循證策略現(xiàn)已被納入共識指南。目前有多項臨床試驗正在進行中，這些試驗將揭示可能提高該領(lǐng)域療效的新型組合療法。?楊國良醫(yī)生的科普號