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上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院

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朗格漢斯細胞組織細胞增生癥科普知識 查看全部

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥：奇怪的男人乳房疼痛話說兩年前的某一天，骨科門診接待了一位五十多歲的男性患者：腰背疼痛兩三年，近期疼得越發(fā)嚴重了；特別奇怪的是，近來患者還出現(xiàn)雙側(cè)乳房脹痛，而且一天到晚小便不停。如此種種，患者寢食難安，煩躁不已。細心的骨科教授查體發(fā)現(xiàn)患者四肢和背部還有很多皮疹，心里面馬上有了一個初步印象，開具化驗查血和拍片檢查后，給患者講，他很可能患上了一種叫做朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）的罕見病。經(jīng)過查激素水平、磁共振和病理活檢，果然被教授言中。那么什么是LCH呢？這種疾病的治療效果如何？今天，我們就來聊聊成人LCH的相關知識，幫助大家更好地了解這一疾病。一、LCH是什么LCH是一種叫做朗格漢斯細胞的組織細胞所參與的罕見疾病，開始人們還以為這是一種炎癥，不過后來發(fā)現(xiàn)其發(fā)病原因與基因突變有關，本質(zhì)上是一種腫瘤性疾病。大多數(shù)患者體內(nèi)存在BRAFV600E基因突變，這種突變激活了細胞內(nèi)的MAP激酶信號通路，導致細胞過度增殖。除了BRAF基因，其他基因如MAP2K1、NRAS、KRAS等也可能發(fā)生突變，從而引發(fā)LCH。?二、LCH的癥狀表現(xiàn)LCH的癥狀多種多樣，取決于受累器官。以下是一些常見的癥狀：（一）骨骼受累骨骼是LCH最常受累的部位之一?；颊呖赡軙霈F(xiàn)骨痛、骨折，甚至在X光片上看到骨骼被侵蝕的跡象。例如，有些患者可能會出現(xiàn)椎體壓縮性骨折，導致身高變矮或背部疼痛。（二）皮膚受累皮膚病變也很常見，表現(xiàn)為紅色或棕色的丘疹、結(jié)節(jié)，有時會伴有瘙癢或疼痛。這些皮膚病變可能出現(xiàn)在身體的任何部位，但在頭部、頸部和軀干更為常見。（三）內(nèi)分泌系統(tǒng)受累尿崩癥是LCH常見的內(nèi)分泌癥狀之一，這是由于下丘腦-垂體受累導致的?；颊邥憩F(xiàn)為多飲、多尿，嚴重影響生活質(zhì)量。此外，一些患者還可能出現(xiàn)乳房發(fā)育異常等內(nèi)分泌紊亂癥狀。像前面我們介紹的這位患者，就是合并了激素分泌紊亂導致尿崩癥和乳房發(fā)育的情況。（四）呼吸系統(tǒng)受累呼吸系統(tǒng)受累是LCH的另一個重要表現(xiàn)，尤其是在肺部?；颊呖赡軙霈F(xiàn)呼吸困難、干咳，甚至反復發(fā)生氣胸。胸部CT掃描可能會顯示肺部有小結(jié)節(jié)或囊腫。這些病變可能導致肺功能下降，嚴重影響患者的日常生活。當然更多的患者可能開始并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，只是胸部CT上開始表現(xiàn)出異常。很多這類患者可能是吸煙誘發(fā)，戒煙后部分患者可能自愈。（五）肝臟受累肝臟也是LCH可能受累的器官之一?；颊呖赡軙霈F(xiàn)肝功能異常、黃疸，甚至肝臟多發(fā)病灶。例如，我們也曾遇到一位患者，肝臟多處出現(xiàn)病灶，開始被其他單位診斷為肝癌，后來經(jīng)過病理活檢，發(fā)現(xiàn)是LCH。三、LCH的診斷方法診斷LCH需要綜合考慮臨床表現(xiàn)、影像學檢查和組織病理學檢查。醫(yī)生可能會建議進行以下檢查：（一）影像學檢查1、X光和CT掃描：用于檢查骨骼和肺部的病變。2、MRI：對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的檢查尤為重要，可以幫助發(fā)現(xiàn)腦部的微小病變。3、PET-CT掃描：有助于評估全身的病變范圍，尤其是對于多系統(tǒng)受累的患者。（二）組織病理學檢查通過活檢獲取病變組織，然后在顯微鏡下觀察細胞形態(tài)。LCH的特征性細胞是朗格漢斯細胞，這些細胞會表達特定的標記物，如CD1a和CD207。此外，病理學家還會尋找基因突變的證據(jù)，如BRAFV600E。四、LCH的鑒別診斷LCH的診斷需要與其他類似的組織細胞病進行鑒別。以下是一些常見的需要鑒別的疾?。海ㄒ唬〦rdheim-Chester病（ECD）ECD也是一種罕見的組織細胞病，其病理特征是CD1a陰性、CD68陽性的組織細胞浸潤，常伴有CSF1R基因突變。ECD患者常表現(xiàn)為骨骼疼痛、皮膚黃瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等。與LCH相比，ECD的骨骼受累更常見，且常累及長骨和脊柱。影像學檢查中，ECD患者常表現(xiàn)為雙側(cè)長骨的對稱性骨膜反應和骨質(zhì)增厚。（二）Rosai-Dorfman?。≧DD）RDD是一種以淋巴結(jié)腫大為主要特征的組織細胞病，病理特征是CD1a陰性、S100陽性的組織細胞浸潤，常伴有大量吞噬紅細胞的組織細胞。RDD患者常表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大，但也可累及皮膚、呼吸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。與LCH相比，RDD的淋巴結(jié)受累更為顯著，且常伴有發(fā)熱、體重減輕等全身癥狀。（三）幼年型黃色肉芽腫（JXG）JXG是一種主要影響兒童和青少年的組織細胞病，但也可能發(fā)生在成人中。其病理特征是CD1a陰性、CD68陽性的組織細胞浸潤，常伴有脂質(zhì)沉積。JXG患者常表現(xiàn)為皮膚上的黃色丘疹或結(jié)節(jié)，這些病變通常出現(xiàn)在頭部、頸部和軀干。JXG的病變通常為單發(fā)，但也可多發(fā)。與LCH相比，JXG的病變通常較小，且多為良性，很少累及內(nèi)臟器官。在病理檢查中，JXG的組織細胞常含有脂質(zhì)，表現(xiàn)為泡沫細胞。（四）其他組織細胞病除了上述三種疾病，還有其他一些組織細胞病，如惡性組織細胞病等。這些疾病在病理特征和臨床表現(xiàn)上各有不同，需要通過詳細的病理檢查和基因檢測進行鑒別。五、LCH的治療方法LCH的治療方法因患者的具體情況而異，包括病變的范圍、受累器官以及患者的年齡等因素。（一）局部治療對于局限性病變，如單個骨骼或皮膚病變，可能只需要局部治療。手術切除、放射治療或局部注射藥物（如糖皮質(zhì)激素）可能是有效的選擇。（二）全身治療對于多系統(tǒng)受累或病變范圍較廣的患者，可能需要全身治療。傳統(tǒng)的化療藥物如長春堿、克拉屈濱和阿糖胞苷等被廣泛使用。近年來，針對BRAF或MEK的靶向治療藥物（如維莫非尼、考比替尼）在治療LCH方面取得了顯著的療效，尤其是對于攜帶BRAFV600E突變的患者。像前面那位患者，診斷明確轉(zhuǎn)到血液病科后，給予阿糖胞苷治療，很快患者癥狀獲得顯著緩解，隨訪2年多，目前病情仍處于緩解中，生活質(zhì)量有了很大提升。（三）支持治療對于一些癥狀嚴重的患者，如呼吸困難、尿崩癥等，還需要進行相應的支持治療，以緩解癥狀，提高生活質(zhì)量。（四）骨保護藥物的應用對于骨骼受累的患者，骨保護藥物如雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）、地舒單抗等具有重要的應用價值。這些藥物可以減少骨質(zhì)溶解，緩解骨痛，降低骨折的風險。例如，一位40歲的男性患者，因多處骨骼受累導致嚴重的骨痛和活動受限。在使用唑來膦酸治療后，患者的骨痛顯著減輕，生活質(zhì)量得到了明顯改善。因此，對于骨骼受累的LCH患者，骨保護藥物是治療方案中不可或缺的一部分。六、LCH的預后與長期隨訪LCH的預后因患者的具體情況而異。一些患者可能在治療后完全康復，而另一些患者可能會出現(xiàn)長期的并發(fā)癥，如器官功能障礙或神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。早期診斷和治療對于改善預后至關重要。此外，定期的隨訪和監(jiān)測也非常重要，以便及時發(fā)現(xiàn)和處理可能出現(xiàn)的復發(fā)或并發(fā)癥。特別是部分LCH患者可能會合并出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征（MDS）或急性髓系白血?。ˋML）等血液系統(tǒng)或?qū)嶓w器官的惡性腫瘤。。因此，長期隨訪對于早期發(fā)現(xiàn)和處理這些潛在的惡性腫瘤至關重要。總之，LCH是一種復雜的疾病，但隨著醫(yī)學技術的進步，越來越多的治療方法正在不斷涌現(xiàn)?；颊吆图覍賾摿私饧膊〉谋举|(zhì)，積極配合醫(yī)生的治療，同時關注患者的心理健康，共同面對挑戰(zhàn)。
朗格漢斯組織細胞型組織細胞增多癥（LCH）的放射治療朗格漢斯組織細胞型組織細胞增多癥（Langerhens’cellhistiocytosis，LCH）是屬于組織細胞疾病中的一型?；诮M織細胞的新分類，目前將組織細胞疾病也分為巨噬細胞疾病及朗格罕細胞疾病兩大類，再按細胞增生行為分為良性（反應性）和惡性兩種類型。LCH是一組病因未明的少見疾病。1868年德國病理學家PaulLangerhens最早在上皮組織中描述了郎格罕細胞（langer—hanscell，LC），但未被重視，后來才以他的名字命名此細胞。1953年Lichtenstein將以LC增生為主的三種獨立的疾病，即萊特勒—西韋病（Letter-Sivedisease，LS）、漢-許-克?。℉and-Shuller-Christiansyndrome，HSC）及單發(fā)或多發(fā)嗜酸性肉芽腫（eosinophilicgranuloma，EG）統(tǒng)一命名為組織細胞增多癥X（histiocytosis，HX），X系指其病因未明。HX這一名稱曾沿用30余年，后隨著電子顯微鏡及免疫學技術的廣泛應用，發(fā)現(xiàn)HX中的組織細胞實為與正常LC無法區(qū)分的LC.1985年國際組織細胞學會推薦美國明尼蘇達研究組的建議，以LCH替代HX。【病理】LCH病變可累及任何器官和部位，但最多見于骨，尤其是顱骨，其次為皮膚，肝、脾和淋巴結(jié)，下丘腦、垂體也是易受累器官，偶爾波及胃腸道。病理上除LC明顯增生外，病變區(qū)域尚有嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、血管及纖維組織增生，形成肉芽腫。有時可見伴中心壞死的嗜酸性囊腫。病程晚期增生現(xiàn)象消失，代之以黃色瘤形成的纖維化，前者即在組織內(nèi)出現(xiàn)空泡，似泡沫細胞。有作者將上述病理過程分為增殖期，肉芽腫期，黃脂期及纖維化期。臨床病情急，進展快的病例，病理上以組織細胞增生為主，可伴出血、壞死，原有組織細胞結(jié)構(gòu)常遭破壞；起病慢，病情輕的病例，病理上除組織細胞增生外，可見多核巨細胞和泡沫細胞。進展慢的病例，病理上以嗜酸細胞增生為主和伴纖維化?！九R床表現(xiàn)】LCH呈散發(fā)，以兒童居多，男女比例約為1.5：1。LCH隨著年齡增長，發(fā)病逐漸下降，而男性患者比例明顯上升。臨床病變以骨、皮膚、軟組織最多見，其次為肝、脾、淋巴結(jié)及肺，再次為下丘腦—垂體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。1．骨骼病變以扁骨為主，也可侵及長骨。病變呈孤立或多發(fā)，也可與其他器官同時受累。無任何癥狀者居多，也可有局部疼痛。眼眶病變，可引起眼球突出，出現(xiàn)本病的特殊性臨床表現(xiàn)。頜骨，脊柱均可受侵。2．皮膚，軟組織的損害以濕疹樣皮炎最常見，其次為類似脂溢性皮炎的皮損、丘疹或結(jié)節(jié)。軟組織受累時，局部出現(xiàn)腫塊，易發(fā)生于頭、頸部。3．肝、脾、淋巴結(jié)腫大較為常見，腫大程度不一。4．肺部病變可以局限，但更多為全身病變的一部分。5．尿崩癥及神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)受損通常局限于下丘腦—垂體，約1／4可并發(fā)尿崩癥，并往往有多臟器累及和受損，而且常伴有發(fā)育障礙。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種形式，包括硬腦膜下侵犯，局部斑塊形成，腦實質(zhì)的損害；發(fā)生的部位在丘腦和小腦半球，其次是額、題葉?！驹\斷】主要依靠骨髓和活組織病理診斷。X線對骨損害的范圍做出判斷。其他CT，MR等必要時皆要使用?！痉制凇勘静》诸惙椒ê芏啵漕A后又大不相同，故做出診斷后進行分型、分期對指導治療及評估預后還是有意義的。傳統(tǒng)上將LCH分為LS、HSC及EG。LS主要見于嬰兒，常急性起病，伴發(fā)熱，呈多器官受侵，皮膚、肺、淋巴結(jié)、肝、脾易累及，溶骨病變相對較少，繼發(fā)感染頻率較高，病情重，常在6個月內(nèi)死亡，有人稱之為“嬰兒型惡性組織細胞瘤”或稱“惡性或進行性LCH”。HSC以幼兒居多，常隱匿起病，骨骼損害者多，典型癥狀有突眼、顱骨缺損及尿崩三聯(lián)癥，疾病進行緩慢，少數(shù)能痊愈，病死率低于LS，但可留后遺癥，如尿崩、發(fā)育障礙等。EG多見于年長兒及成人，起病緩慢，單發(fā)于骨的EG最多見，也可為多發(fā)性骨損害，大多臨床呈良性過程，少數(shù)病例臨床表現(xiàn)介于LS和HSC之間或EG轉(zhuǎn)變?yōu)镠SC或LS，稱為中間型。小部分病人的病變始終局限于骨以外的某一器官，稱為單器官型。另外少數(shù)病例表現(xiàn)特殊，難以歸入某一型，稱為難分型。目前，一些作者將LCH分為兩大類。P一類完全以良性表現(xiàn)為特征，病灶為單發(fā)，僅需最低限度的治療即可有良好的效果。）另一類則完全表現(xiàn)為進行性惡化的特征，發(fā)病年齡＜2歲，常伴身體其他臟器的多系統(tǒng)、多部位的病灶，并有功能障礙，預后極差。中間一類則較難定義。因此這是一個一直未被接受和應用的分類系統(tǒng)，主要因為對預后因素的判斷結(jié)果常不一致。一個滿意合理的分類系統(tǒng)，應反映病變的程度、年齡因素、侵犯的部位、數(shù)目和類型，以及病情的嚴重程度。目前有兩種較合理的分期方法：Greenberger等綜合幾家作者意見及自己觀察的病例，訂出如下的分類方案：另一類分期方法為以三個最影響預后的因素即年齡、器官累及數(shù)、器官有無功能損害做評分依據(jù)。1．年齡：小于2歲的1分，2歲和2歲以上的0分；2．器官累及數(shù)：小于4個為0分，4個及4個以上為1分；3．肺、肝、造血系統(tǒng)等器官功能受損的為1分，未受損的為0分。然后統(tǒng)計總分，將總分0、1、2、3分別定為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。越小病情越輕，預后越好?！局委煛吭S多LCH患者病情呈緩慢進展的過程，有的可自行緩解。因此在選擇治療方法時，應在疾病狀況與治療危險之間權(quán)衡利弊得失，并盡量避免毒性作用的發(fā)生。治療方法包括：手術治療、化療、免疫治療及放射治療。這里只介紹放射治療。1．LCH治療原則（1）局部病灶無器官功能障礙，無癥狀，無骨或軟組織侵犯，可采用切除、刮除術或穿刺活檢，獲得細胞學診斷及治療作用，也可進行隨訪觀察。（2）局部病灶無器官功能障礙，病灶發(fā)生于骨、軟組織或皮膚，有疼痛或局部功能受限；病灶位于非重要的骨或軟組織，可行穿刺、穿刺注射、切除或刮除等方法治療。承重的骨，鄰近眼、耳、和脊髓部的病灶，可行局部放療。皮膚病灶可用氮芥濕敷或放療。（3）多病灶而無器官功能障礙，無癥狀者，可隨訪（完全無癥狀的極少見）。（4）多病灶而有器官障礙，癥狀可有發(fā)熱、體重減輕、生長停滯、骨或軟組織的局部癥狀等，可在開始時使用大劑量激素沖擊治療；如失敗，可用單或多化療藥聯(lián)合治療。（5）多病灶，伴肝、脾和造血系統(tǒng)功能障礙，立即用序貫法治療；如失敗，在生命危機狀態(tài)，可行骨髓移植。2．放療指征不同資料表明，孤立的骨病灶行刮除術后局部完全治愈率達70％～90%，手術后立即放療，并未提高療效，因而對無臨床癥狀和無放療指征的病例，應持保留態(tài)度。（1）局部手術后單灶性復發(fā)；（2）由于部位等原因行刮除術較困難或易引起并發(fā)癥，如眼眶周圍、篩竇、關節(jié)、顱底、椎體等處；（3）病灶鄰近重要器官，如脊髓、大腦半，球、視神經(jīng)等，需要一個快速、有效的治療方法時，可采用放療；（4）病變范圍大，僅行活檢，如呈重骨；（5）止痛：放療對緩解骨病變引起的疼痛有良好效果。對椎體病變，部分或全部被壓縮引起局部疼痛，可行放射治療。有些作者認為，放療對部分壓縮或溶骨破壞有良好效果，對完全壓縮，若無癥狀則不需放療；（6）乳突病變對放療效差，一般刮除術后放療；（7）皮膚、外陰、口腔等表淺病灶，可用電子線或深、淺部X線治療；（8）全身性病變，在使用化療效果很好的病例，如骨和齒銀等處病變?nèi)杂羞M展時，可配合放療。注意：沒有癥狀的骨的病變，X線片顯示有硬化邊緣，?？勺匀晃?，因此不是放療的適應證。3．放療方法對骨的病變，照射野應包括病變周圍正常組織1～2cm范圍。若病變在干骺部控制率的關系不十分清楚，一般主張用低劑量，高劑量不能增高療效，反而可能引起不良的并發(fā)癥。國外文獻報告組織量從6Gy到35Gy，皆可獲得良好效果。我國程廣源報告病灶組織量12～24Gy，每次1～2Gy，每周2～3次，療效很好。一般主張劑量在20~30Gy，2~3周。較高的劑量用于較大的病變。照射時應注意對周圍敏感器官如眼、甲狀腺、生殖器官的保護。尿崩癥患者，照射野要充分覆蓋下丘腦和垂體，約5cm×5cm至7cm×7cm照射野。Greenberger等報道21例患者，劑量在3.45～16Gy，有4例獲得完全反應，另4例部分反應。Minehan等報道＞15Gy劑量的反應率為3／5，＜15Gy的反應率為7／23。4．放療評價（1）骨病變對放療效果好，約87％病變好轉(zhuǎn)。單發(fā)的骨LCH生存率為100％，無臟器障礙的多灶LCH生存率為82％～96％。（2）尿崩癥總放療有效率約為28％。尿崩癥癥狀發(fā)生在1周內(nèi)開始治療效果較好。長期尿崩癥，行放療有利于防止局部病灶進展和神經(jīng)內(nèi)分泌功能進一步損害。（3）對腦內(nèi)的局部病灶，放療有良好的效果。（4）對全身廣泛病灶，有作者主張行半身放療，除肺內(nèi)病灶外，亦可得到良好效果。