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廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院

簡稱: 廣醫(yī)三院
公立三甲綜合醫(yī)院

推薦專家

疾?。? hpv感染
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HPV與口咽癌的深度解析：一場日益加劇的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)近年來，一個昔日主要與宮頸癌捆綁在一起的病毒——人乳頭瘤病毒（HPV），正以一種新的、令人警惕的姿態(tài)出現(xiàn)在公眾視野中。它越來越多地與一種名為口咽癌的頭頸部惡性腫瘤聯(lián)系在一起，尤其是在西方發(fā)達(dá)國家，其發(fā)病率正以前所未有的速度攀升。這不僅改變了我們對口咽癌的傳統(tǒng)認(rèn)知，也對其預(yù)防、診斷和治療提出了全新的挑戰(zhàn)和機遇。本報告將深入剖析HPV與口咽癌之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，全面闡述其從基礎(chǔ)概念到臨床實踐的方方面面。?基礎(chǔ)概念：解析HPV與口咽癌要理解二者的關(guān)聯(lián)，首先需要明確各自的定義。人乳頭瘤病毒（HPV）是一種非常常見的無包膜雙鏈DNA病毒，主要感染人體的皮膚和黏膜上皮細(xì)胞?。目前已發(fā)現(xiàn)超過百種基因型，根據(jù)其致癌風(fēng)險，可主要分為兩類：低危型HPV：如HPV6型和11型，通常導(dǎo)致良性病變，如尋常疣和生殖器疣。高危型HPV：主要包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、58等型別。持續(xù)感染高危型HPV是導(dǎo)致多種癌癥的罪魁禍?zhǔn)?，其?HPV16型和18型?最為臭名昭著，與全球約70%的宮頸癌病例相關(guān)。HPV的主要傳播途徑是性接觸，包括陰道、肛門及口交等方式，任何黏膜的直接接觸都可能造成感染?？谘拾∣ropharyngealCancer）是頭頸癌的一種，特指發(fā)生在口腔后部區(qū)域的惡性腫瘤。其常見發(fā)病部位包括：扁桃體舌根（舌頭的后三分之一）軟腭咽喉的側(cè)壁和后壁傳統(tǒng)的口咽癌風(fēng)險因素主要是長期大量吸煙和飲酒。然而，現(xiàn)在高危型HPV感染，特別是HPV16型，已被確定為口咽癌的獨立且日益重要的致病因素。?致癌機制：病毒如何將細(xì)胞推向癌變HPV本身并不直接“攻擊”細(xì)胞使其癌變，而是通過其編碼的兩個關(guān)鍵“癌蛋白”——E6和E7，巧妙地劫持并摧毀細(xì)胞的正常調(diào)控系統(tǒng)，從而啟動漫長的癌變過程。這一機制的核心在于，病毒需要持續(xù)表達(dá)E6和E7蛋白才能維持腫瘤的惡性狀態(tài)。E7蛋白：拆除細(xì)胞周期的“剎車”?E7蛋白的首要目標(biāo)是細(xì)胞的“守護者”之一——視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRb）。在正常細(xì)胞中，pRb像一個剎車片，通過結(jié)合并抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F，阻止細(xì)胞隨意進(jìn)入DNA復(fù)制階段。E7蛋白能與pRb強力結(jié)合，使其功能失效并被降解，從而釋放E2F。被解放的E2F會激活一系列與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，強行推動細(xì)胞繞過正常的檢查點，進(jìn)入無休止的分裂狀態(tài)?。一個重要的副產(chǎn)品是，pRb的失活會打破負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致另一種抑癌蛋白p16INK4a大量積累。因此，在臨床上，p16蛋白的過度表達(dá)被廣泛用作診斷HPV陽性口咽癌的可靠替代生物標(biāo)志物。E6蛋白：關(guān)閉細(xì)胞的“自毀程序”?E6蛋白則瞄準(zhǔn)了另一個更為核心的抑癌蛋白——p53，它被譽為“基因組的守護神”。當(dāng)細(xì)胞DNA受損時，p53會被激活，它能暫停細(xì)胞周期以進(jìn)行修復(fù)，或者在損傷無法修復(fù)時啟動細(xì)胞凋亡（程序性死亡），以清除潛在的危險細(xì)胞。E6蛋白通過招募一種名為E6AP的細(xì)胞酶，將p53蛋白標(biāo)記并送入“垃圾處理廠”（蛋白酶體）進(jìn)行降解。p53的消失，意味著細(xì)胞喪失了應(yīng)對DNA損傷的“自毀”能力，導(dǎo)致基因突變不斷累積，最終走向癌變。此外，E6蛋白還能激活端粒酶，這是一種能維持染色體末端（端粒）長度的酶，使得癌細(xì)胞獲得了“永生”的能力，可以無限分裂。?流行病學(xué)趨勢：一場正在蔓延的“疫情”在過去幾十年，HPV相關(guān)口咽癌的流行病學(xué)特征發(fā)生了巨大變化，呈現(xiàn)出“流行病”的態(tài)勢。發(fā)病率急劇上升：在北美和歐洲等許多國家，由于控?zé)煶尚э@著，傳統(tǒng)煙酒相關(guān)的頭頸癌發(fā)病率正在下降，而HPV相關(guān)口咽癌的發(fā)病率卻在急劇上升?。在美國，HPV引起的口咽癌數(shù)量現(xiàn)在已經(jīng)超過了宮頸癌。在中國，臨床上也觀察到了相似的增長趨勢。顯著的性別差異：HPV相關(guān)口咽癌表現(xiàn)出明顯的男性高發(fā)特征，男女比例約為2-3:1。年輕化的發(fā)病年齡：患者的診斷年齡通常比傳統(tǒng)口咽癌患者更年輕，盡管近期有數(shù)據(jù)表明發(fā)病人群有向更高齡男性轉(zhuǎn)移的趨勢，但大多數(shù)病例仍集中在65歲以下。?臨床差異：兩種截然不同的疾病HPV陽性與陰性口咽癌不僅病因不同，它們在臨床上幾乎是兩種完全不同的疾病，這一點對于治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要。由于二者在預(yù)后上存在巨大差異，美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）自第8版分期指南開始，為HPV陽性口咽癌設(shè)立了一套獨立的、更為樂觀的TNM分期系統(tǒng)。?風(fēng)險因素：誰是高危人群？明確風(fēng)險因素是預(yù)防的第一步。性行為模式：這是HPV相關(guān)口咽癌的最主要風(fēng)險因素。病毒主要通過口交傳播。一生中擁有較多的性伴侶，特別是口交伴侶數(shù)量的增加，會顯著提高感染和患癌的風(fēng)險。一項研究指出，一生中擁有6個或更多口交伴侶的人，患喉癌的風(fēng)險比其他人高出近10倍?？谇恍l(wèi)生狀況：不良的口腔衛(wèi)生，如牙周病、口腔潰瘍等，會破壞口腔黏膜的完整性，為HPV病毒的入侵和建立持續(xù)感染提供了“可乘之機”。傳統(tǒng)風(fēng)險因素：雖然HPV陽性患者中煙酒暴露較少，但吸煙和飲酒仍是協(xié)同風(fēng)險因素，會損害免疫功能，加重黏膜損傷，并可能導(dǎo)致預(yù)后更差?。免疫狀態(tài)：與所有病毒感染一樣，免疫功能低下（如HIV感染者、器官移植者）的人群更難清除HPV，持續(xù)感染的風(fēng)險更高。??預(yù)防與篩查：構(gòu)筑防線面對日益嚴(yán)峻的形勢，構(gòu)建有效的預(yù)防和篩查體系至關(guān)重要。一級預(yù)防（病因預(yù)防）HPV疫苗接種：這是最有效、最根本的預(yù)防措施。研究已證實，HPV疫苗能有效預(yù)防由疫苗所覆蓋型別引起的HPV感染及相關(guān)癌癥。鑒于口咽癌在男性中的高發(fā)態(tài)勢，推行不分性別的疫苗接種策略（男孩女孩都接種）是控制該疾病傳播的關(guān)鍵。健康生活方式：采取安全的性行為（如使用安全套、限制伴侶數(shù)量）、戒煙限酒、保持良好的口腔衛(wèi)生，均能有效降低患癌風(fēng)險。二級預(yù)防（早期發(fā)現(xiàn)）常規(guī)口腔檢查：目前尚無針對普通人群的口咽癌生化篩查方案。因此，定期的專業(yè)口腔檢查（每年至少一次）是早期發(fā)現(xiàn)可疑病變的最主要手段。新興篩查技術(shù)：基于唾液的“液體活檢”技術(shù)正在研發(fā)中，它有望通過檢測唾液中的病毒DNA或腫瘤標(biāo)志物來實現(xiàn)無創(chuàng)、便捷的早期篩查，但目前仍處于研究階段。診斷：對于發(fā)現(xiàn)的可疑病變，需通過組織活檢來確診，并進(jìn)行p16檢測以確定是否為HPV相關(guān)，這直接關(guān)系到后續(xù)的治療決策。?治療影響：精準(zhǔn)施治與減毒增效HPV狀態(tài)是指導(dǎo)口咽癌治療的“指南針”。由于HPV陽性腫瘤預(yù)后極佳且對治療敏感，其治療理念已從傳統(tǒng)的“最大耐受劑量”轉(zhuǎn)向“減毒增效”（De-escalation），即在保證高治愈率的前提下，盡可能降低治療強度，以改善患者的長期生活質(zhì)量??；熯x擇的反思：最初，研究者希望用靶向藥西妥昔單抗替代高毒性的順鉑化療，以實現(xiàn)減毒。然而，RTOG1016和De-ESCALaTE等多項大型III期臨床試驗均宣告失敗，結(jié)果顯示西妥昔單抗組的生存率劣于順鉑組。這表明，對于能耐受的患者，含順鉑的同步放化療仍是不可輕易替代的標(biāo)準(zhǔn)方案。微創(chuàng)手術(shù)的崛起：經(jīng)口機器人手術(shù)（TORS）為早期（T1-T2期）HPV陽性口咽癌的治療帶來了革命性變化。TORS創(chuàng)傷小，功能保留好，其最大價值在于實現(xiàn)了基于術(shù)后病理的精準(zhǔn)風(fēng)險分層。根據(jù)著名的E3311試驗，術(shù)后病理為低風(fēng)險的患者可免于后續(xù)任何治療；中風(fēng)險患者僅需接受減量的放療。這意味著大量患者可以避免不必要的放化療及其帶來的嚴(yán)重毒副作用，是目前最成功的減毒治療模式。?總結(jié)與展望HPV與口咽癌的關(guān)聯(lián)已成為現(xiàn)代腫瘤學(xué)領(lǐng)域最引人注目的現(xiàn)象之一。我們必須清晰地認(rèn)識到：HPV陽性口咽癌是一種獨立的、由病毒驅(qū)動的疾病，其流行病學(xué)特征、臨床行為和生物學(xué)基礎(chǔ)均與傳統(tǒng)口咽癌截然不同。它正成為一場全球性的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，尤其是在發(fā)達(dá)國家的男性群體中，發(fā)病率迅速攀升。幸運的是，它是一種預(yù)后良好且高度可預(yù)防的癌癥。HPV疫苗是終結(jié)這場“疫情”最有力的武器，推廣不分性別的疫苗接種策略刻不容緩。展望未來，研究的重點將集中在以下幾個方面：優(yōu)化減毒治療：尋找更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，以篩選出最適合接受降級治療的患者，實現(xiàn)個體化的“減法”治療。探索免疫療法：由于HPV陽性腫瘤具有獨特的免疫微環(huán)境，免疫檢查點抑制劑等新療法在此類患者中的應(yīng)用前景廣闊。開發(fā)有效的篩查工具：推動唾液檢測等無創(chuàng)篩查技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，以實現(xiàn)對高危人群的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。通過加強公眾教育、普及疫苗接種、優(yōu)化篩查手段和推進(jìn)個體化治療，我們完全有希望有效控制并最終戰(zhàn)勝由HPV帶來的口咽癌挑戰(zhàn)。?