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中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院

簡(jiǎn)稱(chēng): 湘雅三醫(yī)院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 脊髓損傷
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脊髓電刺激術(shù)在脊髓損傷方面的應(yīng)用脊髓電刺激術(shù)在脊髓損傷治療中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：激活神經(jīng)細(xì)胞：經(jīng)過(guò)精確調(diào)控的電流可以激活受損區(qū)域周?chē)臍埩羯窠?jīng)細(xì)胞，并可能幫助重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而改善運(yùn)動(dòng)控制及感覺(jué)感知等方面。促進(jìn)神經(jīng)再生：電刺激誘導(dǎo)出的生物電信號(hào)有助于激發(fā)殘余軸突再生能力以及抑制疤痕組織形成，這有利于創(chuàng)造一個(gè)支持神經(jīng)再生的微環(huán)境。減少炎癥反應(yīng)：作為一種微創(chuàng)方法，脊髓電刺激術(shù)能減少炎癥反應(yīng)，提高局部血流量，進(jìn)而加速傷口愈合過(guò)程。改善肌張力：脊髓電刺激術(shù)可改善肌張力過(guò)高癥狀，使肢體肌張力明顯下降，為下一步康復(fù)訓(xùn)練打下良好基礎(chǔ)?；謴?fù)二便功能：通過(guò)脊髓電刺激術(shù)，患者的二便功能也可獲得有效改善。緩解疼痛：脊髓電刺激療法是一種通過(guò)弱電流刺激脊髓神經(jīng)，以改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，阻斷疼痛信號(hào)的手術(shù)方式。綜上所述，脊髓電刺激術(shù)在脊髓損傷治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力和價(jià)值，為患者帶來(lái)了康復(fù)的新希望。
Nat Rev Neurosci重要綜述：神經(jīng)元成熟和軸突再生機(jī)制——突觸和神經(jīng)環(huán)路形成和修復(fù)的關(guān)鍵哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中成熟神經(jīng)元的軸突在脊髓損傷或以軸突破壞為特征的各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙中無(wú)法再生，限制了恢復(fù)。相比之下，新生神經(jīng)元具有巨大的軸突生長(zhǎng)能力，即使在受傷的成年哺乳動(dòng)物CNS甚至在抑制分子的情況下也是如此。此外，如果在神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程中損傷得足夠早，中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突也可以穩(wěn)健再生。因此，神經(jīng)元在成熟時(shí)失去了中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生的能力。未成熟和成熟神經(jīng)元之間再生能力的這種差異使科學(xué)家能夠識(shí)別限制軸突再生的細(xì)胞內(nèi)在因素，包括那些參與基因表達(dá)調(diào)控的因素、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)。在成熟過(guò)程中，軸突從一種擅長(zhǎng)快速生長(zhǎng)的發(fā)育狀態(tài)過(guò)渡到一種相對(duì)靜態(tài)的、硬性連接（hard-wired）的狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，軸突專(zhuān)門(mén)用于傳遞信息。最近證據(jù)表明，在成熟軸突形成突觸的時(shí)期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突的再生能力喪失了。這一時(shí)期也與發(fā)育細(xì)胞死亡浪潮相吻合，存活的神經(jīng)元對(duì)凋亡具有抵抗力，并高度極化為樹(shù)突和軸突結(jié)構(gòu)域。最終，這些變化使神經(jīng)元在成年神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，從而穩(wěn)定表型并確保其終身保真度。成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元保留了有限程度的短距離軸突再生和突觸形成的能力。然而，它們長(zhǎng)距離軸突再生能力喪失了。近日，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與生理科學(xué)系BrettJ.Hilton等人在NatureReviewsNeuroscience上發(fā)表重要綜述。在這篇綜述中，作者闡述了神經(jīng)元成熟的基礎(chǔ)步驟以及它們?nèi)绾巫璧K軸突再生。1.?神經(jīng)元成熟的關(guān)鍵步驟神經(jīng)元的成熟過(guò)程在分化后立即開(kāi)始[Fig.1]。神經(jīng)元開(kāi)始時(shí)是簡(jiǎn)單的對(duì)稱(chēng)球體，細(xì)胞表面有l(wèi)amellipodia（stage1）。當(dāng)它們成熟時(shí)，大多數(shù)神經(jīng)元會(huì)啟動(dòng)神經(jīng)突起的生長(zhǎng)（stage2）。然后，在稱(chēng)為極化的過(guò)程中，在這些過(guò)程中指定軸突（stage3）。在此階段，軸突通過(guò)生長(zhǎng)錐進(jìn)行快速伸長(zhǎng)生長(zhǎng)，其中肌動(dòng)蛋白在遠(yuǎn)端快速聚合，在近端解聚，為微管突起創(chuàng)造空間，從而實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)。在大多數(shù)神經(jīng)元中，這種生長(zhǎng)延伸到靶細(xì)胞之外，但隨后是樹(shù)狀分枝、靶細(xì)胞接觸和突觸前組裝（stage4）。正是在從伸長(zhǎng)到樹(shù)枝化和突觸前組裝的過(guò)渡過(guò)程中，軸突生長(zhǎng)能力喪失了。到stage5，神經(jīng)元已經(jīng)成熟并被整合到突觸回路中，專(zhuān)門(mén)用于信息傳輸。在這些變化過(guò)程中，神經(jīng)元在生理上轉(zhuǎn)變?yōu)閷?zhuān)門(mén)用于傳輸信息的細(xì)胞。未成熟神經(jīng)元具有高靜息膜電位、低電容和高輸入電阻，因?yàn)槠淠ぶ械碾x子通道密度低。隨著它們的成熟，隨著膜中離子通道密度的增加，它們的輸入電阻降低，電容增加。成熟神經(jīng)元具有更高水平的電壓門(mén)控鈉和鉀通道，這是傳播動(dòng)作電位所必需的，以及形成動(dòng)作電位動(dòng)力學(xué)的其他離子通道。成熟神經(jīng)元還通過(guò)增加突觸前位點(diǎn)的活性區(qū)蛋白和/或Ca2+通道密度以及突觸后位點(diǎn)的神經(jīng)遞質(zhì)受體密度和/或反應(yīng)性來(lái)加強(qiáng)突觸連接。最后，它們獲得了分泌神經(jīng)遞質(zhì)和其他信使的能力?？偟膩?lái)說(shuō)，神經(jīng)元從以快速和細(xì)長(zhǎng)生長(zhǎng)為特征的時(shí)期過(guò)渡到能夠在環(huán)路中發(fā)揮作用的穩(wěn)定時(shí)期。Figure1神經(jīng)元成熟過(guò)程中從生長(zhǎng)到穩(wěn)定的過(guò)渡2.?再生能力喪失時(shí)期最近一項(xiàng)關(guān)于發(fā)育中小鼠皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)的研究預(yù)印本報(bào)告表明，正是在從軸突伸長(zhǎng)到樹(shù)枝化的過(guò)渡過(guò)程中，這些神經(jīng)元失去了再生軸突的能力。一種常用于研究神經(jīng)元成熟對(duì)軸突生長(zhǎng)和再生影響的模型是嚙齒動(dòng)物的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元。該系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)是，DRG神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng)模式的不同階段可以在細(xì)胞培養(yǎng)中很容易實(shí)現(xiàn)。研究指出，小鼠DRG神經(jīng)元在細(xì)胞培養(yǎng)中隨著成熟而失去軸突生長(zhǎng)能力。3.?限制軸突生長(zhǎng)的成熟過(guò)程3.1突觸形成由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生能力的喪失與突觸的初始形成相吻合，研究人員長(zhǎng)期以來(lái)一直假設(shè)突觸形成或突觸傳遞本身會(huì)抑制軸突再生。后續(xù)研究表明，受損的軸突無(wú)法再生，因?yàn)樗鼈儽煌挥|樣結(jié)構(gòu)困住了（盡管這些突觸在多大程度上是真正的突觸尚不清楚），這進(jìn)一步支持了突觸可能阻止軸突再生的觀(guān)點(diǎn)。然而，值得注意的是，小鼠中Pten（編碼磷酸酶和張力蛋白同源物）的遺傳缺失，促進(jìn)了新再生軸突的軸突再生和突觸形成。因此，軸突生長(zhǎng)和突觸形成不是相互排斥的過(guò)程。除了突觸的形成，突觸囊泡的釋放本身也可能抑制軸突的再生。然而，突觸相關(guān)分子抑制軸突再生的精確分子機(jī)制尚不清楚。3.2基因表達(dá)變化神經(jīng)元成熟是由轉(zhuǎn)錄和表觀(guān)遺傳學(xué)決定的基因表達(dá)變化實(shí)現(xiàn)的。即使在有絲分裂后，新生的神經(jīng)元在遷移到神經(jīng)系統(tǒng)的最終位置、形成樹(shù)突和軸突并建立連接時(shí)，其基因表達(dá)程序也會(huì)發(fā)生巨大變化。在這些階段，從一個(gè)基因表達(dá)程序到另一個(gè)的轉(zhuǎn)換是通過(guò)表觀(guān)遺傳機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，這些機(jī)制控制著基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的可及性。隨著神經(jīng)元的成熟，促再生轉(zhuǎn)錄因子靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域被染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化所掩蓋，導(dǎo)致其下調(diào)[Fig.2]。此外，神經(jīng)元在成熟時(shí)上調(diào)活性抑制軸突生長(zhǎng)基因的表達(dá)。其中許多基因參與成熟神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)功能，編碼與離子轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)元興奮性和突觸功能相關(guān)的蛋白質(zhì)。Figure2未成熟和成熟神經(jīng)元之間的遺傳差異影響軸突再生3.3運(yùn)輸和轉(zhuǎn)運(yùn)的變化神經(jīng)元是極化的，這意味著不同的分子被運(yùn)輸?shù)捷S突和樹(shù)突中。事實(shí)上，成熟神經(jīng)元的軸突含有樹(shù)突中不存在的分子，包括一些生長(zhǎng)因子受體、Par極性復(fù)合體、RhoGTP酶及其下游信號(hào)分子和驅(qū)動(dòng)蛋白1。許多其他分子，如突觸后受體，選擇性地存在于樹(shù)突中?？傮w而言，隨著神經(jīng)元成熟的進(jìn)行，運(yùn)輸機(jī)制優(yōu)先將突觸前和突觸后的貨物分別輸送到軸突和樹(shù)突，而一些參與軸突生長(zhǎng)的分子被排除在軸突之外[Fig.3]。Figure3成熟神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸將再生相關(guān)分子排除在軸突之外3.4信號(hào)通路的變化在早期神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程中，各種信號(hào)通路促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，包括涉及受體酪氨酸激酶、鈣信號(hào)傳導(dǎo)、RhoGTP酶、磷脂信號(hào)傳導(dǎo)和蛋白激酶A的信號(hào)通路。這些信號(hào)通路通過(guò)重塑細(xì)胞骨架、觸發(fā)膜運(yùn)輸和指導(dǎo)基因表達(dá)的變化來(lái)調(diào)節(jié)軸突的生長(zhǎng)。然而，在成熟后，一些在發(fā)育過(guò)程中驅(qū)動(dòng)軸突生長(zhǎng)的信號(hào)通路變得不活躍。相反，信號(hào)傳導(dǎo)在成熟神經(jīng)元中具有三種功能。首先，它將神經(jīng)元的電活動(dòng)傳遞到細(xì)胞核以觸發(fā)轉(zhuǎn)錄變化。這主要是通過(guò)鈣信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的，由L-型電壓門(mén)控鈣通道的激活引發(fā)。其次，信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)樹(shù)突和軸突的興奮性以及突觸可塑性。第三，信號(hào)傳導(dǎo)能夠特異性地加強(qiáng)和削弱與靶細(xì)胞的突觸。因此，信號(hào)傳導(dǎo)在成年神經(jīng)元中起著完全不同的作用[Fig.4]。Figure4神經(jīng)元成熟過(guò)程中的信號(hào)變化限制軸突再生3.5細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)的變化在發(fā)育的早期階段，神經(jīng)突起和軸突的生長(zhǎng)受到高度動(dòng)態(tài)的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的復(fù)雜調(diào)節(jié)。基于肌動(dòng)蛋白的片狀偽足和絲狀偽足包圍著細(xì)胞體，隨后凝結(jié)成含有微管的神經(jīng)突起。在這個(gè)階段，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的一個(gè)關(guān)鍵功能是引導(dǎo)新興的微管進(jìn)入發(fā)育中的神經(jīng)突起。為此，肌動(dòng)蛋白解聚因子（ADF）-輔絲蛋白家族的成員在其“老化”的負(fù)端切斷肌動(dòng)蛋白絲，為聚合微管進(jìn)入神經(jīng)突起創(chuàng)造空間。在發(fā)育中的神經(jīng)元中，微管在細(xì)胞的中心無(wú)肌動(dòng)蛋白區(qū)域快速聚合，但這一過(guò)程在外周減速，在外周，密集的肌動(dòng)蛋白絲網(wǎng)絡(luò)限制微管突出。因此，不像在遷移的成纖維細(xì)胞中觀(guān)察到的那樣，使用肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白介導(dǎo)的收縮來(lái)推動(dòng)細(xì)胞外周向前移動(dòng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元通過(guò)變形蟲(chóng)樣運(yùn)動(dòng)延伸其神經(jīng)突起，其中位于外周的過(guò)渡區(qū)的致密肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)的解體為突出的微管創(chuàng)造了空間。因此，這些神經(jīng)突生長(zhǎng)迅速。神經(jīng)突可以發(fā)育成軸突，也可以暫時(shí)停止生長(zhǎng)，以后變成樹(shù)突。值得注意的是，微管的這種適度穩(wěn)定，其中它們向軸突尖端的聚合是有利的，再加上肌動(dòng)蛋白的不穩(wěn)定，構(gòu)成了定義軸突生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素[Fig.5]。Figure5協(xié)調(diào)軸突生長(zhǎng)的細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)在成熟神經(jīng)元中被關(guān)閉總結(jié)總的來(lái)說(shuō)，本綜述闡明，成熟是限制神經(jīng)系統(tǒng)再生能力的關(guān)鍵因素。這種成熟是由各種不同的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程的變化決定的，包括遺傳和表觀(guān)遺傳機(jī)制、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸、信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)。單獨(dú)操縱這些過(guò)程可以幫助釋放成年后神經(jīng)元的再生潛力，但迄今為止產(chǎn)生的再生反應(yīng)遠(yuǎn)低于新生神經(jīng)元的生長(zhǎng)能力。解讀在發(fā)育過(guò)程中推動(dòng)生長(zhǎng)的生長(zhǎng)程序，以及隨后如何“下調(diào)”以實(shí)現(xiàn)突觸發(fā)生和環(huán)路連接，將是未來(lái)幾年神經(jīng)科學(xué)的一項(xiàng)重大任務(wù)?？赡苄枰牟皇遣倏v與個(gè)體成熟相關(guān)的過(guò)程，而是將神經(jīng)元作為一個(gè)整體恢復(fù)到與胚胎中類(lèi)似的生長(zhǎng)狀態(tài)的方法。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41583-024-00849-3