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福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（奧體院區(qū)）

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 天皰瘡
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研究進展| 無水皰型類天皰瘡1983年Barker首次報道不伴有水皰的大皰性類天皰瘡（bullouspemphigoid,BP），后來被命名為無水皰性類天皰瘡（nonbullouspemphigoid,NBP），瘙癢性皮損為該病唯一臨床表現(xiàn)，發(fā)病過程中無水皰出現(xiàn)，同時直接免疫熒光（directimmunofluorescence,DIF）基底膜帶IgG和/或C3陽性沉積，故而命名NBP。一、誘發(fā)因素與老年人系統(tǒng)用藥相關(guān)，但未有確證實驗。一項納入69例NBP的回顧性分析發(fā)現(xiàn)26.0%患者發(fā)病前應(yīng)用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，20.0%患者應(yīng)用利尿劑，其中6例NBP在使用辛伐他汀、美托洛爾等藥物治療后被確診為NBP，時間上直接相關(guān)。Singer等報道了兩例由程序性死亡受體1（programmedcelldeath1,PD-1）抑制劑誘發(fā)的NBP，均接受PD-1抑制劑治療6個月后出現(xiàn)瘙癢性非水皰皮損。PD-1抑制劑誘導(dǎo)BP發(fā)病機制被認為和典型BP發(fā)病機制相似，均為針對半橋粒結(jié)構(gòu)蛋白產(chǎn)生自身抗體，這與DIF結(jié)果一致。Dbouk等還報道了一例二肽基肽酶（dipeptidylpeptidase4,DPP-4）抑制劑誘發(fā)的NBP患者。二、臨床表現(xiàn)NBP臨床少見，由于無水皰皮損，臨床易忽略，有的患者病程可長達10年，且全程無水皰出現(xiàn)。98.5%NBP患者伴有瘙癢癥狀，瘙癢性皮損可能是部分患者唯一的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)呈濕疹樣皮損，伴有劇烈瘙癢，包括丘疹、結(jié)節(jié)和多形紅斑樣改變。52.3%患者可能表現(xiàn)紅斑和蕁麻疹樣斑塊，20.5%表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或丘疹，也有個案報道的紅皮病、淀粉樣變的皮損，更為少見，這些少見的臨床表型都可能導(dǎo)致NBP的延遲診斷，這也可能是報道較少的原因。也有學(xué)者報道蕁麻疹樣皮損，長達6個月未能消退，最終通過DIF確診NBP。有研究認為NBP和BP相比，除了無水皰表現(xiàn)外，其他臨床表現(xiàn)無明顯差異。三、組織病理及免疫學(xué)檢查NBP組織病理特征與典型BP存在異同，39.0%~60.4%患者組織病理呈非特異性改變，包括濕疹樣皮炎等改變，故而認為組織病理對于診斷NBP可能不具有特異性。DIF及IIF鹽裂試驗可能具有更重要的意義。四、合并疾病大多數(shù)NBP合并多種疾病，包括高血壓（34.0%）、糖尿病（24.0%）、房顫（13.0%）和腦卒中（12.0%）等，大多與老年人常見病相關(guān)，未來仍需要大樣本的進一步研究其合并疾病情況。由于NBP當前的臨床報道相對較少，因此NBP與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性尚未有系列研究。五、診斷目前認為NBP診斷條件基于臨床表現(xiàn)無水皰的瘙癢性皮損，和DIF基底膜帶IgC和/或C3線狀沉積，和/或IF陽性三個條件，DIF仍是診斷的金標準，但對于DIF陰性具有瘙癢性皮損IIF陽性者，結(jié)合ELISA檢測BP180和/或BP230陽性結(jié)果，也應(yīng)診斷NBP。也有文獻對BP和NBP診斷方法驗證，認為DIF和鹽裂IF均應(yīng)用于NBP的診斷，推薦ELISA-BP180NC16A作為監(jiān)測病情活動性的附加指標。六、治療NBP治療和預(yù)后研究也較少。目前治療方案不一，已報道的治療方案和BP治療類似，包括局部和系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、硫唑嘌呤、多西環(huán)素等藥物。Safa等報道了4例NBP患者單用多西環(huán)素，用藥后1~4周皮損完全清除，多西環(huán)素調(diào)整劑量為50mg/d維持治療，病情穩(wěn)定，平均5.5個月隨訪無復(fù)發(fā)，但報道的這4例患者先前治療方案僅為局部糖皮質(zhì)激素治療，僅1例NBP患者的IIF滴度1:80，總體病情較輕，所以單用多西環(huán)素的有效性需要擴大樣本驗證，尤其是對于病情較重的NBP可能并不適用。Bal等報道一例紅皮病型NBP，單用大劑量糖皮質(zhì)激素欠佳，聯(lián)合應(yīng)用度普利尤單抗治療1~2周后瘙癢明顯改善，4周后皮疹完全消退，瘙癢癥狀基本消失，這表明度普利尤單抗可能是糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)欠佳的安全有效替代方案。隨著人口老齡化，BP和NBP的發(fā)病率在增加，臨床醫(yī)師需提高對NBP的警覺性，對于長期瘙癢、濕疹樣或特應(yīng)性皮炎樣非水皰表現(xiàn)但遷延不愈患者，尤其是老年人，需要及時開展免疫病理檢查包括DIF、IIF和/或ELISA血清BP180、BP230抗體檢測，以確診或排除NBP。普通病理檢查難以對NBP做出及時的診斷。雖文獻中認為NBP的治療方案與其他類型的BP并無不同，但在臨床工作中NBP治療并非容易，仍然需要個體化診療。
尋常型天皰瘡治療進展天皰瘡是一種慢性、復(fù)發(fā)性、嚴重的表皮內(nèi)皰性皮膚病，任何年齡均可發(fā)病，但以老年患者為主，而在性別上發(fā)病率并無明顯差異。天皰瘡的病因目前并不完全明確，普遍認為其是一種自身免疫性疾病，在病毒感染、紫外線照射、藥物等因素刺激下，棘細胞層間粘合物質(zhì)成為自身抗原，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，間接免疫熒光檢查可發(fā)現(xiàn)患者血清中有抗表皮棘細胞間物質(zhì)的特異抗體(又稱天皰瘡抗體)，主要是IgG，血清中天皰瘡抗體滴度與病情嚴重程度相關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)天皰瘡患者5年.死亡率約為9.0%，其中年齡、皮質(zhì)類固醇初始劑量、C反應(yīng)蛋白(CＲP)等是天皰瘡生存的獨立危險因素，由此可見，本病嚴重影響患者生活質(zhì)量，危及生命安全。目前臨床將天皰瘡分為尋常型、增殖型、落葉型、紅斑型四種，其中尋常型發(fā)病率最高，是臨床常見類型。近年來尋常型天皰瘡(Pemphigusvulgaris，PV)的治療，具體如下。?1糖皮質(zhì)激素?系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素是治療PV的一線用藥，在使用前應(yīng)盡早明確診斷，具體使用劑量應(yīng)根據(jù)初始期和維持期區(qū)別。目前認為，對于輕型，即天皰瘡疾病面積指數(shù)(PDAI)0～8的患者，推薦劑量為0．5mg/(kg·d)，中度(PDAI9～24)患者推薦1.0mg/(kg·d)，若治療1周內(nèi)疾病未能控制，可增加至?1．5mg/(kg·d)，重度(PDAI≥25)患者推薦1．5mg/(kg·d)，在治療同時多加用免疫抑制劑，單純外用時要綜合考慮患者年齡、瘙癢程度、發(fā)病部位及相關(guān)實驗室指標。對于鞏固和維持治療患者，根據(jù)患者病情，糖皮質(zhì)激素逐漸減量，但在具體減量方案上，國內(nèi)外仍存在較大差異。此外，糖皮質(zhì)激素在減量過程中，應(yīng)根據(jù)患者個體情況酌情延長治療時間，根據(jù)Dsg抗體水平?jīng)Q定減量速度，多數(shù)患者需維持治療3年甚至更長時間。王明悅等采用糖皮質(zhì)激素治療PV，初始劑量根據(jù)病情程度決定，根據(jù)指南標準用藥，部分中度及嚴重度患者，短期內(nèi)給予甲潑尼龍(250～500mg/d，靜滴3d)、環(huán)磷酰胺(400～600mg/周，靜滴2～3周)或靜脈注射用人免疫球蛋白(20g/d，靜滴3～5d)沖擊治療，皮疹完全控制后，激素開始減量，開始快，幅度大，后越來越慢，幅度越來越小?？傮w劑量＞60mg/d時，每1～3周減量5～10mg/d，劑量為30～60mg/d時，每1～3個月減量5～10mg/d，劑量＜30mg/d時，每1～3個月減量＜5mg/d，逐漸改為隔日服藥，全部患者6年內(nèi)達到臨床治愈，其中80．2%用時≤3年，98．4%≤5年，PV可在3～6年內(nèi)臨床治愈，每年50%遞減激素可有效控制病情，減量過快或幅度過大是復(fù)發(fā)的主要原因。詹同英等報道1例難治性尋常型天皰瘡，單用激素療效欠佳，聯(lián)合環(huán)孢素后病情有好轉(zhuǎn)，但口腔黏膜糜爛持續(xù)存在，故采用低劑量利妥昔單抗聯(lián)合激素，予以強的松，30mg/次，2次/d，治療8d;新山地明，100mg/次，2次/d，治療6d，第7天予以75mg/次，2次/d;同時予以抗感染、補充白蛋白等。1周后，軀干、四肢糜爛面有大量新生皮膚，但口腔黏膜糜爛持續(xù)存在，PDAI35分。明確無利妥昔單抗禁忌證后，停用新山地明，予以利妥昔單抗500mg/次，用藥第3天，B細胞絕對計數(shù)迅速降低，且持續(xù)維持低水平，PDAI15分，抗Dsg1、Dsg3抗體下降，定期電話隨訪皮損未復(fù)發(fā)。郭新云等報道采用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性尋常型天皰瘡1例，患者糖皮質(zhì)激素不敏感，沖擊治療后，皮損仍有反復(fù)，加用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素后，激素仍不能順利減量，予以甲潑尼龍64mg/次，1次/d，他克莫司膠囊1mg/次，2次/d，同時予以對癥治療，5周后，患者黏膜及皮膚糜爛面愈合，繼續(xù)予以潑尼松30mg/次，2次/d，他克莫司膠囊1mg/次，2次/d，治療8個月，Dsg1抗體、Dsg3抗體轉(zhuǎn)陰，潑尼松減量，15mg/次，1次/d，他克莫司1mg/次，1次/d，病情穩(wěn)定。周洋將52例尋常型天皰瘡患者隨機分為實驗組和對照組，各26例。對照組單純使用糖皮質(zhì)激素治療，實驗組加用紅光治療。治療3周后，實驗組總有效率明顯高于對照組(P＜0．05);且在激素用量、皮損消退時間及療效安全性方面，實驗組亦更具優(yōu)勢(P＜0．05)。綜上可見，單純激素治療可能存在激素不敏感、治療效果差等弊端，臨床多采取聯(lián)用治療方式，以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主。2利妥昔單抗?利妥昔單抗(ＲTX)是人—鼠嵌合型單克隆抗體，可作用于B淋巴細胞特異性抗原CD20，清除循環(huán)的B細胞并防止其分化成漿細胞，最初治療難治性低分化濾泡性B細胞淋巴瘤，逐漸應(yīng)用到系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜等免疫性疾病，2001年首先用于治療副腫瘤性天皰瘡合并CD20(+)濾泡性淋巴瘤繼發(fā)糜爛性口炎。ＲTX通常與糖皮質(zhì)激素、IVIG、免疫吸附聯(lián)用，可有效治療重度PV，推薦每周375mg/m2，連續(xù)用4周藥。國內(nèi)關(guān)于ＲTX治療天皰瘡的報道較少，常遠等回顧性分析顯示，53例經(jīng)ＲTX治療的天皰瘡患者，90.6%達到疾病控制，71.7%到達完全緩解，平均時間13.1個月，長期療效顯著。天皰瘡患者普遍存在病情反復(fù)，針對上述情況，楊寶琦等采用ＲTX治療天皰瘡6例，其中5例為激素減量導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，1例為大劑量激素?zé)o效者，予以ＲTX治療后，其中5例達到緩解或完全緩解，2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例死亡。ＲTX用于治療PV療效較為顯著，但未被國內(nèi)推薦為一線用藥，但需關(guān)注肺部感染，長期應(yīng)用需檢測外周血中B淋巴細胞水平，且ＲTX可激活乙型肝炎病毒(HBV)，PV合并乙肝攜帶者也應(yīng)密切檢測HBV。3免疫抑制劑?免疫抑制劑可降低激素控制量和維持量，減小糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用帶來的諸多不良反應(yīng)，免疫抑制劑一般需1～2個月才能起效，尤其是對合并糖尿病、原發(fā)性高血壓病、骨質(zhì)疏松等基礎(chǔ)疾病患者，故臨床推薦對中重度患者應(yīng)盡早聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用，但應(yīng)用免疫抑制劑存在肝腎損傷、造血功能障礙、泌尿系感染導(dǎo)尿管不良反應(yīng)，且可能增加腫瘤發(fā)病率，應(yīng)根據(jù)患者個體情況甄別使用。常用免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等。嗎替麥考酚酯副作用少，耐受性好，但易出現(xiàn)肺部感染，起初用于銀屑病和腫瘤的治療，后逐漸用于治療自身免疫性疾病，其應(yīng)用以體質(zhì)量為基礎(chǔ)依據(jù)，體質(zhì)量＜75kg，推薦使用2g/d，體質(zhì)量加大可用至3g/d，初始劑量多為500mg/d，可減輕不良反應(yīng)程度，常用于硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺治療無效的患者。侯愛華選擇12例經(jīng)硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼龍治療后復(fù)發(fā)的PV患者，停用硫唑嘌呤后，予以麥考酚酯2g/d，潑尼龍2mg/(kg·d)，麥考酚酯在治療的9～12個月內(nèi)均為2g/d，結(jié)果2個月內(nèi)就能臨床治療，11例患者經(jīng)治療后臨床有效，僅1例停藥后復(fù)發(fā)。硫唑嘌呤可引起嚴重的骨髓抑制，故需從小劑量開始，最大劑量推薦為3mg/(kg·d)，一般應(yīng)用6周起效。ChamsDavatchiC等研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療PV療效好于單用糖皮質(zhì)激素，其中以硫唑嘌呤聯(lián)合激素效果最佳，其次為環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素和霉酚酸酯聯(lián)合激素治療，且各組不良反應(yīng)無明顯差別，但硫唑嘌呤在使用前應(yīng)檢查巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶，這給多數(shù)醫(yī)院尤其是基層醫(yī)院帶來一定難度。環(huán)磷酰胺可加大出血性膀胱炎、腫瘤、不育等風(fēng)險，一般在治療3～6個月后應(yīng)轉(zhuǎn)為其他維持治療，由于其不良反應(yīng)較大，一般只用于難治性或重度PV患者。環(huán)孢素受食物和藥物影響較大，有效濃度和中毒濃度接近，大劑量使用時應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，其用于治療尋常型天皰瘡仍存在一定爭議，環(huán)孢素與甲潑尼龍聯(lián)合治療PV與單用甲潑尼龍比較，在用藥劑量、臨床療效等方面并無差異，5年隨訪中，不良反應(yīng)發(fā)生率卻更高，故不推薦用于輔助治療PV。綜上可知，免疫抑制用于治療尋常型天皰瘡多與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可以減少激素用量和使用時間，按多數(shù)免疫抑制劑不良反應(yīng)較大，應(yīng)用時要掌握藥物禁忌證和藥物之間的相互作用，密切檢測相關(guān)指標，權(quán)衡利弊，獲得最佳臨床收益。4靜滴免疫球蛋白(IVIG)?IVIG是從健康人混合血漿中獲得的含有IgG型的抗體，可加快自身抗體清除，減少致病的自身抗體，調(diào)節(jié)前炎癥細胞因子水平，誘導(dǎo)免疫活性細胞死亡等，一般用于高劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療無效或存在糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑禁忌證的中重度的PV患者。IVIG具有免疫調(diào)節(jié)及預(yù)防感染雙重作用，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合具有協(xié)同作用，推薦給藥劑量400mg/(kg·d)，連續(xù)用藥3～5d，若病情未能緩解，可每月用藥1次。IVIG一般與糖皮質(zhì)激素等聯(lián)合用藥，與利妥昔單抗療效最佳，大劑量IVIG沖擊治療PV可明顯降低特異。楊小英等采用小劑量IVIG治療6例重癥尋常型天皰瘡患者，5g/d，靜脈滴注，2～3d后新發(fā)水皰明顯減少，2周后糜爛面滲液減少、結(jié)痂，皮損控制后1周緩慢減量糖皮質(zhì)激素至維持量，逐漸減量免疫抑制劑，未出現(xiàn)病情反復(fù)。IVIG作用機制尚未完全明確，普遍認為IVIG可使脾臟巨噬細胞Fc受體功能性封閉，抑制補體介導(dǎo)的組織損傷，調(diào)節(jié)T細胞、B細胞，且IVIG自身存在的抗獨特型抗體可中和自身抗體。?5血漿置換?IgG型抗體半衰期可達21d，血漿置換(DFPP)將患者外周血血漿和血細胞分離，去除血漿中的致病抗體，會回輸新鮮冰凍續(xù)血液，通常7～10d治療2～3次，可去除90%的致病抗體，快速降低血漿抗體水平，應(yīng)同時使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，抑制自身抗體的生成，控制病情進展。DFPP由于會丟失大分子物質(zhì)，可能會引起低血壓，治療過程中要嚴密觀察患者血壓、心率。由于血漿分離器時跨膜壓力過高，溶血是DFPP常見不良事件，發(fā)生率0%～20%。充分抗凝是DFPP順利治療的保障，血漿置換可置換出部分凝血因子，需警惕皮損部位出血及導(dǎo)管穿刺處出血，加之PV患者皮損嚴重，應(yīng)配合大量激素治療，避免導(dǎo)管相關(guān)感染。DFPP應(yīng)連續(xù)多次進行才能使血循環(huán)中自身抗體較完全被清除，但其價格昂貴，多數(shù)患者難以承受，一次血漿置換也可取得一定效果，DFPP治療PV存在損失凝血因子，損失免疫球蛋白、白蛋白等缺點，導(dǎo)致機體感染、出血。?6免疫吸附?免疫吸附法使用免疫吸附柱去除血液中的致病性抗體，其中葡萄球菌蛋白A(蛋白A)應(yīng)用最廣泛，其氨基末端的Fc結(jié)合區(qū)與自身IgG抗體及循環(huán)免疫復(fù)合物Fc段結(jié)合，從而清除致病性自身抗體，一般與利妥昔單抗、免疫抑制劑等聯(lián)合使用。PV的橋粒鈣黏素橋粒芯糖蛋白質(zhì)3(Dsg3)和落葉型天皰瘡的橋粒芯蛋白質(zhì)1(Dsg1)相結(jié)合，在50例患者中，抗Dsg1抗體或抗Dsg3抗體任一陽性率超過80.0%，免疫吸附可去除抗Dsg自身抗體，緩解病情，抗Dsg1抗體、抗Dsg3抗體還可作為監(jiān)測治療效果的指標，這給免疫吸附治療提供了理論基礎(chǔ)。?EMINGＲ等采用免疫吸附治療4例PV患者，治療1年后，抗體Dsg1和Dsg3平均減少30%～50%，是治療重度和抵抗性PV的有效選擇。國際建議免疫吸附在緊急狀態(tài)下首選，但我國認為其可以用于常規(guī)治療無效的PV患者。?7中醫(yī)藥療法?中醫(yī)認為PV是由心火脾濕內(nèi)蘊，外感風(fēng)熱毒邪阻于皮膚而成，急性以西醫(yī)為主、中醫(yī)為輔;緩解期以中醫(yī)為主、西醫(yī)為輔治療，可減少西藥毒副作用，針對不同證型，可辨證予以犀角地黃湯合黃連解毒湯、導(dǎo)赤散、清脾除濕飲、益胃湯等方劑治療，可減少激素使用劑量，安全、有效。陳昌鵬等將61例PV患者隨機分為兩組，對照組予以強的松治療，中藥組加服益氣除濕解毒中藥治療，結(jié)果顯示，中藥組處于靜止期患者多于對照組(P＜0．05)，中藥組每日強的松用量撤減變化優(yōu)于對照組(P＜0．05)，益氣除濕解中藥能夠幫助撤減強的松用量。