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中山大學(xué)腫瘤防治中心

公立三甲腫瘤醫(yī)院

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疾?。? 肺癌
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肺癌基因檢測(cè)野生型是什么意思？在臨床上，我們說(shuō)一個(gè)肺癌是“野生型（Wild-Type）”，通常指的是它沒(méi)有檢測(cè)到目前已知的、有成熟靶向藥的“明星”驅(qū)動(dòng)基因突變，如EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET、RET等。但這絕對(duì)不等于它沒(méi)有基因突變。它仍然有導(dǎo)致其癌變的啟動(dòng)基因，只是那個(gè)基因可能：我們目前還不知道或不常規(guī)檢測(cè)。我們知道了，但暫時(shí)沒(méi)有有效的靶向藥（比如很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)的KRAS）。它是一個(gè)難以靶向的抑癌基因失活?？扇祟?lèi)的基因圖譜不早就被完全測(cè)序了么？怎么還會(huì)有目前不知道的基因呢？我們要知道：＂完成基因圖譜測(cè)序”和“完全理解基因功能”是兩個(gè)截然不同的概念。我們可以用一個(gè)形象的比喻來(lái)解釋這件事：人類(lèi)基因組圖譜就像一本包含了所有漢字但不了解詳細(xì)含義的《字典》。2003年，科學(xué)家宣布完成了人類(lèi)基因組計(jì)劃，這相當(dāng)于我們成功地編纂出了這本《字典》。我們知道了人類(lèi)大約有2萬(wàn)多個(gè)“字”（蛋白質(zhì)編碼基因），并且知道了每一個(gè)“字”的筆畫(huà)順序（DNA序列）。這是一個(gè)里程碑式的成就。但是，初學(xué)認(rèn)字者僅僅擁有一本字典，并不意味著能看懂《紅樓夢(mèng)》呢？。這就是我們目前的處境。“野生型”腫瘤中那些我們暫時(shí)不了解的驅(qū)動(dòng)基因，就是我們還未讀懂的《紅樓夢(mèng)》里的復(fù)雜章節(jié)。具體來(lái)說(shuō)，差距體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：1.我們“認(rèn)全了字”，但遠(yuǎn)未“搞懂每個(gè)字的含義”字典的比喻：我們知道了字典里有“魑魅魍魎”這四個(gè)字，也知道它們的寫(xiě)法。但很多人并不知道它們具體指什么，以及在什么語(yǔ)境下使用。生物學(xué)現(xiàn)實(shí)：在約2萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因中，有相當(dāng)一部分的功能我們?nèi)匀徊磺宄?，或者只是一知半解。這些基因被稱(chēng)為“功能未知基因”（GenesofUnknownFunction）。一個(gè)“野生型”腺癌的驅(qū)動(dòng)突變，可能就發(fā)生在這類(lèi)我們尚未充分研究的基因上。我們看到了序列變化（字寫(xiě)錯(cuò)了），但因?yàn)椴焕斫膺@個(gè)字的作用，所以無(wú)法確定它就是導(dǎo)致癌癥的“罪魁禍?zhǔn)住薄?.問(wèn)題不在于“字”本身，而在于“語(yǔ)法和標(biāo)點(diǎn)符號(hào)”——非編碼區(qū)字典的比喻：一篇文章的好壞，不只取決于用了哪些字，更取決于語(yǔ)法、語(yǔ)序和標(biāo)點(diǎn)符號(hào)。一句話里加個(gè)逗號(hào)，或者改變?cè)~語(yǔ)的順序，意思可能天差地別。生物學(xué)現(xiàn)實(shí)：人類(lèi)基因組中，真正編碼蛋白質(zhì)的序列（外顯子，相當(dāng)于“字”）只占不到2%。剩下的98%是非編碼區(qū)（相當(dāng)于“語(yǔ)法和標(biāo)點(diǎn)”），包括內(nèi)含子、啟動(dòng)子、增強(qiáng)子等。過(guò)去我們以為這些是“垃圾DNA”，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它們是調(diào)控基因“何時(shí)表達(dá)、在哪表達(dá)、表達(dá)多少”的開(kāi)關(guān)和旋鈕。一個(gè)癌癥的驅(qū)動(dòng)突變可能不在于編碼區(qū)（字沒(méi)寫(xiě)錯(cuò)），而在于調(diào)控區(qū)（語(yǔ)法標(biāo)點(diǎn)錯(cuò)了）。比如，一個(gè)癌基因的“啟動(dòng)子”區(qū)域發(fā)生突變，導(dǎo)致這個(gè)基因被瘋狂轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)量提高了100倍。這同樣是致癌的，但傳統(tǒng)的基因檢測(cè)往往只關(guān)注編碼區(qū)，就可能會(huì)漏掉。3.重要的不是“一個(gè)詞”，而是“詞語(yǔ)間的復(fù)雜組合”——基因網(wǎng)絡(luò)字典的比喻：要理解一個(gè)復(fù)雜的概念，往往需要一整段話，甚至一整篇文章來(lái)解釋?zhuān)皇且粋€(gè)孤立的詞。生物學(xué)現(xiàn)實(shí)：癌癥很少是單基因事件。它往往是一個(gè)信號(hào)通路（一個(gè)基因團(tuán)隊(duì)）的集體淪陷。也許一個(gè)“野生型”腫瘤里，沒(méi)有一個(gè)基因發(fā)生“明星級(jí)”的突變，但PI3K通路上的A基因突變了一點(diǎn)，B基因突變了一點(diǎn)，C基因又突變了一點(diǎn)……每一個(gè)突變單獨(dú)看都不起眼，但它們組合在一起，就共同構(gòu)成了強(qiáng)大的致癌驅(qū)動(dòng)力。要識(shí)別這種“團(tuán)隊(duì)作案”模式，比找到一個(gè)“明星罪犯”（如EGFR突變）要困難得多。4.除了基因突變，還有不改變DNA序列的“潛規(guī)則”——表觀遺傳學(xué)字典的比喻：想象一下，圖書(shū)館里所有的書(shū)（DNA）都是好的，字也沒(méi)錯(cuò)。但圖書(shū)管理員（表觀遺傳修飾）在一些關(guān)鍵的書(shū)上貼了“禁止閱讀”的標(biāo)簽（DNA甲基化），而在另一些書(shū)上貼了“優(yōu)先閱讀”的標(biāo)簽（組蛋白乙?；?。這樣一來(lái)，雖然書(shū)的內(nèi)容沒(méi)變，但讀者能獲取的信息完全變了。生物學(xué)現(xiàn)實(shí)：很多癌癥，尤其是那些找不到驅(qū)動(dòng)基因突變的“野生型”癌癥，其真正的元兇是表觀遺傳失調(diào)。比如，一個(gè)重要的抑癌基因（如TP53或RB1的同伴），它的DNA序列完全正常，但它的啟動(dòng)子區(qū)域被加上了“禁止閱讀”的甲基化標(biāo)簽，導(dǎo)致這個(gè)基因被沉默，無(wú)法生產(chǎn)出抑癌蛋白。其效果和基因突變是一樣的，但常規(guī)測(cè)序發(fā)現(xiàn)不了這種“標(biāo)簽”錯(cuò)誤。所以，當(dāng)我們?cè)谂R床上說(shuō)一個(gè)腫瘤是“野生型”時(shí)，更準(zhǔn)確的描述是：“在我們當(dāng)前常規(guī)檢測(cè)的、已知有明確靶向藥的、少數(shù)幾個(gè)關(guān)鍵基因上，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)突變”。這絕不意味著它沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因。它的驅(qū)動(dòng)力可能隱藏在：一個(gè)我們尚未讀懂的“生僻字”里（功能未知基因）。一段被我們忽視的“標(biāo)點(diǎn)符號(hào)”里（非編碼區(qū)突變）。一個(gè)由多個(gè)“普通詞匯”組成的復(fù)雜句式里（通路共突變）?；蛘撸揪筒皇菚?shū)寫(xiě)錯(cuò)誤，而是貼錯(cuò)了“閱讀標(biāo)簽”（表觀遺傳修飾）。人類(lèi)基因科學(xué)的現(xiàn)狀，就是從“認(rèn)字”階段，邁向了“閱讀理解和文學(xué)賞析”的深水區(qū)。而“野生型”腫瘤，正是擺在我們面前最難啃的“文學(xué)巨著”。作為以＂開(kāi)刀＂為主業(yè)的外科醫(yī)生，在思考與實(shí)踐如何精準(zhǔn)，安全，徹底切除腫瘤的同時(shí)，學(xué)習(xí)分子生物，藥學(xué)，內(nèi)科治療的進(jìn)展也是每日的必修課啊