(多吉美)索拉非尼(sorafenib)是一種針對VEGF及其 受體的多激酶抑制劑，是第一個經美國FDA批準用于轉移性腎癌治療的靶向治療藥物。2006年11月底正式在我國上市。為使大家能減少在使用新 藥過程中帶來的一些問題或困惑，我們將文獻報道 中有關索拉非尼用藥過程中發(fā)現(xiàn)的毒副作用、發(fā)生 機制及其處理方法綜述如下，供大家參考：l. 循環(huán)系統(tǒng)副反應 1．1 血壓升高 血壓升高是(多吉美)索拉非尼治療過程中最常見的毒副反應之一，發(fā)生率為12％～75％_2—12l，一般在治療開始后3～4周時出現(xiàn)，與藥物相關的高血壓多 為輕到中度。Veronese等研究顯示：20例轉移性腎癌患者經索拉非尼治療3周后，75％患者收縮壓升高大于10mmHg，60％患者血壓升高20mmHg，平均升高20．6mmHg。 引起血壓升高的確切機制尚不清楚，Veronese等檢測患者治療后血液中VEGF、兒茶酚胺、腎素及醛固酮水平，未發(fā)現(xiàn)這些因子或激素水平變化與 血壓升高有明顯相關性。主動脈增加指數(shù)(CAIx)及主動脈脈搏傳導速度(APWV)均比治療前增加，但與收縮壓增高無相關性。治療期間動脈血管壁僵硬，彈性減退，但此變化不能確定是血壓升高的原因還是結果。他推測患者血壓升高機制可能因索拉非尼直接減少血管形成數(shù)目、破壞內皮細胞功能及改變一氧化氮代謝而引起。接受索拉非尼治療的患者應該密切監(jiān)測血壓變化，特別是在治療的最初6周內。治療期間血壓升高的患者停藥后血壓會下降，一般不需處理，但對血壓升高明顯(患者血壓≥160／100mmHg)和／或出現(xiàn)相應癥狀的患者需要進行降壓治療。由于索拉非尼主要在肝臟內通過細胞色素氧化酶CYP3A4介導的氧化作用分解，因此有學者建議應避免應用抑制CYP3A4代謝通路的鈣離子拮抗劑(如地爾硫革、維拉帕米、尼群地平等)治療索拉非尼引起的 高血壓，以防止索(多吉美)拉非尼藥物在患者體內蓄積增加不良反應發(fā)生率 j。索拉非尼治療后可能最終激活腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)，因此，降壓治療最好選用血管緊張素轉換酶抑制劑(如卡托普利、依那普利、貝那普利及西拉普利等)治療；部 分對血管緊張素轉換酶抑制劑過敏或不能耐受的患者可應用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療(如氯沙坦 鉀、纈沙坦、伊貝沙坦及替米沙坦等)。對應用降壓藥物后仍嚴重或持續(xù)的高血壓或出現(xiàn)高血壓危象 的患者需請心內科醫(yī)師指導治療并考慮永久停用索 拉非尼治療 。 1．2 甲下線狀出血 應用(多吉美)索拉非尼治療后，部分患者指端可出現(xiàn)無痛性甲下線狀出血，較少出現(xiàn)在足趾。此癥狀常出 現(xiàn)在伴有感染性心肌炎、風濕性關節(jié)炎的患者，常 被視為血栓形成、栓塞的先兆。健康人指端受創(chuàng)傷時也可出現(xiàn)類似癥狀。發(fā)生機制可能與藥物作用于VEGFR有關。因VEGFR被阻斷，使甲床部位的毛細血管生理性修 復功能受損。但也有研究者提出通過檢測甲床毛細血管功能而監(jiān)測抗血管生成藥物的療效。甲下線狀出血可隨指甲生長逐漸消失，無需特殊處理 。1．3 心腦血管意外、血栓性疾病等。抑制血管生成是(多吉美)索拉非尼主要作用，因此有可能引起心腦血管意外、血栓性疾病等。有研究發(fā)現(xiàn)和索拉非尼組治療相關的心肌缺血／心肌梗死的發(fā) 生率(2．9％)高于安慰劑組(0．4％)，發(fā)生此類不良反應時應暫時或長期中止索拉非尼的治療。2 皮膚不良反應 (多吉美)索拉非尼引起的皮膚毒副作用比較常見，有些皮膚癥狀影響患者的生存質量。常見的皮膚反應包括瘙癢、手足綜合征、皮膚干燥、多形紅斑、剝脫性皮炎、痤瘡、毛囊炎、皮 疹、濕疹、蕁麻疹、脫屑等；皮膚脫色或毛發(fā)褪色、脫發(fā)。也有學者注意到有時皮膚毒副作用與療 效有相關性，提示皮膚反應可能會作為藥物療效的 標志。 2．1 手足綜合征用藥2～4周后掌跖部位出現(xiàn)對稱性紅斑，疼痛、腫脹，常伴有感覺異常(針刺感或熱敏感)， 在溫暖環(huán)境中加劇。足部皮損嚴重時患者可出現(xiàn)跛行。有時紅斑也會出現(xiàn)在指端、甲周。皮損還常伴有角化過度和脫屑，因而與阿糖胞苷、氟尿嘧啶、 表阿霉素等化療藥物引起的手足綜合征有明顯區(qū)別。發(fā)病機制尚不明確。由于皮膚角質形成細胞不 表達VEGF和FLT3受體，因此，推測皮損發(fā)生機制可能與(多吉美)索拉非尼直接毒性反應有關。 針對手足綜合征的治療現(xiàn)主要是維持病變部位皮膚完整性，預防皮膚感染發(fā)生。皮疹常呈劑量依 賴性，停藥后迅速消退，有些患者減藥后再次用藥不再出現(xiàn)皮疹。治療以對癥治療為主：如應用潤膚霜保護病變皮膚，穿柔軟的衣服和鞋以減少對皮損 的摩擦、擠壓，避免手足接觸化學類物品等。如患者不能耐受，可先停藥1～2周后再用藥或減少用 藥劑量，嚴重患者需終止用藥。2．2 面部紅斑疹 用藥1～2周后患者顏面T形區(qū)及頭皮部位可出現(xiàn)紅色斑疹，常伴有頭皮感覺麻木。皮疹隨溫度 增高而加重，一般在用藥幾周后會消退或消失。 其發(fā)生機制不清。絕大多數(shù)面部紅斑疹患者不需要任何治療，對部分發(fā)生2～3級毒副反應的患者可局部應用2％的酮康唑霜劑或洗劑。2．3 皮疹、瘙癢 常發(fā)生在患者的面部、頸部、上部肢體等。其發(fā)生機制不清。推薦應用不致敏的藥物清洗患處皮膚，應用潤膚霜保護病變皮膚，病變局部不要應用激素類藥 品，避免應用導致皮膚干燥的物品，避免日曬，穿寬松合體的衣服以減少摩擦病灶?？煽诜菇M胺 藥，也可局部應用。若局部皮疹感染可應用抗生素治療。瘙癢可應用甘石洗劑、氧化鋅等藥物治療。 2．4 脫發(fā)、皮膚干燥脫色或毛發(fā)褪色等 抗血管治療可能引起脫發(fā)、皮膚脫色或毛發(fā)褪 色等，一般在治療5～6周時出現(xiàn)，停止治療2～3周后恢復。其機制可能與阻斷毛囊黑色素干細胞或c—KIT 信號傳導通路，影響了與黑色素生成有密切關系的 酪氨酸酶(TYR)及其蛋白的活性?？刹捎靡韵麓胧┮詼p少脫發(fā)的發(fā)生：開始治療前，剪短頭發(fā)，梳理時要順其自然，避免用力梳 理；洗頭時動作要輕柔，要使用含蛋白質的軟性洗 發(fā)劑，洗后頭發(fā)宜自然風干；避免燙發(fā)，尤其是化學燙發(fā)和染發(fā)；治療過程中可戴冰帽，以降低頭皮 溫度，使頭皮血流減少，毛囊生發(fā)細胞代謝下降可 減少脫發(fā)；可口服維生素E等自由基清除劑；試用毛發(fā)營養(yǎng)劑均勻地涂在頭部，到達頭皮，可以降低脫發(fā)的發(fā)生率。患者避免日曬，必要時戴假發(fā)。 3 胃腸道反應應用索拉非尼治療過程中會出現(xiàn)胃腸道毒副反應，各家報道發(fā)生率不完全一致，胃腸道反應(95％)：腹瀉(58％)、惡心(30％)、嘔吐 (24％)、胃炎及口腔粘膜炎(35％，包括口干和舌痛、吞咽困難)、消化不良、食欲減退(47％)、便秘(32％)、胃食管反流、胰腺炎等。3．1 腹瀉 一般為輕中度腹瀉。胃腸道毒副反應發(fā)生的確切機制尚不清楚，可能與索拉非尼進入胃腸道后吸收時間較長，藥物在代謝過程中其酸堿度隨著變化，此變化可直接刺激胃腸道粘膜引起腹瀉等癥狀。 一般可通過食用少渣、低纖維、易消化飲食來緩解，不需要調整治療藥物的劑量。腹瀉次數(shù)多時 可考慮應用阿片類制劑治療，如口服鹽酸洛哌丁 胺，首次口服4mg，每日劑量不超過16mg，分次給予。常規(guī)治療無效者可考慮使用可樂定、利達脒或一些吸附劑等藥物治療。止瀉的同時可使用粘膜保護劑如思密達等。腹瀉次數(shù)多，脫水嚴重的患者要 及時補充水和電解質，維持水和電解質平衡，并補足營養(yǎng)。 3．2 惡心、嘔吐、食欲減退 其發(fā)生情況及機制與腹瀉的發(fā)生類似。通過飲食調節(jié)可減輕癥狀，如藥物不與食物同服(宜在進食1小時前或進食2小時后服藥)；建議吃高蛋白高熱量清淡的食物，少量多次吃。輕中 度癥狀可考慮甲氧氯普胺(胃復安)、地塞米松苯海拉明聯(lián)合應用提高止吐效果；必要時每天一次氯丙嗪治療也能有效控制惡心嘔吐癥狀；癥狀嚴重時 需應用5一HT3受體拮抗劑(恩丹西酮、凱特瑞、歐必停等)治療，脫水嚴重時要適當補充液體及電解質。 3．3 口腔粘膜炎、口腔潰瘍及胃炎 發(fā)生的機制不明確，可能與治療后正常的血管 形成異常，進而導致口腔粘膜生理性修復障礙有關。 每日飯前及睡前刷牙漱口，保持口腔衛(wèi)生；盡 量吃軟食，少量多餐，忌吃過硬過冷過熱及辛辣食物?？捎脽o刺激性口腔清潔劑如過氧化氫與生理鹽水1：1混合液等進行口腔消毒?？谇粷冚^輕時， 可用洗必泰口腔潰瘍貼膜治療；對中度或重度口腔 疼痛者，可局部用藥如2％利多卡因、硫糖鋁、苯 海拉明等。出現(xiàn)霉菌感染可用制霉菌素1O萬U／ml 潤漱口腔，并用3％的蘇打鹽水漱口。1 4 造血系統(tǒng)不良反應 造血系統(tǒng)的常見毒副作用主要包括：貧血、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少、增加出血風險等。 曾經有報道索拉非尼可能引起骨髓抑制(如中 性粒細胞減少和血小板減少)及貧血，但其確切的機制尚不清楚。因此，既往進行過骨髓抑制治療(包括放療和化療)的患者在應用此類藥物時應謹 慎，要密切監(jiān)測血象變化，必要時需輸血治療。 4．1 淋巴細胞及中性粒細胞減少癥 密切檢測白細胞變化，一般不主張輸注白細胞。白細胞小于1×10／L，中性粒細胞小于0．5×1O／L時可考慮應用抗生素預防感染，并需保護隔離并停藥。若出現(xiàn)發(fā)熱癥狀及合并感染時應給予廣 譜抗生素治療，可考慮輸注濃縮白細胞，應用集落刺激因子如粒／單細胞集落刺激因子(GM—CSF) 及粒細胞集落刺激因子(G—CSF)等。 4．2 血小板減少癥 血小板減少時要密切檢測血小板計數(shù)變化，同 時注意患者的出血癥狀。一過性血小板減少時(血小板小于50×10／L)可考慮應用小劑量糖皮質激 素或止血敏等預防出血。血小板低于20×10／L或有出血時應考慮輸注血小板、大劑量止血敏及激素(潑尼松等)。必要時應用集落刺激因子或白細胞介素一11，刺激巨核細胞的生長和分化。4．3 增加出血風險 其確切機制不清。由于索拉非尼可增加患者出 血風險，因此，同時合用抗凝血藥物(如華法林)治療的患者應定期進行相關檢查；有活動性出血 (如胃腸道出血)傾向的患者應慎用。一旦出血需 積極治療，嚴重出血時應永久停用索拉非尼治療。4．4 貧血 監(jiān)測Hgb和HCT水平。適當補充含鐵吩咐的 食物。4 5 肝膽系統(tǒng)異常 轉氨酶短暫性增高(22％)、脂酶增加、淀粉 酶增加、堿性磷酸酶短暫性增加、膽紅素增加等。因其能加重對肝腎功能的損害，引起轉氨酶短 暫性增高、脂酶增加、淀粉酶增加、膽紅素增加 等，因此，患有肝臟疾病、黃疸(肝炎肝硬化等) 或腎病(腎炎等)的患者應慎用。6 其他副作用6．1 全身反應索拉非尼在治療的過程中可能出現(xiàn)如疲勞乏力 (73％)，虛弱、疼痛(78％)：包括頭痛(19％)、腹痛(19％)、口痛、骨痛、關節(jié)(12％)和肌肉 疼痛(11％)，體重減輕(33％)、發(fā)熱、聲音嘶 啞等流感樣癥狀，向患者交代這是常見的反應，不 代表治療無效，鼓勵患者適當休息，必要時給予對 癥及支持治療。E8,9] 6．2 內分泌異常(甲狀腺功能減退) 要密切監(jiān)測甲狀腺功能，嚴重患者需適當補充 甲狀腺激素。 6．3 感染 活動性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者 在應用索拉非尼前宜先進行相關治療。6．4 出生缺陷、流產 根據(jù)(多吉美)索拉非尼動物實驗結果及其作用機制，女 性在服用索拉非尼期治療期問應采取避孕措施；若在服藥期間懷孕，告知患者此藥對胎兒的危害性。6．5 營養(yǎng)代謝異常 應用索拉非尼過程中可能出現(xiàn)低磷酸鹽血癥 (15％)、脫水、低鈉血癥。傷口愈合并發(fā)癥在服用索拉非尼對傷口愈合的影響尚未進行專門的研究。7 小結文獻報道中絕大多數(shù)患者對(多吉美)索拉非尼治療有良好的耐受性和依從性，常見不良反應總的發(fā)生率：皮疹(31％～34％)、腹瀉(30％～43％)、手足綜合征(19％～30％)、乏力(18～37％)、血壓升高(12％一75％)等。所發(fā)現(xiàn)的毒副反應中大部分為1或2級，隨機對照研究結果顯示(多吉美)索拉非尼治療晚期腎癌發(fā)生Ⅲ級和Ⅳ級毒性反應最常見的是皮膚癥狀，其他胃腸道癥狀、疲勞、高血壓，其發(fā)生率分別為8％、4％、2％、3％，而安慰劑對照組其發(fā)生率分別為1％、3％、1％、1％，統(tǒng)計學分析顯示Ⅲ級或者Ⅳ級不良反應發(fā)病率治療組和安慰劑組相當。由于因嚴重不良反應而終止治療的患者比例治療組是10％，安慰劑組是8％。大多數(shù)不良反應可通過減少藥物用量或停藥而得到緩解

開展保乳治療的必要條件 外科、病理科、影像診斷科、放療科、內科的密切協(xié)作。（上述各科可以分布在不同的醫(yī)療單位） 患者在充分了解乳腺切除治療和保乳治療的特點和區(qū)別之后，主觀上具有保乳的意愿。 患者客觀上有條件接受保乳手術后的放療、全身治療以及相關的影像學隨訪，如乳腺X線或MRI檢查等。（必須充分考慮患者的經濟條件、居住地的就醫(yī)條件、全身健康狀況等） 醫(yī)療單位應該具備相關的技術和設備條件保乳治療的適宜人群 一般適合臨床I期、II期的乳腺癌患者。III期患者經術前化療降期后也可以慎重考慮。（乳腺癌分期詳見附錄VIII） 乳房有適當體積，術后能夠保持外觀效果保乳治療的絕對禁忌征 既往接受過患側乳腺或胸壁放療。 活動性結締組織病，尤其注意硬皮病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的風險。 妊娠、哺乳期患者（但哺乳期在終止哺乳后可考慮） 分布在兩個以上象限的多中心或多灶性病灶。 腫瘤經局部廣泛切除后切緣陽性，再次切除后仍不能保證病理切緣陰性。保乳治療的相對禁忌 腫瘤位于乳房中央?yún)^(qū)，即乳暈及乳暈旁2cm環(huán)形范圍內，包括乳頭Paget’s病。 直徑＞3cm（但建議根據(jù)腫瘤占乳房的比例來衡量，部分大乳房患者，腫瘤≤5cm仍有機會接受保乳治療；對腫塊大于5cm者，術前化療后縮小至3cm以下者也可慎重考慮） 乳腺鉬靶顯示彌散的惡性或可疑惡性的微小鈣化灶保乳治療前的談話 經大量臨床試驗證實（超過1萬名患者），早期乳腺癌患者接受保留乳房治療和全乳切除治療后生存率以及發(fā)生遠處轉移的機會相當。 保留乳房治療包括癌腫的局部廣泛切除加腋窩淋巴結清掃，術后行全乳放療，還需要配合必要的全身治療，例如化療或內分泌治療 術后治療基本上與乳房切除術相同，但需要增加全乳放療，可能需要增加一定的費用 保留乳房治療后出現(xiàn)患側乳房復發(fā)的機會較低，5年復發(fā)率：根治性手術為3％-5％，保乳治療為5％-7％（包括了第二原發(fā)）。出現(xiàn)患側乳房復發(fā)的患者可接受補充全乳切除術，仍可獲得很好的療效。 保留乳房治療可能會影響原乳房的外形，但影響程度因腫塊的大小、位置而異。 雖然已選擇保乳手術，但為確保療效，術中有可能更改為全乳切除術式。保乳手術術前準備 乳房的影像學評估：雙側乳腺X線、乳房超聲（有條件者可作患側乳房MRI檢查） 簽署知情同意書。 術前若能夠通過空芯針活檢明確乳房腫塊的組織學診斷，則有助于手術一次性切除足夠的范圍，并能更好的開展術前談話。 麻醉宜采用全麻或硬膜外麻醉。 其余術前準備同常規(guī)手術手術過程 推薦切口：一般建議乳房和腋窩各取一切口為宜，若腫瘤位于乳腺尾部，可采用一個切口。切口方向與大小可根據(jù)方便手術及保證術后美容效果上選擇弧形或放射狀切口。不推薦切除皮膚。 乳房原發(fā)灶切除范圍應包括腫瘤、腫瘤周圍1-2cm的組織以及腫瘤深部的胸大肌筋膜。術前穿刺或手術活檢者應當包括穿刺針道、活檢殘腔以及乳房表面的皮膚疤痕。 對乳房原發(fā)灶手術切除的標本進行上下、內外、前后等方向的標記。 建議對標本切緣進行術中快速冰凍切片檢查或印片細胞學檢查，術后需要石蠟病理切片報告核實。 乳房手術殘腔止血、清洗，放置4-6枚鈦鋏作為放療瘤床加量照射的定位標記。逐層縫合皮下組織和皮膚。 腋窩淋巴結清掃，或者前哨淋巴結活檢。 若術中或術后病理報告切緣陽性，則可再次擴大切除以達到切緣陰性。雖然對再切除的次數(shù)沒有限制，但當擴大切除達不到美容效果時建議改行全乳切除。術后病理檢查 病灶切緣的檢查和鏡下切緣距離測量。 其它同常規(guī)病理檢查。全乳放療 適應征：除外70歲以上，且激素受體陽性、腋窩淋巴結陰性、局部腫塊T1、切緣陰性的患者可以單純使用輔助內分泌治療以外，所有乳房保留手術的患者都要行全乳放療，部分乳腺照射的應用價值有待臨床試驗的進一步證實。 與綜合治療的時間配合：切緣陰性患者輔助化療完成后2-4周內開始術后放療，應在24周內開始。含蒽環(huán)類和紫杉類的化療方案不建議與放療同期使用。沒有輔助化療指征的患者在術后8周以內開始放療。輔助內分泌治療和靶向治療可以在放療期間開始，也可以在放療結束后開始。左側患者同期使用Herceptin需嚴密監(jiān)測左心射血分數(shù)。 放射治療技術：乳房照射靶區(qū)包括完整術后乳腺組織和胸壁淋巴引流組織。腋窩淋巴結轉移數(shù)目≥4枚或比例≥20%者需照射鎖骨上±內乳淋巴引流區(qū)（證據(jù)級別如何，請于金明、陳佳藝教授等放療科專家補充）。一般采用4-6MV的X線。體格過于寬大，切線野入射兩側存在高劑量區(qū)的患者可以考慮采用8-10MV的X線。基本技術為雙側切線野，內界為乳房組織內緣，外界為乳房組織外側緣1cm。上界距乳房組織最上緣約1-2cm (如果有鎖骨上野，則需與之銜接)，下界為乳房皺褶下1-2cm，后界包括1-2cm肺組織，前界開放，留出1.5-2cm空隙以防止照射過程中因乳房腫脹而使射野顯得局限。核實手術疤痕在射野覆蓋范圍內。 照射劑量：全乳切線野和淋巴引流區(qū)劑量為50Gy，分次劑量1.8-2Gy，每周照射5次。切緣陰性者腫瘤床追加至60Gy，切緣陽性者需追加至65Gy以上。瘤床加量技術采用電子線或縮小切線野，范圍參照術中金屬標記。輔助全身治療 包括術后輔助化療、內分泌治療和分子靶向治療，參見乳腺癌術后輔助全身治療臨床指南。保乳治療后患側乳房復發(fā)的監(jiān)測和處理 臨床體檢：術后1-2年內，每3-4月一次；3-5年內至少每半年一次；5年以上至少每年一次。 乳房影像學檢查：建議輔助放/化療結束后6個月內開始，每年一次雙側乳房X線檢查，必要時可聯(lián)合超聲檢查。有條件者可以行乳房MRI檢查。 可疑復發(fā)或者第二原發(fā)的病灶，可以行空芯針活檢或者手術活檢以明確診斷。 全乳切除仍為保乳術后局部復發(fā)的標準補救方式。

在人類中，起到區(qū)分個體性別的主角就是性染色體：X和Y染色體。人類是二倍體生物，其染色體都是成雙成對存在的，每對染色體都是幾乎沒有形狀差異的孿生姐妹。但是X和Y這一對性染色體就顯得有點離經叛道了：按照從大到小的染色體編號模式，在23對染色體成員中，X染色體應坐在第8把交椅上，但是與它搭檔的Y染色體只有它大小的三分之一，甚至比最小的22號染色體還要小一點。如果你是女性，性染色體是一對XX，那么一切正常，在女性細胞的復制與繁殖中，X染色體的行為和其它22對常染色體基本上沒有差別：一樣的兩兩互補配對，重組交換，你中有我，我中有你，彼此間朝著消弭差異的共同方向行事。但是一旦Y染色體加入遺傳信息的陣營，性染色體變成一對XY，一切就改變了。Y染色體的個子太矮，根本無法與它的搭檔X染色體進行完全的配對與重組互換，得委屈X染色體弓下腰來彎成一個圓環(huán)，然后蜻蜓點水一般與小Y染色體在頂端少量地配對、重組互換一下。這樣的交換對于維護Y染色體長久的穩(wěn)定性是不夠的，因為在染色體的遺傳規(guī)律中，如果沒有重組互換的行為發(fā)生，就意味著走上滅亡的道路。那么Y染色體是如何保持長久穩(wěn)定性的？這個秘密直到2003年才被科學家揭開，原來Y染色體的獨特之處在于能夠自身進行基因的重組互換。除了模樣與行為上的不同以外，在攜帶的基因種類與數(shù)量上也有巨大差異。如Y染色體攜帶有啟動男性形成發(fā)育的關鍵基因：SRY基因，在X染色體上沒有這樣的基因。X染色體能夠攜帶2000到3000個基因，可憐的Y染色體只能攜帶20到30個基因。并且，Y染色體上的核苷酸序列看起來根本就是一堆毫無意義的垃圾山，很難找到基因的寶藏。這樣的特性一度令人類基因組測序計劃阻滯不前。性染色體在女性和男性細胞中具有這樣巨大的差異，會不會因此造成遺傳的紊亂呢？生命從來就是一個高度平衡體，女性細胞為了維持X染色體上的基因劑量與男性的一致，在普通的生活細胞中選擇其中一條X染色體蜷縮起來，就像將不用的衣服裝進衣櫥，并掛上一把鎖，封存。這個高度蜷縮而失去表達活性的X染色體就是所謂的“巴爾氏小體”。充滿痛苦的進化歷程Y染色體并不是一開始就存在的，而是基因突變的產物。在3億年以前，性染色體X和Y的原始祖先與一般常染色體并無不同，在遺傳過程中也都正常地進行著DNA的復制、染色體的聯(lián)會及同源基因的重組互換。3億年前的某一天，在其中一條原始性染色體上一個叫SOX3的基因發(fā)生突變，變成了名為SRY的基因。SRY基因是現(xiàn)代Y染色體上決定男性性別的關鍵基因?？茖W家們是怎樣推斷出這發(fā)生在遙遠的3億年前的事件的呢？動物分類學為此做出了重大的貢獻。爬行動物的性別不是由性染色體決定的，它們通常由環(huán)境決定。例如烏龜、鱷魚等，在陽光充足的水灘上發(fā)育成雄性；在陰涼的背陰環(huán)境下發(fā)育成雌性。比爬行類高級一點的是哺乳動物中的單孔類動物，如著名的鴨嘴獸、針鼴等。單孔類動物是具有Y染色體的最古老動物，它們的性別不再是簡單地由環(huán)境決定。而哺乳動物與爬行類動物的分支進化發(fā)生在3億年前，所以科學家們推斷出Y染色體出現(xiàn)在那個年代。再應用分子生物學上的分子進化鐘來估計，發(fā)現(xiàn)X和Y染色體上的SOX3基因與SRY基因也有了3億年的分家史。SOX3的基因突變成了SRY的基因后，又發(fā)生了一個染色體倒轉事件，使本是同根生的SOX3基因（在X染色體的底部）與SRY基因（在Y染色體的頂部），河漢相隔，老死不相往來。染色體倒轉是染色體內部區(qū)段發(fā)生重組的一種較常見方式，這種行為常常導致染色體上基因的位置發(fā)生重新排列。而在Y染色體上發(fā)生的倒轉基因又不像X染色體一樣還可以在雌性的細胞中得到孿生姐妹的修復幫助，所以這些倒轉了的區(qū)段還常常被Y染色體自身給切除掉了，結果隨著時間的流逝，在沒有備份可以彌補的情況下，可憐的Y染色體失掉了越來越多的基因，變得越來越萎縮，到今天只有X染色體的三分之一。在我們的鴨嘴獸祖先出現(xiàn)了Y染色體后，這條執(zhí)意走獨木橋的Y染色體就常常發(fā)生各種各樣的基因倒轉和刪除事件，使得Y染色體上的基因越來越與眾不同。在人類中的雄性中，Y染色體上只有兩頭的部分還保留著與X染色體進行重組互換的能力，而雌性的兩條基因分布均一的X染色體在所有的部位仍進行著充分的重組互換。就這樣，從沒有差異的原始性染色體，經過了3億多年的進化以后，Y染色體的結構發(fā)生了巨大的變化，在功能上也變得更加專一，成為啟動雄性發(fā)育的扳機。漫長的沖突有意思的是，通過基因突變而產生的Y染色體與X染色體并不是一對天作之合，而更像是一對互不相讓的冤家對頭。X和Y之間的禍根最早在3億年前埋下的。當時，一個基因的突變阻止了相同大小的X和Y染色體間的物質交換。它們各自的突變越多，因失去交換而產生的差異越大，就好像一個逐漸變成了濕潤的南方水鄉(xiāng)，另一個卻因干燥成了廣袤的北方旱地。這時原本功能相同的一個基因在“水鄉(xiāng)”的Y染色體上時可以用鈣造出堅硬發(fā)達的雄性頭角，在“旱地”的X染色體上時卻用它們來造營養(yǎng)豐富的乳汁。性別的差異就這樣開始形成，并且為了使各自的性別得到進一步的強化，X和Y染色體招募了更多有利于性別凸顯的基因，最終形成了維護性征的遺傳大本營。這樣的大本營中的基因成員對對方的成員一點都不友好。Y染色體上對雄性有好處的基因對雌性卻常有壞處；反之X染色體上對雌性有利的基因總是企圖摧毀雄性的特征。例如最近發(fā)現(xiàn)的一個在X染色體上的基因DAX與Y染色體上的SRY基因——男性性器官發(fā)育及精子生成的重要開關基因——就是一對恩怨不絕的對手。在正常男性細胞中，一份DAX基因會禮讓一份SRY基因，男性特征正常顯現(xiàn)，但在極少數(shù)基因異常的男性細胞中，他們的X染色體上有兩份DAX基因，這時DAX基因就會攻打SRY基因了，并輕易地就將SRY基因給打敗了，這樣的人即使細胞仍然為XY型，但長得跟女人一模一樣。在生物體中，戰(zhàn)爭的機器一旦被制造出來，馬上就會啟動。性染色體之間的斗爭有時候簡直就是將對方置之死地而后快，決不姑息。因為雌性有兩條X染色體，雄性有一條X一條Y，所以當雌雄兩對染色體相遇時，有四分之三是X，只有四分之一是Y。這樣，X染色體進化出攻擊Y染色體能力的可能性，是Y染色體進化出攻擊X染色體能力的可能性的3倍。Y染色體上的所有基因都可能受到層出不窮的X基因的攻擊，最后Y染色體丟盔棄甲，只得把絕大部分已被瞄準的基因“關閉”或者切除。這就是Y染色體越來越短，越來越“沉默不語”的深層苦衷！這場曠日持久的戰(zhàn)爭使Y染色體如此萎縮，在遺傳上又是如此活力不夠，以至于生物學家們一度對它的看似必然消亡的命運擔憂不已。世界上研究Y染色體的權威專家戴濰？佩奇在那段預示不妙的日子里，在他的茶杯上親自寫下這樣的話“拯救男性”。Y染色體頑強自保然而，令科學家沒想到的是，Y染色體還有極頑強的一面。Y染色體的確雖然是人類所有染色體“書本”中最為短小的一本，但它的內容并不容易被人類掌握。在人類基因組測序計劃初期，科學家們發(fā)現(xiàn)，Y染色體的中間區(qū)段有太多太多的重復基因和沒有任何生理功能的惰性基因，要想從片區(qū)域鑒定出某個具體基因，實在是一件叫人發(fā)瘋的事情。一位致力于Y染色體研究的科學家形象地說，分析Y染色體上的基因，就像讓你走入一個由鏡子搭起來的小屋里，到處都是一個相同而成鏡像的影子，甚至無法辨清天花板和地面。直到2003年，科學家才搞清，Y染色體上大量的“影子”基因實際上就是一些所謂的遺傳密碼的回文結構。例如ABCDEFG和GFEDCBA就構成了一對回文結構，也可以說互成鏡像。曾經使科學家們懊惱不已的鏡子，又成了使他們順利踏入Y染色體神秘殿堂探求秘密的通道。這些讓人無法辨別的“影子”基因，竟然在保證弱小的Y染色體億萬年不再繼續(xù)退化做出了巨大貢獻。其它所有染色體都具有與其孿生伙伴配對重組互換的能力，Y染色體則只能在兩端與它的伙伴X染色體重組互換而得到修復與保存。那么Y染色體中間區(qū)段如何保持它的長久穩(wěn)定呢？原來，就是依靠這些回文結構，小小的Y染色體可以從中間彎起來，讓自身對等回文部位配對并發(fā)生重組互換，如果中間某個基因不幸突變，他就可以從它對面的回文備份中得到修復。真是特立獨行的Y染色體，在缺少孿生伙伴的情況下，竟然以自力更生的方式得以保全自己的身家性命！因合作而拯救然而，基因的對抗升級是一件很危險的事。我們很容易理解一個集體中的成員不達成默契的合作，必定會使集體的利益受到損害。長久不絕的基因戰(zhàn)爭必定使戰(zhàn)爭的受害者——人體的生存狀況走向式微。如果所有X染色體上的基因都想殺死含有Y染色體的精子，人類將不再有男子，最終也使X染色體上的基因失去了繁衍的機會。所以X與Y之間幾億年前就開始的戰(zhàn)爭到了后來漸漸平息下來，演變成一個非常理智而微妙的游戲——這就是被威廉阿莫斯等人發(fā)現(xiàn)的“有選擇地清掃”的游戲規(guī)則。經過漫長的年代，在Y染色體基本屈服以后，X染色體只會時不時地清掃Y染色體上那些與自己雷同的基因，而譬如SRY這種控制男性化的罕見基因，在正常細胞中，X染色體從來不去打擾它（但異常時X染色體偶爾也會露出其本來的崢嶸面目，要對SRY基因攻擊一番，譬如前面所說的X染色體上有兩份DAX基因時）。那些行使“清掃”功能的基因是一種推動人種女性化的基因，如果沒有SRY 基因向男性化扳回的平衡作用，人類的性別最終也要失衡。當然，有人又該問了：為什么在Y 染色體的兩端存在著的與X染色體相同的可以互換的基因沒有受到“清掃”呢？答案很簡單，這些基因——數(shù)量大約為5個——不是性別決定的專門基因，他們的功能僅用來維護細胞的基本生命活動，也就是一些“看家基因”，所以似乎沒有必要清掃。從一定意義上來說，X與Y染色體之間長達數(shù)億年的戰(zhàn)爭以Y染色體的妥協(xié)而告終，并使Y染色體變成最弱小的染色體。但就這個看似很可憐的小家伙，今天卻成為人類社會的主宰力量，真是令人不可思議。