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疾病： 阿拉基綜合癥
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阿拉杰里綜合征（Alagille Syndrome，阿拉基綜合征）（膽汁淤積等）阿拉杰里綜合征（AlagilleSyndrome,ALGS,OMIM118450）又稱(chēng)阿拉基綜合征，是一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病，是由Jagged1配基（JAG1）或NOTCH受體（NOTCH2）突變導(dǎo)致NOTCH信號(hào)通路缺陷引起的疾病。?該疾病由Alagille等人于1969年首次報(bào)道，并在1975年進(jìn)行了進(jìn)一步闡述，從而建立了診斷標(biāo)準(zhǔn)。Alagille綜合征累及的臟器包括肝臟、心臟、骨骼、眼睛和顏面等,國(guó)外報(bào)道該病的發(fā)病率約為1/70000。國(guó)內(nèi)近年來(lái)開(kāi)始關(guān)注該病,雖仍無(wú)發(fā)病率的資料,但研究發(fā)現(xiàn)其同樣是我國(guó)兒童慢性膽汁淤積的重要原因之一。臨床上，阿拉杰里綜合征的發(fā)病率約1/70000-100000，但該發(fā)病率是在分子診斷時(shí)代到來(lái)之前基于新生兒膽汁淤積癥估計(jì)出來(lái)的。在發(fā)現(xiàn)JAG1基因突變是導(dǎo)致阿拉杰里綜合征發(fā)生的原因之后，通過(guò)基因篩查，發(fā)現(xiàn)阿拉杰里綜合征的發(fā)生率可達(dá)1/30000。阿拉杰里綜合征患者在全球各種族及人群中均有分布。阿拉杰里綜合征可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，影響肝臟、心臟、骨骼、眼睛、腎臟等，并且患者可能表現(xiàn)出特征性面容。阿拉杰里綜合征發(fā)病機(jī)制Notch信號(hào)通路NOTCH信號(hào)通路在細(xì)胞的整個(gè)生命活動(dòng)中扮演著重要的角色，因此，NOTCH信號(hào)通路異常與多種人類(lèi)疾病的發(fā)生相關(guān)。NOTCH信號(hào)通路在肝內(nèi)膽道系統(tǒng)的形態(tài)發(fā)生及功能成熟過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，Notch信號(hào)軸功能缺陷可導(dǎo)致肝內(nèi)膽管生成異常。在心血管系統(tǒng)發(fā)育中，Notch信號(hào)缺失將會(huì)導(dǎo)致右心室肥大、肺動(dòng)脈狹窄等。在骨骼發(fā)育過(guò)程中，Notch信號(hào)缺乏導(dǎo)致骨骼發(fā)育障礙和骨質(zhì)流失。此外，Notch信號(hào)對(duì)于腎臟的發(fā)育也具有重要的作用。?JAG1和NOTCH2基因突變研究發(fā)現(xiàn)，約94%的阿拉杰里綜合征患者是由于JAG1突變導(dǎo)致，2-4%的患者是由于NOTCH2基因突變引起。約40%的阿拉杰里綜合征患者的基因突變是遺傳自其父親或者母親的，約60%的患者是自發(fā)突變。阿拉杰里綜合征臨床表現(xiàn)肝臟表現(xiàn)肝臟是阿拉杰里綜合征患者典型的受累器官，典型的病理特征是肝內(nèi)小膽管缺乏。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在6個(gè)月內(nèi)嬰兒中肝內(nèi)膽管缺乏的發(fā)生率為60%，在大于6個(gè)月的嬰幼兒中發(fā)生率高達(dá)95%。新生兒膽汁流動(dòng)受阻導(dǎo)致膽汁在肝臟、血液和肝外組織中聚集。嬰兒由于膽汁淤積可能表現(xiàn)出尿液顏色深、糞便顏色淺的現(xiàn)象。慢性膽汁淤積癥在阿拉杰里綜合征患者中的發(fā)生比例高達(dá)95%，常發(fā)生在新生兒期或出生后3個(gè)月內(nèi)。膽汁淤積所導(dǎo)致的結(jié)果中，最影響患者生活質(zhì)量的癥狀之一就是劇烈瘙癢。阿拉杰里綜合征患兒也常常發(fā)生黃疸、黃瘤病、牙齒問(wèn)題和脂溶性維生素缺乏癥。嚴(yán)重的膽汁淤積可能會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭，從而需要進(jìn)行肝移植。劇烈瘙癢瘙癢是皮膚或黏膜的一種引起搔抓欲望的不愉快感覺(jué)，可能發(fā)生在局部或全身。阿拉杰里綜合征患兒6個(gè)月左右會(huì)出現(xiàn)明顯的瘙癢，這可能與血清膽鹽水平升高有關(guān)，也可能與黃疸有關(guān)。瘙癢程度不盡相同，常為陣發(fā)性且夜間瘙癢程度更重?；純翰粩嗟刈掀つw導(dǎo)致在耳朵、軀干和腳上常?？梢钥吹絼澓郏@可能導(dǎo)致部分皮膚破損、毀容，并且非常影響患兒和其他家庭成員的睡眠質(zhì)量。?黃疸新生兒黃疸，也稱(chēng)為新生兒高膽紅素血癥，是因膽紅素在體內(nèi)積聚引起的皮膚或其他器官黃染。黃疸常發(fā)生在阿拉杰里綜合征患者新生兒期或出生后3個(gè)月內(nèi)。黃瘤病黃瘤病是由于含有脂質(zhì)的組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞局限性聚集于皮膚或肌腱，表現(xiàn)為黃色斑片、丘疹或結(jié)節(jié)的一組皮膚病。阿拉杰里綜合征患者多為結(jié)節(jié)性黃瘤，可發(fā)生于手、膝蓋和腹股溝等部位。皮損為黃色或深褐色扁平或隆起的圓形堅(jiān)實(shí)結(jié)節(jié)，直徑可達(dá)5厘米，單發(fā)或多發(fā)，可融合，后期皮損可能變得更加堅(jiān)硬。牙齒問(wèn)題根據(jù)肝臟疾病的狀態(tài)，阿拉杰里綜合征還可能損害牙齒、唾液腺、牙周組織和粘膜。由于牙齒形成過(guò)程中存在膽汁淤積，導(dǎo)致阿拉杰里綜合征患者可能會(huì)出現(xiàn)牙釉質(zhì)混濁、牙齒上出現(xiàn)凹坑和不均勻的釉質(zhì)（牙釉質(zhì)發(fā)育不全）等問(wèn)題，部分患者的牙齒呈現(xiàn)出綠褐色，甚至出現(xiàn)口腔黃色瘤。脂溶性維生素缺乏癥維生素A、D、E和K是脂溶性的，它們能夠溶解在脂質(zhì)或脂肪中，并被吸收、儲(chǔ)存和從體內(nèi)排出。如果一個(gè)人吃的脂肪太少或?qū)χ镜奈沾嬖趩?wèn)題，則可能導(dǎo)致脂溶性維生素的缺乏。由于阿拉杰里綜合征患者可用于消化的膽汁量經(jīng)常受到影響，所以可能難以吸收脂肪和脂溶性維生素，其體內(nèi)的維生素A、D、E和K的含量低于所需量。心臟表現(xiàn)80%以上的阿拉杰里綜合征患者存在心臟異常的問(wèn)題。阿拉杰里綜合征患者多數(shù)出現(xiàn)心臟雜音，多由肺動(dòng)脈流出道狹窄所引起。其他的心臟疾病還包括周?chē)蝿?dòng)脈和肺動(dòng)脈瓣狹窄，法洛四聯(lián)癥，室間隔缺損、房間隔缺損、主動(dòng)脈瓣狹窄和主動(dòng)脈縮窄等。腎臟表現(xiàn)腎臟疾病的發(fā)病率占臨床被診斷為阿拉杰里綜合征患者的40%-70%。腎小管酸中毒和輸尿管膀胱反流最為常見(jiàn)，腎功能衰竭也有報(bào)道。發(fā)生腎小管酸中毒的阿拉杰里綜合征患兒可能表現(xiàn)出厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、多尿、乏力等癥狀。胰腺表現(xiàn)胰腺功能不全在一些阿拉杰里綜合征患者中也會(huì)發(fā)生，發(fā)生比例達(dá)40%。部分患者已經(jīng)患上胰島素依賴(lài)性糖尿病。眼部表現(xiàn)阿拉杰里綜合征患者最常見(jiàn)的眼部特征是角膜后胚胎環(huán)，即凸出中心位的Schwalbe’s環(huán)，常出現(xiàn)在角膜內(nèi)皮和色素層小梁組織的交界處，約在90%的患者中發(fā)生。阿拉杰里綜合征患者還可能出現(xiàn)青光眼、角膜鞏膜發(fā)育不全、圓錐角膜、先天性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、前房淺、外斜視、帶狀角膜病和白內(nèi)障等。如患有白內(nèi)障的阿拉杰里綜合征患者，晶狀體渾濁、視力下降，色覺(jué)敏感度下降，甚至可能影響視野，導(dǎo)致患者看到的景象存在不同程度的缺損。面部表現(xiàn)大約70%-96%的阿拉杰里綜合征患者均表現(xiàn)出特殊的面部特征，但在嬰兒時(shí)期很難被識(shí)別出來(lái)。阿拉杰里綜合征患者可能呈現(xiàn)出前額寬闊、眼窩深陷、眼距增寬、耳廓突出、鼻梁挺直而鼻尖呈蒜頭狀、尖下巴，整張臉猶如一個(gè)三角形，呈V字形的面部特征。上述特征在嬰幼兒期可能不明顯，而隨著年齡增長(zhǎng)逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。血管異常阿拉杰里綜合征患者中血管異常的發(fā)生率較高，對(duì)患者進(jìn)行腦核磁共振篩查，在超過(guò)30%的患者中檢測(cè)到血管異常，其中大多數(shù)是無(wú)癥狀的。許多患者在出生后10年內(nèi)被檢測(cè)出存在血管異常表現(xiàn)，即包括動(dòng)脈血管異常，也包括靜脈血管異常。阿拉杰里綜合征患者在發(fā)生頭部外傷之后容易引發(fā)血管事件，如輕微的頭部外傷可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血。骨骼異常阿拉杰里綜合征患者最常見(jiàn)的骨骼異常是“蝴蝶狀”椎骨，發(fā)生率為33%-87%。其余骨骼異常包括腰椎椎弓根尖的距離狹窄、脊柱裂、相鄰椎骨融合半椎體和第12肋骨的缺失。顱縫早閉合可能導(dǎo)致阿拉杰里綜合征患者手指遠(yuǎn)端指骨縮短，手指呈梭形。部分患者可能發(fā)生骨質(zhì)疏松，容易引發(fā)骨折。有研究顯示，在42名平均年齡為5歲的阿拉杰里綜合征患者中，28%發(fā)生骨折，其中70%的骨折發(fā)生在下肢。這可能是因?yàn)榛颊邔?duì)維生素和礦物質(zhì)的吸收受阻，影響骨骼生長(zhǎng)。生長(zhǎng)緩慢當(dāng)嬰兒或兒童不生長(zhǎng)、生長(zhǎng)延遲或生長(zhǎng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他同齡兒童時(shí)，被稱(chēng)為生長(zhǎng)緩慢或發(fā)育遲滯。阿拉杰里綜合征患者出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢的比例較高，這可能是吸收存在一定的問(wèn)題導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而導(dǎo)致生長(zhǎng)潛力受到限制。部分患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退、青春期延遲，甚至對(duì)生長(zhǎng)激素不敏感，這些原因都有可能導(dǎo)致阿拉杰里綜合征患者身材矮小的發(fā)生。（其他表現(xiàn)）智力發(fā)育遲緩早期研究顯示阿拉杰里綜合征患者發(fā)生智力發(fā)育遲緩現(xiàn)象的比例較高，患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)困難、運(yùn)動(dòng)遲緩的表現(xiàn)。聽(tīng)力損失聽(tīng)力損失在阿拉杰里綜合征患者中也有報(bào)道。相關(guān)組織阿拉杰里天使寶貝關(guān)愛(ài)之家本公眾號(hào)由蔻德罕見(jiàn)病中心聯(lián)合阿拉杰里綜合征群體于2021年12月發(fā)起創(chuàng)立，是為全國(guó)阿拉杰里綜合征患者提供生活服務(wù)、網(wǎng)絡(luò)搭建、診療資訊的平臺(tái)，加強(qiáng)社會(huì)對(duì)阿拉杰里綜合征認(rèn)知以及患者治療可及性，實(shí)現(xiàn)患者家庭生活質(zhì)量的全面提升。
阿拉杰里綜合征，Alagille綜合征Alagille綜合征，現(xiàn)在正式中文名稱(chēng)為阿拉杰里綜合征，是具有表型特征的慢性膽汁淤積的最常見(jiàn)原因，是一種累及多系統(tǒng)的顯性遺傳性疾病。該綜合癥在1969年由Alagille等首次報(bào)道，并在1975年得到進(jìn)一步闡述。Alagille綜合征涉及的臟器包括肝臟、心臟、骨骼、眼睛和顏面等，國(guó)外報(bào)道該病的發(fā)病率約為1/70，000。國(guó)內(nèi)近年來(lái)開(kāi)始關(guān)注該病，雖仍無(wú)發(fā)病率的資料，但我們研究組診斷的病例已超過(guò)300例，說(shuō)明其同樣是我國(guó)兒童慢性膽汁郁積的重要原因之一。1.Alagille綜合癥的命名由于Alagille綜合癥可累及身體多個(gè)臟器，各臟器表現(xiàn)的嚴(yán)重程度在不同個(gè)體可有很大差異，因此在過(guò)去曾被稱(chēng)為不同的名字，包括肝動(dòng)脈發(fā)育異常（arteriohepatic dysplasia，AHD）、綜合癥性肝管發(fā)育不全（hepatic ductular hypoplasia, syndromatic）、綜合癥性小葉間膽管缺乏（syndromic paucity of interlobular bile duct）、膽汁淤積伴外周肺動(dòng)脈狹窄（cholestasis with peripheral pulmonary stenosis）、ALAGILLE-WATSON綜合癥（AWS）、肝內(nèi)膽道閉鎖（Intrahepatic biliary atresia）、肝內(nèi)膽管生成障礙（Intrahepatic biliary dysgenesis）等，其中曾以綜合癥性小葉間膽管缺乏最常用。由于以上命名均不能反映Alagille綜合癥的全貌，尤其部分病例甚至可不存在小葉間膽管的缺乏，因此目前Alagille綜合癥這一名字逐漸成為肝病、心臟和遺傳學(xué)等領(lǐng)域文獻(xiàn)一致認(rèn)可的名字。阿拉杰里是Alagille的音譯。2.Alagille綜合征的臨床表現(xiàn)Alagille綜合征可累及多個(gè)器官，肝臟、心臟、骨骼、眼睛異常及特殊面容是該病經(jīng)典的最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。近年來(lái)腎臟和腦血管受累也被一些科學(xué)家列入該病的主要臨床特征。2.1 肝臟表現(xiàn)肝臟上常常表現(xiàn)為不同程度的膽汁郁積，致膽汁郁積性慢性肝病。絕大多數(shù)患者因?yàn)槟懼舴e的臨床表現(xiàn)而就診。黃疸是該病最主要的表現(xiàn)之一，多數(shù)在嬰兒早期，尤其在新生兒期即可出現(xiàn)高結(jié)合膽紅素血癥，呈阻塞性黃疸表現(xiàn)。大約一半的病人黃疸持續(xù)整個(gè)嬰兒期，部分患兒黃疸可能逐漸有所緩解。瘙癢是Alagille綜合癥的突出表現(xiàn)，當(dāng)屬在所有膽汁郁積性肝病中最嚴(yán)重的，往往較黃疸和膽汁郁積表現(xiàn)更為明顯。但可能由于感覺(jué)神經(jīng)發(fā)育不成熟，患兒在3-5月齡之前很少出現(xiàn)此癥狀，幼兒期后較常見(jiàn)，無(wú)黃疸病人亦可有瘙癢癥表現(xiàn)。肝腫大見(jiàn)于絕大部分Alagille綜合癥患者，包括嬰兒期。脾腫大開(kāi)始時(shí)少見(jiàn)，但隨病情進(jìn)展，可見(jiàn)于約70%的患者。因?yàn)槟懼舴e，Alagille綜合癥患者可有嚴(yán)重的高脂血癥，尤其以血中膽固醇升高最明顯。嚴(yán)重者可見(jiàn)多發(fā)性黃瘤，通常在生后數(shù)年內(nèi)逐漸增多，隨著膽汁郁積改善可消失。肝功能化驗(yàn)血中膽紅素升高可達(dá)正常上限的30多倍，膽汁酸可達(dá)百倍以上。血中轉(zhuǎn)氨酶水平也不同程度升高，但肝臟合成功能常不受影響。凝血功能障礙常見(jiàn)，但多在注射維生素K1后可糾正，表明系因繼發(fā)于維生素K缺乏。肝病嚴(yán)重程度是影響Alagille綜合征病人預(yù)后的主要原因。2.2 心臟表現(xiàn)心臟雜音是alagille綜合癥第二常見(jiàn)的主要體征，雜音主要因肺動(dòng)脈流出道或外周肺動(dòng)脈的狹窄引起。外周肺動(dòng)脈狹窄可單獨(dú)發(fā)生，也可合并心內(nèi)異常，包括法樂(lè)四聯(lián)癥、室間隔缺損、房間隔缺損等。文獻(xiàn)報(bào)道病人中85-95%可見(jiàn)心血管異常。Alagille 等早期診斷的15例病人中有13例出現(xiàn)粗糙的收縮期雜音。隨后的大組研究中也發(fā)現(xiàn)85%的病人有心臟雜音，70%為無(wú)癥狀的、非進(jìn)行性的肺主動(dòng)脈或外周肺動(dòng)脈的狹窄，12.5%的病人肺血管發(fā)育不良，8.8％的病人表現(xiàn)為嚴(yán)重的法樂(lè)四聯(lián)癥。心血管畸形是影響Alagille綜合征病人預(yù)后的另一主要原因。2.3骨骼表現(xiàn) Alagille綜合征患者可有脊椎異常，主要表現(xiàn)為蝶狀椎骨。特征性的蝶狀椎骨表現(xiàn)見(jiàn)于約33-87%的患者。骨骼的異常通常不表現(xiàn)出臨床癥狀，而在x線檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。其他的骨骼異常包括指（趾）骨縮短、遠(yuǎn)端尺骨和橈骨縮短、毗連椎骨融合、第十二肋骨缺如、錐體中央透亮等。此外，Alagille綜合癥患者可發(fā)生嚴(yán)重代謝性骨病、骨質(zhì)疏松癥及病理性骨折（尤其表現(xiàn)在股骨）等。2.4 眼部表現(xiàn)眼部異常涉及角膜、虹膜、視網(wǎng)膜及視神經(jīng)乳頭等。角膜后胚胎環(huán)是最具有特征性的眼部改變。角膜后胚胎環(huán)即凸出中心位的Schwalbe’s環(huán)，常出現(xiàn)在角膜內(nèi)皮和色素層小梁組織的交界處。后胚胎環(huán)可見(jiàn)于56–95%的患者，但8–15%的正常人亦可見(jiàn)此表現(xiàn)，因此單獨(dú)出現(xiàn)診斷價(jià)值有限，只有同時(shí)存在其他異常時(shí)才有意義。其他眼部異常包括青光眼與角膜鞏膜發(fā)育不全 (阿克森費(fèi)爾德異常)、中胚層發(fā)育不全（Rieger異常）、異常的視神經(jīng)乳頭、小角膜等。Alagille綜合癥的眼部異常很少出現(xiàn)臨床癥狀。2.5 面部表現(xiàn)Alagille綜合征的面部特征為前額突出、眼球深陷伴眼距中度增寬、尖下頜、鞍形鼻并前端肥大等。特殊面容可能早在嬰兒期即已存在，小嬰兒以前額突出和耳發(fā)育不良多見(jiàn)，隨年齡增長(zhǎng)，其他各項(xiàng)特征漸突出。在成人，前額突出不太明顯，但下頜突出更明顯。頭部側(cè)面觀則顯扁平，但耳部突出。其它報(bào)告的面部特征包括大耳朵、復(fù)發(fā)性鼻竇炎、中耳炎、高調(diào)音等。由于前額突出和眼球深陷，許多患者面容可怖。2.6 其他表現(xiàn)隨著研究的深入，許多其它器官的臨床表現(xiàn)逐漸被證實(shí)與Alagille綜合征有關(guān)。除了上述的五個(gè)主要表現(xiàn)以外，次要臨床表現(xiàn)主要涉及到腎臟、胰腺、氣管或支氣管、空腸、回腸和腦血管等的一些異常。腎臟異常可見(jiàn)于40-50%的Alagille綜合征患者，孤立腎、異位腎、分叉型腎盂、小型腎、單側(cè)腎、雙側(cè)多囊腎及腎發(fā)育異常等為常見(jiàn)表現(xiàn)，氣管支氣管狹窄、空回腸狹窄與閉鎖、及小結(jié)腸等亦可有報(bào)道。Alagille綜合癥也可有體格和精神發(fā)育障礙、大運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、異常的視覺(jué)、聽(tīng)力和其他體覺(jué)異常、肌力減退和震顫等，但多隨強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)或肝移植而改善，提示這些改變可能是繼發(fā)性的。顱內(nèi)出血是最重要的顱內(nèi)合并癥，可發(fā)生在顱內(nèi)不同部位。大多數(shù)的出血發(fā)生在無(wú)顯著凝血障礙的患者。頭部外傷，通常是輕微的外傷和一些病例的出血有關(guān)。最新的研究認(rèn)為其和固有的顱內(nèi)血管發(fā)育異常有關(guān)。良好的凝血機(jī)制糾正和頭外傷后仔細(xì)觀察可能減少某些病例的死亡率和致殘率，同時(shí)在小孩達(dá)到一定年齡后可進(jìn)行核磁腦血管的檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)，采取必要的預(yù)防措施。3. Alagille綜合癥肝臟病理表現(xiàn)肝臟活檢病理發(fā)現(xiàn)小葉間膽管減少或缺乏曾被認(rèn)為是Alagille綜合癥的最重要的恒定的特征。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)有些Alagille綜合癥的病人在嬰兒早期可無(wú)小葉間膽管消失或減少，其小葉間膽管消失是在生后逐漸發(fā)生的。有研究發(fā)現(xiàn)，6月齡前進(jìn)行肝臟穿刺活檢，僅有約60%的患者有小葉間膽管缺乏；6月齡后進(jìn)行肝活檢，95%的患者可表現(xiàn)小葉間膽管缺乏。我們的病例中部分進(jìn)行兩次肝活檢，也可說(shuō)明肝內(nèi)膽管消失是逐漸發(fā)生的。有些Alagille綜合癥的病人可表現(xiàn)為匯管區(qū)的減少。部分病例匯管區(qū)可有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，早期纖維化常不明顯。若有早期纖維化，則可表現(xiàn)為竇旁纖維化，而非匯管區(qū)纖維化。少部分的Alagille綜合征病人在疾病早期可有小膽管的增生，此時(shí)和膽道閉鎖鑒別非常困難。奇怪的是，隨著年齡增長(zhǎng)，雖然小葉間膽管的消失在大多數(shù)病例逐漸發(fā)展，但很少進(jìn)展為肝硬化。4. Alagille綜合癥的診斷和鑒別診斷Alagille綜合征臨床診斷的確立依賴(lài)于綜合的判斷。經(jīng)典的診斷標(biāo)準(zhǔn)為肝組織活檢有肝內(nèi)小葉間膽管數(shù)量減少或缺如，并具有至少包括慢性膽汁郁積、心臟雜音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎環(huán)和特殊面容等五個(gè)主要臨床表現(xiàn)的其中三個(gè)，并排除其他可能原因?，F(xiàn)在有些作者將腎臟異常和腦血管異常也列為主要異常。如果肝活檢不表現(xiàn)為肝內(nèi)小葉間膽管數(shù)量減少或缺如，或由于某些成年輕癥病人并未進(jìn)行肝活檢，修訂的Alagille綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為符合4個(gè)或以上主要標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。如果已知有Jagged1基因突變或家族陽(yáng)性史時(shí)，1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)通常即可確診。Alagille綜合癥病人血GGT通常升高明顯，因此需要和伴有GGT升高的各種嬰兒期膽汁郁積癥相鑒別。要將Alagille綜合癥從其它原因引起的高結(jié)合膽紅素血癥中鑒別出來(lái)有一定的困難。這是因?yàn)殡m然alagille綜合癥是多系統(tǒng)受累，但脊柱、眼科和腎臟異常的改變多無(wú)顯著的臨床表現(xiàn)，特征性的面容在嬰兒早期也不顯著等。早期診斷面臨的最大挑戰(zhàn)是如何與膽道閉鎖相鑒別。我們?cè)\斷的病例許多有被誤診斷為膽道閉鎖的經(jīng)歷。由于膽道閉鎖需要盡早手術(shù)治療，而有報(bào)道若把Alagille綜合癥誤診而進(jìn)行手術(shù)可使預(yù)后變差，因此如何有效區(qū)分二者顯得尤為重要。肝穿刺組織活檢對(duì)鑒別診斷有很大幫助。膽道閉鎖的特征是小膽管顯著增生，而alagille綜合癥雖然在早期可不存在肝內(nèi)膽管消失或減少，但也少見(jiàn)顯著小膽管增生。然而，病理醫(yī)生通常很少注意和描寫(xiě)小葉間膽管情況，易造成漏診，因此對(duì)臨床懷疑alagille綜合癥的病人，要提示病理醫(yī)生注意小葉間膽管的觀察，同時(shí)要注意小膽管和小葉間膽管的區(qū)分，更好識(shí)別是否有小葉間膽管的缺失。5. Alagille綜合征的分子遺傳學(xué)進(jìn)展95%左右的Alagille綜合征因位于染色體20p12的Jagged1基因突變引起。該基因包含26個(gè)大小從28bp到2284bp不等外顯子，包含36Kb的遺傳信息，編碼的細(xì)胞表面蛋白有一個(gè)較大的胞外域，包含一段信號(hào)肽，一段進(jìn)化上保守的含有16次表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)序列及富含半胱氨酸的區(qū)域。Jagged1蛋白及其受體（Notch受體）都位于細(xì)胞表面，通過(guò)配體-受體作用，Notch蛋白的一部分進(jìn)入胞核，進(jìn)而影響下游基因的表達(dá)。已證實(shí)哺乳動(dòng)物大多數(shù)組織都有此基因的表達(dá)，其對(duì)心臟、肝臟、骨骼、眼睛和面部等組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育起著很重要的調(diào)節(jié)作用。目前已報(bào)道的突變類(lèi)型包括整個(gè)基因缺失、蛋白質(zhì)截?cái)嗤蛔儯òㄒ拼a和無(wú)義突變）、剪接突變和錯(cuò)義突變。少部分Alagille綜合癥可能因Notch受體的突變引起。Alagille綜合征雖是一種常染色體顯性遺傳病，顯性率達(dá)98%左右，但個(gè)體的表現(xiàn)度可有很大差別，因此表型有高度變異性。大約20%-30%的患兒突變來(lái)自父母之一，攜帶突變的父母可表現(xiàn)Alagille綜合癥的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上表現(xiàn)，其中以角膜后胚胎環(huán)和心臟雜音最為常見(jiàn)，也有表現(xiàn)為嬰兒期短暫的膽汁郁積、蝴蝶椎骨等。綜上所述，Alagille綜合癥是嬰兒期慢性膽汁淤積性肝病的重要原因之一。該綜合癥早期診斷困難，極易誤診為膽道閉鎖，在臨床工作中必須提高警惕。通過(guò)肝穿刺病理檢查、眼檢查及脊柱攝片等有助于早期識(shí)別，正確診斷。更多阿拉杰里的知識(shí)，以及阿拉杰里病友支持，在阿拉杰里病友會(huì)，可以?huà)叽a加入：