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疾?。? 慢性粒細胞白血病
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JMML治療方案怎么選？為什么有的人需要化療，有的人需要移植？原文鏈接：JMML治療方案怎么選？為什么有的人需要化療，有的人需要移植？JMML治療選擇化療還是移植？化療治療能治愈嗎？移植，還是不移植？……治療路上，我們是否也有諸如此類的難題？又該如何解決？看看彭智勇醫(yī)生怎么說~病例1：患者，1歲，男，血小板低（32G/L）、脾大，骨髓基因：Kras突變；HbF不高；2017年10月確診JMML（Kras，低危）治療：1個療程DAC后，PLT恢復；后續(xù)總計8個療程DAC，基因轉陰1年，去年6月基因突變頻率1.19%；但目前患兒狀態(tài)正常，繼續(xù)觀察。彭智勇醫(yī)生：患者1歲，男孩，主要是脾大，GS、Kras、HbF不高，血小板也不是特別低，他是2017年10月份診斷的，我們給他進行地西他濱病治療，一個療程后，他血小板就上來了，后續(xù)一年的時間，總共打了8個療程。2017年至今已有三年多，孩子目前的狀態(tài)比較好。2020年6月，患者基因突變頻率1.19%，又冒了一點點，但是他的血象，肝脾臟都非常好，看不出他是個白血病的孩子，后續(xù)繼續(xù)監(jiān)測基因變化。病例2：患者，20個月，確診JMML（Nras，低危），HbF：5.7%，PLT87G/L，2016年開始DAC治療，結療后3年，基因陽性，病情穩(wěn)定。彭智勇醫(yī)生：患者是一個Nras突變的孩子，不到兩歲時發(fā)病，他的HbF不高，血小板也不是特別低。我們給他進行地西他濱治療之后，他的血象以及肝脾臟都很好，現在三年情況非常好。病例3：患者，出生時3個月發(fā)病，10個月確診，HbF：3.1%，2016年確診JMML（Kras，低危）后，即開始DAC治療，結療后3年，穩(wěn)定。彭智勇醫(yī)生：患者是Kras突變的孩子，我們當時發(fā)布的是低危，我們給他進行DAC治療，共計8個療程，接近一年的時間，結療后至今，接近4年的時間，病情非常穩(wěn)定。彭智勇醫(yī)生說：這三個是非移植的案例，他們都屬于Nras、Kras突變的孩子，可能提示這兩種基因突變的JMML患兒，少部分不需要移植或不急于移植，尤其是通過評估后屬于低危的患兒。當然，這個大前提是看孩子的病情是否穩(wěn)定，能否讓臨床醫(yī)生密切隨訪觀察，同時家長也需要知情，愿意接受這種治療與觀察的策略。哪些孩子可能不需要做移植呢？彭智勇醫(yī)生：首先，這沒有一個非常明確的金標準。對于NRAS突變的患兒，如果他屬于低危的，比如他的血紅蛋白f不高，血小板不低，沒有合并染色體異常核型等因素，可以進行觀察或者去甲基化治療，不急于做移植。對于CBL突變的患兒，部分孩子如果病情穩(wěn)定，我們也可以進行觀察與等待，或者是去甲基化治療的策略。對于KRAS突變的患兒，目前有學者認為去甲基化治療效果較好，特別是低危的KRAS突變的患兒，可以不急于移植。哪些孩子需要移植呢？彭智勇醫(yī)生：總的來講，JMML是造血干細胞移植的適應癥，造血干細胞移植對JMML來講，目前是最可能根治JMML的辦法。目前公認的，對于PTPN11、NF1突變和復合突變的患兒，目前認為預后較差，必須行造血干細胞移植治療。除此之外，對于其他基因突變或伴有高危因素（年齡＞4歲，HBF＞10%，血小板＜40G/L，腫瘤負荷高，染色體異常核型，高甲基化等）的患兒，我們認為需行造血干細胞移植治療。近些年來隨著檢測手段的進步，我們逐漸了解了JMML分子基因特征，診斷也隨之不斷更新變化。JMML的診斷主要包括三個方面，臨床表現、基因特征以及除五種主要基因突變外其他細胞遺傳學特征等。近年來，關于JMML表觀遺傳學研究熱點主要集中在DNA甲基化方面，有許多研究顯示，DNA甲基化程度與JMML進展、預后密切相關。在JMML的治療方面，目前的治療手段十分有限，尚無標準化治療方案，只有異基因造血干細胞移植被證實能夠治愈，但其EFS僅為55%。如果不進行治療干預，大部分JMML患者生存時長不到1年；如果不進行移植，十年生存率僅6%。另外，有30-50%的患者治療后復發(fā)是治療失敗的主要原因，另外有15%左右會轉化成為AML。對于胚系突變與體細胞突變的患者，以及不同基因位點突變的患者，治療建議也有所不同。從基因組學層面，對患者移植指征進行分層，分為低危、中危和高危。如胚系突變的PTPN11、KRAS、NRAS等就不需要進行移植，可以先等待和觀察，隨著時間的推移，可能會慢慢自我緩解。而體細胞突變的PTPN11、KRAS就需要進行移植治療，NRAS僅少部分需要做移植，還有一部分會自愈；CBL通常不建議做移植，但如果疾病仍然進展，也需要盡早考慮移植治療。一項早期研究數據顯示，JMML患者采取異基因造血干細胞移植治療EFS僅為52%，OS為64%，移植復發(fā)率高達35%，移植死亡率是13%。另一項來自國際多中心的臍血移植的回顧性研究顯示，5年生存率僅22%，5年DFS為44%。對年齡進行分層分析發(fā)現，小于1.4歲的患者EFS明顯優(yōu)于超過1.4歲的患者。2018年來自土耳其一項回顧性研究顯示，移植患者的生存優(yōu)于非移植患者；非PTPN11突變患者的生存優(yōu)于PTPN11突變患者。國內一家中心研究報道的數據顯示，單倍體造血干細胞移植治療幼年型單核細胞白血病的2年OS達75%，2年DFS達67%，但aGVHD也高達92%，3-4度aGVHD達42%；而且病例數也很少。異基因造血干細胞移植仍然是JMML的主要根治手段，但報道的治療總體療效并不是很理想。對于少部分患兒來說，是否進行移植仍然存在爭議，可參考風險分層來進行指征的評判。高博南方春富（兒童）血液病研究院彭智勇醫(yī)生團隊通過優(yōu)化JMML移植方案獲得良好效果，提示移植前化療可能使患者獲益，此外，移植前、后的去甲基化治療可能發(fā)揮重要作用。彭智勇東莞臺心醫(yī)院高博醫(yī)療集團南方春富（兒童）血液病研究院副主任醫(yī)師2017年“宋慶齡兒科醫(yī)學獎”獲得者。廣東省地貧防治協(xié)會治療專業(yè)委員會委員，廣東省抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會第一屆青年委員會常委，廣東省抗癌協(xié)會神經腫瘤專業(yè)委員青年委員，廣東省醫(yī)學會罕見病學分會第一屆委員會免疫病學組成員。主持及參與發(fā)表論文20余篇，SCI2篇。主持省市級課題各一項，參與多項國家課題，參與廣州市科技項目健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新二期重大專項課題，并完成國內首例基因修飾的造血干細胞移植治療地中海貧血。從事臨床工作16年，主要研究方向為兒童血液病、造血干細胞移植，臨床經驗較豐富。目前主攻治療幼年粒單核細胞白血病，JMML移植治療成功率在90%以上，臨床治療結果達到國際領先水平，成果2次在美國血液學會年會（ASH）作為壁報報道，并多次在全國性血液會議做口頭報道。
【222】慢性粒細胞白血病為什么要對激酶突變進行檢測？慢性髓系白血病（CML）及部分急性淋巴細胞白血?。ˋLL）具有標志性的細胞遺傳學異常---t(9;22）（q34;q11）形成的Ph染色體，分子水平形成BCR-ABL融合基因，導致ABL酪氨酸激酶處于持續(xù)活化狀態(tài)。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為CML一線治療及Ph+ALL治療方案的重要組成，大部分患者能夠獲得滿意療效，但是仍有部分患者發(fā)生原發(fā)或繼發(fā)耐藥，BCR-ABL1激酶區(qū)突變是耐藥的主要機制。有研究結果顯示，伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼耐藥的CML患者，半數以上均檢測出BCR-ABL1激酶區(qū)突變，其中T315I突變比例均為最高。不同的突變對應的TKI耐藥不同，突變檢測可幫助了解突變狀態(tài)以優(yōu)化治療，指導患者精準用藥。▼BCR-ABL1激酶區(qū)突變檢測的時機對于療效不佳、療效喪失或有任何進展跡象的患者均推薦進行突變檢測。若初診時進行突變檢測可早期明確突變狀態(tài)，進而更早指導后期用藥。BCR-ABL1激酶區(qū)突變檢測方法外周血即可，二代測序更靈敏！而一代測序法的敏感度只有10%~20%，無法充分滿足當前臨床要求。新一代的突變檢測技術的成熟及臨床應用，將顯著提高突變檢測的敏感度及復合突變的檢測能力。