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疾病： 錐體外系疾病
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什么是錐體外系反應?錐體外系是人體運動系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調運動與平衡。錐體外系反應是指錐體外系興奮導致由錐體外系控制的肌力和肌緊張度失控表現出的一系列癥狀和體征?？咕癫∷幍纳窠浵到y(tǒng)副作用（neurologicsideeffects）通常主要指錐體外系反應（EPS），在用藥患者中相當常見和突出，不同藥物的風險差異很大，而高效價藥物（如氟哌啶醇）的風險最高。錐體外系是抗精神病藥物治療最常見的神經系統(tǒng)副作用，包括4種表現：包括急性肌張力障礙（acutedystonia）、靜坐不能（akathisia）、類帕金森綜合征樣癥狀（parkinsonism）和遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia，TD）。1、急性肌張力障礙急性肌張力障礙指拮抗肌群的不自主收縮，導致扭曲、持續(xù)存在及反復出現的動作或異常體態(tài)，最常發(fā)生于頭、面及頸部，對患者造成高度的軀體及精神痛苦。肌張力障礙通常發(fā)生于抗精神病藥治療開始或加量后的數小時至數天內，幾乎總是出現在最初的5天內。男性和兒童比女性更常見，既往有EPS史是肌張力障礙最重要的高危因素，相對危險度（RR）約為6。肌張力障礙呈現不由自主的、奇特的表現，包括眼上翻、斜頸、頸后傾、面部怪相和扭曲吐舌、張口困難、角弓反張和脊柱側彎等。最令人擔心的兩種表現包括：喉痙攣：雖然罕見，但可能致命；眼動危象：患者眼部出現強直性偏斜，相當痛苦，且可能發(fā)展為復發(fā)性或慢性。常去急診部門就診，易誤診為破傷風、癲癇、分離障礙等，服抗精神病藥物史常有助于確立診斷。處理：肌注東莨菪堿0.3mg或異丙嗪25mg可即時緩解。有時需減少藥物劑量,加服抗膽堿能藥如鹽酸苯海索（安坦），或換服錐體外系反應低的藥物。有觀點認為，苯二氮?類藥物也可有效治療肌張力障礙。對于使用高效價藥物后已經出現肌張力障礙的患者，換用低效價藥物或可降低（其他）肌張力障礙及類帕金森癥的風險。當抗精神病藥及抗膽堿能藥物穩(wěn)定后，或可逐漸減停后者，但其中也有四分之一的患者在減停后需重新使用抗膽堿能藥物。2、靜坐不能靜坐不能指一種不安及緊張感，通常（但并不總是）迫使患者不停活動，導致心境不良甚至自殺。靜坐不能通常在治療數天至數周內逐漸出現，1～2周后最為常見，發(fā)生率約為20%，但也可能更早出現。針對其高危因素，除了當前抗精神病藥劑量及加量速度外，目前尚無充分證據。很多抗精神病藥可誘發(fā)靜坐不能，高效價藥物及阿立哌唑尤其常見，而氯氮平、奧氮平及喹硫平風險較低。表現為無法控制的激越不安、不能靜坐、反復走動或原地踏步。易誤診為精神病性激越或精神病加劇，故而錯誤地增加抗精神病藥劑量，而使癥狀進一步惡化。處理：苯二氮草類藥和β受體阻滯劑如普萘洛爾（心得安）等有效，而抗膽堿能藥通常無效。普萘洛爾的重要缺點在于可能導致直立性低血壓及心動過緩。當靜坐不能與類帕金森癥共存時，抗膽堿能藥物的療效可能最好。針對靜坐不能，5-HT能藥物也逐漸引起了注意。多項研究顯示，米氮平15mg/d針對靜坐不能的療效與普萘洛爾相當，且短期耐受性似乎良好。然而，鑒于抗精神病藥本身即可能導致體重增加，米氮平導致體重增加的效應尤其值得考慮。苯二氮?類藥物也常用于治療靜坐不能。對于嚴重急性病例，靜脈給予地西泮可快速緩解癥狀。氯硝西泮及勞拉西泮也在多項小規(guī)模研究中顯示出療效，且至少在某些研究中呈現出量效關系。有時需減少抗精神病藥劑量,或選用錐體外系反應低的藥物。3、類帕金森癥類帕金森癥包括一系列藥物所導致的、與帕金森病高度類似的癥狀表現，包括行動遲緩、強直及震顫，最為常見。治療的最初1～2個月發(fā)生，發(fā)生率可高達56%。女性比男性更常見，老年患者常見并因淡漠、抑郁或癡呆而誤診。表現可歸納為：運動不能、肌張力高、震顫和自主神經功能紊亂。最初始的形式是運動過緩,體征上主要為手足震顫和肌張力增高,嚴重者有協(xié)調運動的喪失、僵硬、佝僂姿勢、慌張步態(tài)、面具臉、粗大震顫，流涎和皮脂溢出。處理：對于抗精神病藥所致類帕金森癥，降低抗精神病藥劑量應作為第一選擇。換用另一種風險較低的抗精神病藥也可能有效，可作為第二選擇。如果換藥仍無效，聯(lián)用藥物常作為第三選擇。聯(lián)用抗膽堿能藥物有助于改善類帕金森癥，但值得注意的是，抗膽堿能藥物應用于老年人時風險更高，而這一人群也是類帕金森癥的高發(fā)人群?？咕癫∷幬锏氖褂脩徛铀幓蚴褂米畹陀行┝俊３Ｓ玫目鼓憠A能藥物是鹽酸苯海索(安坦),劑量范圍2～12mg/d。金剛烷胺100-400mg/d也有充分的支持證據，對于需要避免使用抗膽堿能藥物的老年人可能尤其有幫助。沒有證據表明常規(guī)應用抗膽堿能藥物會防止錐體外系癥狀發(fā)展，反而易發(fā)生抗膽堿能不良反應，包括記憶功能減退。因此，應避免抗膽堿能藥物的過度使用。如果給予抗膽堿能藥物，應該在2～3個月后逐漸停用。4、遲發(fā)性運動障礙遲發(fā)性運動障礙多見于持續(xù)用藥數年后,極少數可能在幾個月后發(fā)生。用藥(特別是高效價藥物)時間越長，發(fā)生率越高。女性稍高于男性，老年和腦器質性患者中多見。TD是以不自主的有節(jié)律的刻板式運動為特征，面部下端、肢體和/或軀干肌肉不自主的徐動樣或舞蹈樣運動，最常見的表現為扮鬼臉、咂/撅嘴、舌部運動及過度眨眼。最令人痛苦的是，上述癥狀在停用相關藥物很久后仍持續(xù)存在，且在某些患者中可能永久存在。其嚴重程度波動不定，睡眠時消失、情緒激動時加重。TD最早的體征常是舌或口唇周圍的輕微震顫或蠕動。由于劑量調整不如口服藥及時，長效制劑發(fā)生遲發(fā)性運動障礙可能性較大,第一代藥物比第二代藥物更為明顯。一項針對12項研究的分析顯示，使用第二代藥物時的遲發(fā)性運動障礙年發(fā)病率為3.9%，而第一代藥物為5.5%。對于老年患者而言，上述差異可能更為顯著。處理：關鍵在于預防、使用最低有效劑量或換用錐體外系反應低的藥物。異丙嗪和銀杏葉提取物可能具有一定改善作用?？鼓憠A能藥物會促進和加重TD,應避免使用。早期發(fā)現、早期處理有可能逆轉TD。氯硝西泮在為數不多的一項隨機雙盲對照研究中顯示出了中等程度的療效；雖然在起效過程中出現了療效的耐受，但療效可以通過短時間的洗脫得以恢復。并且，氯硝西泮針對以肌張力障礙為主要臨床相的患者療效更好，優(yōu)于以舞蹈手足徐動癥為主的運動障礙患者。目前，美國神經病學學會（AAN）循證學指南中證據級別最強（「中等」）的治療手段為氯硝西泮及銀杏葉提取物。越來越多的證據顯示，腦刺激治療及外科手術有望為嚴重遲發(fā)性運動障礙患者帶來持續(xù)的癥狀改善，尤其是刺激蒼白球。還有一些個案報告稱，蒼白球或丘腦毀損術可能有效。參考文獻：1.郝偉，陸林.精神病學.第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20182.StroupTS,GrayN.Managementofcommonadverseeffectsofantipsychoticmedications.WorldPsychiatry.2018Oct;17(3):341-356.doi:10.1002/wps.20567.
甲氧氯普胺致錐體外系反應，如何應對？甲氧氯普胺致錐體外系反應，如何應對？病例回顧：女，3個月，因雙眼上翻，四肢陣發(fā)性抽搐4h入院。既往無產傷，窒息或類似病史。查體：T37.5℃，HR130次/min，神清，頸無抵抗，雙瞳孔等大等圓，對光靈敏。心肺腹無特殊。四肢肌張力增高，生理反射存在，病理反射未引出。查腦電圖血常規(guī)，生化均無特殊。頭顱超正常。入院診斷為抽搐查因，經對癥處理后追問病史，原病兒于3h前，因吐奶而服用過胃復安4mg一次，最后診斷為胃復安引起錐體外系反應。甲氧氯普胺（胃復安）是臨床上常用的止吐藥，廣泛應用于治療藥物,尿毒癥、放射治療等引起的嘔吐。不過隨著甲氧氯普胺新用途的不斷開發(fā),其不良反應也在逐漸顯現。2009年FDA發(fā)布黑框警告，提示「甲氧氯普胺可引起遲發(fā)性運動障礙」；2015年CFDA發(fā)布風險警示「警惕甲氧氯普胺導致錐體外系反應疾病」。圖片來源：用藥助手-甲氧氯普胺錐體外系反應是什么？1.錐體外系反應錐體外系是人體運動系統(tǒng)的組成部分，其主要生理功能為：調節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調運動與平衡；維持軀體的運動姿勢；與隨意運動相伴隨的不自主運動有關；對下運動神經元的發(fā)射起控制作用。因此，當其發(fā)生病變時，會直接間接影響到隨意運動，產生如震顫、四肢肌肉僵直、運動障礙、流涎、發(fā)音不清、扭轉性斜頸、頭向后仰、兩眼向上或向外凝視及面具瞼樣等的臨床癥狀。?2.甲氧氯普胺是怎么引發(fā)錐體外系反應的？椎體外系的調節(jié)功能有賴于調節(jié)中樞的神經遞質多巴胺和乙酰膽堿的動態(tài)平衡，這兩種遞質在功能上相互制約，正常時處于平衡狀態(tài)。而甲氧氯普胺通過抑制多巴胺受體對延髓催吐化學感應區(qū)的抑制來達到抑吐作用，大劑量應用時可能阻斷多巴胺受體，使膽堿能受體相對亢進，導致錐體外系反應。?3.錐體外系反應臨床表現（1）類帕金森綜合征臨床表現：出現肌張力增高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等，發(fā)生率約為12%-44%，是錐體外系反應中最常見的類型。（2）急性肌張力障礙出現于抗精神病藥劑量增加或是換用高D2受體阻滯劑抗精神病藥時，其臨床表現多樣，可急性發(fā)作或延遲性發(fā)作。臨床表現：斜頸、頸后傾、舌突起和下頜忽張忽閉等?！镆陨蟽煞N癥狀的治療措施：常用藥物為膽堿能拮抗劑，如鹽酸苯海索和東莨菪堿。該類藥物對于急性肌張力障礙、類帕金森綜合征的療效突出。不過其對于靜坐不能的療效相對較弱，還有可能惡化遲發(fā)型運動障礙（TD）的癥狀。且長期過量的使用可引起很多藥物不良反應，如對外周膽堿能神經系統(tǒng)的過度拮抗易引起患者視物模糊、便秘、口干和尿潴留等藥物不良反應。（3）靜坐不能臨床表現：主觀性癥狀：不能靜坐、焦慮煩躁、自殺和暴力等精神癥狀；客觀性癥狀：患者站立或靜坐時踏步運動或變換體位?！镏委煷胧撼Ｒ?guī)治療藥物有β受體阻滯劑如普萘洛爾和苯二氮卓類藥物如地西泮。但上述2種藥物的不良反應都非常明顯。β受體阻滯劑易引起心血管不良事件，如心動過速和體位性低血壓等；苯二氮卓類藥物易引起成癮。（4）遲發(fā)型運動障礙（TD）TD是一種少見、嚴重和不可逆的嚴重藥物不良反應。臨床變現：TD臨床癥狀嚴重，表現形式復雜，以「口-舌-頰」異常不自主運動為主要特征，如吸吮、添舌、咀嚼等。此外還可包括舞蹈、手足徐動癥、肌張力障礙、遲發(fā)性靜坐不能、遲發(fā)性類帕金森綜合征以及上述癥狀的混合現象?！镏委煷胧篢D在VMAT2受體拮抗劑上市前無有效藥物干預手段，臨床可選擇緩慢換用非典型抗精神病藥，合用金剛烷胺、氯硝西泮和維生素B6等，不過要注意這些處理均缺乏大樣本高質量臨床研究的支持，因而不被推薦。錐體外系反應怎么預防？1.控制劑量：甲氧氯普胺椎體外系反應屬于劑量依賴性，因此，每天的使用劑量不超過0.5mg/kg。2.特殊人群：少兒及老年人更易發(fā)生錐體外系反應，劑量酌減。肝腎功能異常者會延長本品的代謝時間，增加錐體外系反應的風險，對于該類特殊患者需要密切監(jiān)測。3.對于必須長期或大劑量使用的患者：為盡可能避免發(fā)生椎體外系反應，必要時可將抗膽堿能類藥物與甲氧氯普胺合用；3.應注意避免與酚噻嗪類藥物（如氯丙嗪等）合用，因該類藥物亦有引起錐體外系癥狀的不良反應，與甲氧氯普胺有協(xié)同作用，從而加重病情。??發(fā)生錐體外系反應后要如何緊急處理呢？?一旦診斷明確后，需立即停用藥物，密切觀察檢測患者的下肢震顫情況；一般患者停藥后不需要特殊治療，在停藥或對癥治療后即可恢復；對于比較嚴重的患者可給予對癥治療或使用藥物對抗，如：抗膽堿能藥物（如阿托品、東莨菪堿、苯海索）；肌松劑（如地西泮）；抗組胺藥（如異丙嗪）