Nirogacestat在2023年11月被FDA批準(zhǔn)用于硬纖維瘤病這是一類罕見的非癌性腫瘤，今天講一講硬纖維瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療以及Nirogacestat的副作用和管理硬纖維瘤是局部侵襲性疾病它們起源于成纖維細(xì)胞及其結(jié)締組織腫瘤，很少致命這里是這種疾病的多種表現(xiàn)，它可以發(fā)生在任何解剖位置比如腹腔內(nèi)，椎體旁，四肢，頭頸部，臀部或腹壁本身硬纖維瘤也被稱為侵襲性纖維瘤病，深部纖維瘤病。這個病很少見，每百萬人中只有2到4個病例多見于20-40歲年輕人大多數(shù)情況下，這類腫瘤是散發(fā)性的但大約10%到15%與FAP有關(guān)所以，當(dāng)你看到一個硬纖維瘤患者時，需要排除與FAP相關(guān)比如測試腫瘤的APC基因突變或是做結(jié)腸鏡檢查這個疾病不會轉(zhuǎn)移，且死亡率很低這類患者的體征和癥狀不盡相同他們中的許多人可能沒有癥狀也可能需要阿片類藥物鎮(zhèn)痛他們也可能會行動不便，失去活動能力腫瘤可能侵入內(nèi)臟器官，導(dǎo)致腸梗阻、穿孔或腎積水在過去，這些腫瘤常常通過手術(shù)切除。但在近五六年里，這個領(lǐng)域發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變，手術(shù)不再是硬纖維瘤的主要治療方法一般來說，針對硬纖維瘤的大多數(shù)手術(shù)，傷害總比獲益多所以，任何形式的手術(shù)，都要基于?？茍F(tuán)隊的MDT討論有趣的是，約20%的硬纖維瘤可自行消退我們不太清楚這背后的機(jī)制是什么所以，針對部分患者，首先選擇觀察是合適的應(yīng)對策略硬纖維瘤的全身治療包括：索拉非尼(NCCN一級推薦）這是基于幾年前發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的一項(xiàng)三期研究但FDA并沒有批準(zhǔn)這種特殊的適應(yīng)癥全身治療還包括：脂質(zhì)體多柔比星，甲氨蝶呤和長春花堿Nirogacestat是一種治療硬纖維瘤的γ分泌酶抑制劑分泌酶在多種細(xì)胞中普遍存在，它們在細(xì)胞中發(fā)揮著許多功能包括影響Notch信號通路硬纖維瘤有Notch信號通路的異常調(diào)節(jié)，這是γ分泌酶抑制劑的基本作用原理FDA批準(zhǔn)Nirogacestat的劑量為150毫克，每日口服兩次這是基于一項(xiàng)III期隨機(jī)對照研究這是其設(shè)計1：1的隨機(jī)，服用安慰劑的患者在病情進(jìn)展時被交叉到治療組值得注意的是，這項(xiàng)研究僅納入疾病正在進(jìn)展的患者Nirogacestat顯著改善了無進(jìn)展生存（PFS），風(fēng)險比為0.29，具有高度統(tǒng)計學(xué)意義研究還表明，在不同的亞組中，PFS都有益處不管病人之前是否接受過化療或TKI，他們都有受益而且，患者是否合并FAP，也都受益我們可以看到，安慰劑組也有腫瘤退縮Nirogacestat的腫瘤退縮明顯高于安慰劑所以，再次強(qiáng)調(diào)，對于這種疾病的患者，初始選擇觀察是合適的策略由于很少有患者死于該病因此，評估這種藥物是否改善了生活質(zhì)量就非常重要如圖所示底部的藍(lán)線，顯示了藥物的改善而上面的安慰劑，顯示了生活質(zhì)量的惡化因此，從本質(zhì)上講，Nirogacestat在PFS、反應(yīng)率和生活質(zhì)量方面都有改善這種藥有什么副作用？主要是腹瀉、惡心、疲勞、高磷血癥、皮疹和口腔炎在這項(xiàng)研究中，42%的患者有劑量調(diào)整，20%的患者終止了治療需要強(qiáng)調(diào)的是75%的女性患者出現(xiàn)了卵巢毒性正如之前提到的，大多數(shù)患者都是20-40歲的年輕人且女性略占優(yōu)勢所以，在開始治療前，激素水平需要檢查但大多數(shù)患者在停藥后激素水平有回升甚至在服藥期間也可以回升建議她們在開始治療之前就進(jìn)行生育保護(hù)這種藥的另一個獨(dú)特副作用是鼻塞或鼻炎，類似感染確切的作用機(jī)制尚不清楚，可能與鼻道中的杯狀細(xì)胞激活有關(guān)目前還沒有特效方法我們試過類固醇、抗過敏藥物和鼻沖洗，但效果好壞參半大多數(shù)時候，減量是最好的辦法我們也會請耳鼻喉科幫忙該藥也會導(dǎo)致皮疹和化膿性汗腺炎本質(zhì)上是汗腺的炎癥或感染這是非常痛苦的。常常發(fā)生在腹股溝、腋窩和其他部位如果發(fā)生，建議咨詢皮膚科醫(yī)生。甚至可能通過外科手術(shù)切除，因?yàn)槠渲幸恍┗颊呖赡芊浅Ｍ纯啵ふ畛錆M膿液腹瀉是這類藥物的另一個常見副作用這與產(chǎn)生黏液的腸杯狀細(xì)胞增生有關(guān)綜上所述，Nirogacestat是一種新批準(zhǔn)的用于硬纖維瘤患者的藥物是FDA唯一批準(zhǔn)的治療硬纖維瘤的藥物(截至2023年11月)如果有相關(guān)禁忌癥，請考慮其他NCCN建議的藥物這種藥物在第一次或隨后的治療中都有效腹瀉、皮膚、鼻塞和轉(zhuǎn)氨酶升高是常見副作用，必要時進(jìn)行減量卵巢毒性通常是可逆的，我強(qiáng)烈建議在開始之前進(jìn)行生育咨詢

美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會中，研究人員公布了第四代EGFR靶向藥BLU-945的新研究結(jié)果。研究結(jié)果顯示，BLU-945聯(lián)合奧希替尼(Osimertinib)方案可以進(jìn)一步提高對L858R突變亞型(EGFR常見突變類型之一)的抑制作用，并帶來更持久的抗腫瘤效果。BLU-945是第四代EGFRTKI，可有效抑制EGFR基因突變(19del或L858R)、T790M突變以及C797S突變(EGFR+/T790M/C797S)三重突變型，能夠涵蓋多種耐藥機(jī)制。研究首先針對一線接受奧希替尼治療的患者(包含了19del和L858R突變患者)的效果進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，與EGFR突變?yōu)?9del的非小細(xì)胞肺癌患者相比，基因突變型為L858R突變的患者采用奧希替尼治療的效果更差，L858R突變患者12個月無進(jìn)展生存率為63%，而19del患者為82%;L858R突變患者中位停藥時間為8個月，而19del患者為11.4個月。因此，對于L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者，更需要有效果更好的治療方案出現(xiàn)。同時，研究人員指出，臨床前研究顯示，BLU-945與奧希替尼的聯(lián)合治療方案可提高L858R抑制的效果，帶來更長時間的腫瘤持續(xù)緩解。目前，研究人員正在開展臨床研究(SYMPHONY研究)以進(jìn)一步評估該聯(lián)合方案一線治療L858R突變非小細(xì)胞肺癌患者的效果。

肺癌EGFR突變也需要化療，這涉及到肺癌治療的復(fù)雜性和多樣性。肺癌是一種復(fù)雜的疾病，其治療方案通常需要根據(jù)多種因素來定制，包括腫瘤的類型、階段、基因突變狀況以及患者的整體健康狀況等。1.EGFR突變與靶向治療：確實(shí)，對于攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，靶向治療藥物（如吉非替尼、厄洛替尼）已被證明是有效的治療選項(xiàng)。這些藥物能夠針對特定的EGFR突變，抑制腫瘤生長。2.化療的作用：然而，即使存在EGFR突變，化療仍然有其獨(dú)特的價值和作用：1）細(xì)胞周期非特異性：化療藥物作用于細(xì)胞周期各個階段，然而某些靶向藥物可能只對特定周期的細(xì)胞有效。2）旁路激活：腫瘤可能會通過激活其他信號通路來繞過靶向藥物的抑制作用，此時化療可以阻斷這些旁路。3）耐藥性問題：長時間使用靶向藥物可能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生耐藥性，而化療可以作為另一種治療手段。4）綜合治療策略：在某些情況下，醫(yī)生可能會推薦將化療與靶向治療相結(jié)合，以增強(qiáng)治療效果，尤其是在晚期肺癌或腫瘤負(fù)荷較大的情況下。3.個體化治療：每個患者的情況都是獨(dú)特的，因此治療方案需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個性化定制。4.醫(yī)生的建議：最終的治療方案應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤專家根據(jù)患者的病情、基因突變狀況、耐受性以及其他相關(guān)因素來決定。5.持續(xù)監(jiān)測：即使在接受靶向治療期間，也需要定期進(jìn)行影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物檢測，以評估治療反應(yīng)并及時調(diào)整治療策略。6.支持性治療：在治療過程中，患者可能需要額外的支持性治療，如營養(yǎng)補(bǔ)充、心理支持等，以提高生活質(zhì)量和耐受性。7.科學(xué)進(jìn)展：隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)展，新的治療方法和藥物不斷出現(xiàn)，患者應(yīng)保持與醫(yī)生的溝通，了解最新的治療選擇。8.健康生活方式：保持健康的生活習(xí)慣，如戒煙、合理飲食和適量運(yùn)動，對于提高治療效果和生活質(zhì)量同樣重要。9.教育與宣傳：患者和家屬應(yīng)積極參與教育項(xiàng)目，了解疾病信息，提高自我管理能力。10.社會支持：加入患者支持團(tuán)體，與其他患者分享經(jīng)驗(yàn)，獲得情感支持和實(shí)用建議。11.遵循醫(yī)囑：最重要的是，患者應(yīng)遵循醫(yī)生的建議，按時服藥，定期復(fù)查，及時反饋任何不適或變化。12.緊急情況準(zhǔn)備：了解可能出現(xiàn)的緊急情況，如嚴(yán)重副作用或病情惡化，并知道如何應(yīng)對和聯(lián)系醫(yī)生?？傊?，雖然EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者可以使用靶向治療，但化療作為一種強(qiáng)有力的治療手段，仍然在某些情況下具有不可替代的作用?；颊吆歪t(yī)生需要共同決定最適合的綜合治療方案，以達(dá)到最佳的治療效果。