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易栓癥
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與易栓癥相關(guān)的一些凝血障礙和疾病與易栓癥相關(guān)的一些凝血障礙和疾病高凝狀態(tài)或血栓形成傾向（易栓癥）是血液血栓形成的增加趨勢(shì)。凝血是血液系統(tǒng)的固有屬性，在健康條件下，正常的血液流動(dòng)是由促凝和抗血栓因子之間的平衡來維持。高凝狀態(tài)和隨后的血栓栓塞是促凝因子過度活動(dòng)或抗凝劑缺乏的結(jié)果。各種因素的相互作用是復(fù)雜的——凝血激活因子和抑制因子及其產(chǎn)生和降解（定量）和功能特性（定性）都影響血栓形成。Virchow在1856年描述的高凝狀態(tài)、血管淤滯和血管創(chuàng)傷三聯(lián)征仍然成立，并且仍然是血管血栓形成的先兆。動(dòng)脈血栓形成是由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，周圍形成富含血小板的白色血栓。靜脈瓣后淤滯可形成靜脈血栓和紅色血栓。突變對(duì)凝血功能的影響取決于它們是雜合型還是純合型。一些凝血障礙包括：抗凝血酶III（ATIII）缺乏?？鼓窱II與內(nèi)皮細(xì)胞上的肝素結(jié)合，并與凝血酶形成復(fù)合物（凝血酶-抗凝血酶（TAT）復(fù)合物），從而抑制凝血。在一般人群中患病率可能為1/500。其缺乏可能表現(xiàn)為早期血栓形成（<50歲），并且在遺傳性血栓形成傾向患者中，發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)最高。蛋白C缺乏。可在青少年中表現(xiàn)為血栓形成。蛋白C和蛋白S缺乏可能是遺傳性的，但也可由肝功能障礙、維生素k拮抗劑、腎衰竭、DIC和活動(dòng)性血栓形成誘發(fā)。蛋白S缺乏可分為I型（蛋白S數(shù)量減少）、II型（APC活性降低）和III型（與補(bǔ)體因子C4b結(jié)合增加導(dǎo)致游離蛋白S降低）?；罨鞍證。蛋白C與血栓調(diào)節(jié)蛋白相互作用成為活化蛋白C(APC)。APC具有抗凝、抗炎和細(xì)胞保護(hù)特性，已被提議用于治療膿毒癥。導(dǎo)致APC的信號(hào)級(jí)聯(lián)可通過許多導(dǎo)致APC抵抗的獲得性或遺傳性機(jī)制發(fā)生扭曲?；罨鞍證滅活凝血因子V和VIII。因子VLeiden突變是APC抵抗的常見原因，也是最常見的遺傳性血栓形成傾向。FVLeiden突變也被懷疑增加動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。其他FV突變包括因子V劍橋和因子V香港。易栓癥最常見的遺傳危險(xiǎn)因素是因子VLeiden突變。通過增強(qiáng)凝血酶生成增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。凝血酶原G20210A突變。凝血酶原是凝血酶的前體，即凝血因子II。凝血酶原G20210A突變是血栓形成的第二大常見遺傳性危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致凝血酶原水平升高，這表明動(dòng)脈和靜脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。這是由于單點(diǎn)突變。常見于白種人。高同型半胱氨酸血癥。與早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成相關(guān)，并由蛋氨酸代謝途徑的缺陷引起。該途徑的輔助因子（如維生素B6、B12和葉酸）的缺乏或酶（如胱硫醚β-合酶（CBS）或亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR））的缺陷會(huì)降低同型半胱氨酸代謝的效率。因子VIII（FVIII）升高。會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。非裔米國(guó)人的FVIII水平似乎較高，而O型血的人的FVIII水平往往較低。該因子的高水平也與急性期反應(yīng)、雌激素使用、妊娠和有氧運(yùn)動(dòng)后相關(guān)。高FVIII水平可引起APC抵抗，但與FV突變無關(guān)相反，在血友病A患者中，低水平的FVIII與出血相關(guān)。纖溶異常。包括纖溶酶原缺乏癥、異常纖溶酶原血癥、組織纖溶酶原激活物（tPA）缺乏癥、纖溶酶原激活物抑制物（PAI）增加以及參與纖溶酶生成的因子XII缺乏癥。在青少年時(shí)期，纖溶酶原缺乏在臨床上表現(xiàn)與蛋白C缺乏伴血栓形成相似。PAI升高和tPA缺乏與糖尿病、炎癥性腸綜合征和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。纖維蛋白原結(jié)構(gòu)或功能改變（異常纖維蛋白原血癥）的患者可發(fā)生血栓形成或出血。血小板黏附綜合征。是一種常染色體顯性疾病，血小板與腎上腺素或二磷酸腺苷（ADP）接觸后反應(yīng)誘發(fā)高凝狀態(tài)。抗磷脂綜合征（APS）。是最常見的獲得性血栓形成傾向，其中抗體針對(duì)細(xì)胞膜的天然成分磷脂。這些抗磷脂抗體（APLA）見于3%~5%的人群，可能導(dǎo)致動(dòng)脈或靜脈血栓形成和妊娠丟失（自然流產(chǎn)）。最常見的血栓事件是深靜脈血栓形成。任何卒中和風(fēng)濕病患者都應(yīng)篩查抗磷脂抗體綜合征。惡性腫瘤。是第二常見的獲得性高凝狀態(tài)，通過產(chǎn)生促凝因子（組織因子和癌癥促凝物）以及腫瘤細(xì)胞與血液和血管內(nèi)皮的相互作用導(dǎo)致血栓前狀態(tài)。腫瘤壓迫、副蛋白血癥和細(xì)胞因子釋放造成的淤滯帶來了另外的風(fēng)險(xiǎn)。85%的癌癥患者存在癌性促凝血（CP）升高。這種酶能激活因子X從而引起癌癥患者的高凝狀態(tài)除了高黏稠度之外，真性紅細(xì)胞增多癥還具有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。吸煙。吸煙者的動(dòng)脈旁路移植術(shù)過早失敗。煙草含有各種毒素。尼古丁導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。組織纖溶酶原激活物（tPA）和組織因子途徑抑制物（TFPI）的釋放減少。一氧化碳增加內(nèi)皮對(duì)脂質(zhì)的通透性，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。Sin,Foyon運(yùn)動(dòng)。一般而言，運(yùn)動(dòng)可改善心血管風(fēng)險(xiǎn)，但在一些個(gè)體中觀察到的心臟性猝死促使研究者尋找原因。運(yùn)動(dòng)影響凝血、纖溶和血小板聚集。通常，這一過程保持平衡，但在一些個(gè)體中，運(yùn)動(dòng)后即刻的特征是因子8（內(nèi)在途徑激活）和血小板活化增加的高凝狀態(tài)。老年人攜帶更多的心血管危險(xiǎn)因素，并且缺乏良好的訓(xùn)練。因此，他們?nèi)菀自馐苓\(yùn)動(dòng)后暫時(shí)性高凝狀態(tài)的不利影響。在Tromso研究中，定期的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)未顯著影響血栓形成風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，通過治療劑量的阿加曲班或依諾肝素抑制凝血酶抑制了凝血和凝血酶誘導(dǎo)的血小板活化，并增強(qiáng)了纖維蛋白溶解。劇烈運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)血小板和白細(xì)胞的活性，并增加血小板-白細(xì)胞聚集。運(yùn)動(dòng)也可以增強(qiáng)血液凝固和纖維蛋白溶解，但這些對(duì)立力量之間的平衡可以維持。阿加曲班和依諾肝素均不抵消運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的血小板活化，表明凝血酶不參與應(yīng)激誘導(dǎo)的血小板活化。晝夜節(jié)律模式。動(dòng)脈血栓形成（心肌梗死和卒中）的發(fā)生遵循一種晝夜節(jié)律模式，最常發(fā)生在清晨。這一模式可以通過血壓和血小板活化的變化來解釋。血液流變學(xué)和凝血因子在白天的晝夜變化也有報(bào)道，并且可能受到飲食模式的影響。內(nèi)源性和外源性激素?？捎绊懩δ??？诜茉兴幒图に靥娲委熓茄ㄐ纬珊托难苁录奈ｋU(xiǎn)因素。睪酮治療可通過升高血壓、血紅蛋白、LDL膽固醇、高黏度和血小板聚集來影響血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。妊娠。除了妊娠子宮壓迫引起的淤滯外，通過促凝劑（多種凝血因子和血小板數(shù)量）的增加和抗凝劑（PAI）的減少，妊娠期出現(xiàn)一個(gè)延長(zhǎng)至產(chǎn)后2個(gè)月的高凝期。MEGA研究正在評(píng)估這一點(diǎn)，ALIFE研究正在檢測(cè)低分子肝素（LMWH）用于預(yù)防有遺傳性血栓形成傾向的孕婦流產(chǎn)。妊娠并發(fā)癥和血栓形成傾向之間的關(guān)系正在進(jìn)行研究。妊娠是高凝狀態(tài)。血栓形成傾向（易栓癥）這一領(lǐng)域的研究已經(jīng)迅速發(fā)展，并與懷孕的許多方面有關(guān)。嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，如重度子癇前期、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤早剝和死產(chǎn)已被證明與血栓形成有關(guān)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)也與血栓形成有關(guān)。最后，妊娠期的血栓栓塞與非妊娠期的血栓形成有關(guān)。肝素。是一種常用的抗凝劑。在某些情況下，動(dòng)脈和靜脈血栓形成伴血小板減少是由于長(zhǎng)時(shí)間使用肝素引起的，這被稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）。在I型HIT中，血小板顯示微弱的減少，幾乎沒有臨床后果。這與HIT-II.型的血小板大量減少和嚴(yán)重后遺癥形成了鮮明對(duì)比。肝素與血小板因子4結(jié)合后肝素構(gòu)象的改變觸發(fā)肝素抗體的產(chǎn)生。隨后，單核細(xì)胞被激活并攻擊血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血栓事件。炎癥和凝血系統(tǒng)之間存在相互作用。炎癥引發(fā)高凝狀態(tài)。內(nèi)毒素激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板減少和高凝狀態(tài)。臨床上可以在紫癜、血管炎和膿毒性血栓栓塞癥患者中觀察到炎癥和凝血之間的關(guān)系。凝血有助于限制感染的擴(kuò)大，而一些細(xì)菌利用纖維蛋白溶解特性來對(duì)抗這種反應(yīng)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性血小板減少性紫癜、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、炎癥性腸病、白塞綜合征等自身免疫性疾病增加血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。巨細(xì)胞病毒通過改變細(xì)胞脂質(zhì)代謝和白細(xì)胞粘附與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)。創(chuàng)傷。是另一種獲得性高凝狀態(tài)。促凝血因子失衡在受傷后的最初24小時(shí)內(nèi)更為明顯，女性患者亦如此。創(chuàng)傷后呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的發(fā)病與組織因子升高有關(guān)。其他與高凝狀態(tài)相關(guān)的疾病。包括骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、心力衰竭。左心耳內(nèi)皮組織因子和纖溶酶原激活物抑制物表達(dá)高于右心耳。左心耳的這一固有血栓前特性加上心房顫動(dòng)的血流障礙會(huì)導(dǎo)致血栓栓塞事件。相關(guān)背景信息：對(duì)出血的正常和健康反應(yīng)以維持止血包括形成穩(wěn)定的血凝塊，這個(gè)過程稱為凝血。高凝狀態(tài)描述的是過度凝血或無出血的凝血病理狀態(tài)。血液的不同成分相互作用形成血栓。動(dòng)脈血栓形成，如心肌梗死和卒中，不同于靜脈血栓形成，如深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。動(dòng)脈和靜脈血栓形成的病理生理學(xué)和治療方法不同，但危險(xiǎn)因素重疊。血栓栓塞是指局部血栓遷移到遠(yuǎn)處導(dǎo)致管腔阻塞。不同的高凝狀態(tài)和血栓形成性疾病導(dǎo)致高凝狀態(tài)。早在1906年Wasserman等人就描述了抗磷脂綜合征。1965年，Egeberg等人發(fā)現(xiàn)抗凝血酶III缺乏癥。20世紀(jì)80年代，蛋白質(zhì)C（Griffin,1981）和蛋白質(zhì)S（Comp,1984）缺陷被介紹。Dahlb?ck在1993年發(fā)現(xiàn)了活化蛋白C耐藥，這通常是由因子VLeiden突變引起的。高凝狀態(tài)障礙是獲得性或遺傳性的。然而，實(shí)際血栓的發(fā)生是由于遺傳和環(huán)境因素的相互作用，遵循多重打擊假說，從而解釋了在遺傳突變患者中觀察到的個(gè)體差異?，F(xiàn)在可以在多達(dá)30%的VTE患者中確定遺傳因素，主要?dú)w因于因子VLeiden和凝血酶原G2021A突變。這兩種血栓形成傾向提示血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較低。其他遺傳性血栓形成傾向罕見，如抗凝血酶III、蛋白C和蛋白S缺乏（在一般人群中約1%），但血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較高。獲得性因素也會(huì)影響凝血級(jí)聯(lián)，包括手術(shù)、妊娠、激素替代治療、避孕、惡性腫瘤、炎癥、感染和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。靜脈血栓栓塞癥是僅次于心肌梗死的第二大常見心血管疾病。它比中風(fēng)更常見。在一般人群中，其發(fā)病率為每年1/1000至5/1000。發(fā)病率與年齡有關(guān)，兒童每年1/10萬，成人每年1/1000，老年人每年1/100。Thomas報(bào)告APS、APC抵抗、因子VIII升高的血栓形成傾向的發(fā)生率為25%~28%；蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、高同型半胱氨酸血癥和凝血酶原突變占5%~10%。高達(dá)4%的卒中是由高凝狀態(tài)障礙引起。武漢協(xié)和醫(yī)院血管外科科普號(hào)
易栓癥的診療易栓癥可分為遺傳性和獲得性。遺傳性易栓癥常見于生理性抗凝蛋白——如抗凝血酶（antithrombin,AT）、蛋白C（proteinC,PC）、蛋白S（proteinS,PS）等基因突變導(dǎo)致蛋白抗凝血功能缺失，或促凝蛋白——如凝血因子VLeiden突變、凝血酶原G20210A基因突變等導(dǎo)致蛋白促凝功能增強(qiáng)，最終引起血栓栓塞。遺傳性易栓癥存在顯著的種族差異。歐美人群以凝血因子功能增強(qiáng)為主，包括F5Leiden和F2G20210A突變，這2種突變?cè)谖覈?guó)人群罕見；而我國(guó)和亞洲其他地區(qū)以抗凝蛋白缺陷為主，包括抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin,TM）缺陷癥等。?獲得性易栓癥主要發(fā)生于各種獲得性疾病或具有獲得性危險(xiǎn)因素的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、改變了炎癥/自身免疫機(jī)制等使血栓栓塞傾向增加。獲得性易栓疾?。嚎沽字C合征、腫瘤性疾病、骨髓增殖性腫瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征、急性內(nèi)科疾病(充血性心力衰竭、嚴(yán)重呼吸疾病等)、炎性腸病等。獲得性易栓因素：手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。?篩查時(shí)機(jī)VTE急性期和抗凝用藥會(huì)影響抗凝蛋白水平的檢測(cè)，此時(shí)抗凝血酶、蛋白C、蛋白S的檢測(cè)結(jié)果僅供排除性參考。因此，抗凝蛋白水平檢測(cè)應(yīng)在血栓急性期后、停止抗凝治療2周以上進(jìn)行。此外，抗凝蛋白活性水平還受其他獲得性因素影響出現(xiàn)一過性降低，因此不應(yīng)該僅憑一次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果確診遺傳性抗凝蛋白缺陷。LA（狼瘡抗凝物），它的檢測(cè)應(yīng)在抗凝治療前或停用口服抗凝藥至少1周后進(jìn)行，陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)在12周后復(fù)測(cè)排除一過性異常?；驒z測(cè)可在任意時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，高通量測(cè)序的陽(yáng)性結(jié)果需再次采集樣本用一代測(cè)序驗(yàn)證。篩查指征(1)發(fā)病年齡較輕(<50歲)；(2)有明確靜脈血栓栓塞(VTE)家族史；(3)一級(jí)親屬(父母或兄妹)易栓癥高風(fēng)險(xiǎn)；(4)復(fù)發(fā)性VTE；(5)特發(fā)性VTE(無誘因VTE)；(6)非再發(fā)危險(xiǎn)因素(如骨折、手術(shù)和長(zhǎng)期制動(dòng))相關(guān)的血栓病史；(7)少見部位(如下腔靜脈、腸系膜靜脈、腦、肝、腎靜脈等)的VTE；(8)女性口服避孕藥或絕經(jīng)后接受雌激素替代治療的VTE；(9)復(fù)發(fā)性不良妊娠(流產(chǎn)、胎兒發(fā)育停滯、死胎等)。?篩查流程目前仍有部分患者全面篩查也不能完全明確血栓病因。?易栓癥處理1.?遺傳性易栓癥目前尚無根治方法，治療主要針對(duì)血栓栓塞癥進(jìn)行抗栓治療；除了抗栓治療以外,獲得性易栓癥應(yīng)積極治療原發(fā)疾病，祛除和糾正誘發(fā)因素。2.?VTE的治療包括藥物抗凝（口服或胃腸外用藥）、溶栓（系統(tǒng)溶栓或?qū)Ч芙佑|溶栓）、介入治療和手術(shù)治療；預(yù)防措施包括基礎(chǔ)預(yù)防（下肢活動(dòng)、避免脫水等）、物理預(yù)防（腔靜脈濾器植入、分級(jí)彈力襪、足底靜脈泵、間歇性充氣加壓裝置等）和藥物抗凝預(yù)防。3.?對(duì)于尚未發(fā)生血栓事件的易栓癥，只需進(jìn)行基礎(chǔ)預(yù)防，通常無須采取預(yù)防性抗凝，但應(yīng)避免VTE誘發(fā)因素；在暴露于危險(xiǎn)因素時(shí)，如高齡、長(zhǎng)途飛行、大手術(shù)、使用特殊藥物或妊娠，應(yīng)預(yù)防性藥物抗凝，存在抗凝禁忌時(shí)考慮采用物理預(yù)防。4.?對(duì)于血栓初次發(fā)生的易栓癥患者，抗凝治療3～6個(gè)月，同時(shí)積極祛除誘發(fā)因素和糾正病因；若病因暫時(shí)無法祛除，應(yīng)延長(zhǎng)抗凝（如6～12個(gè)月），之后再次評(píng)估。5.?對(duì)于血栓反復(fù)發(fā)作且無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的易栓癥患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期/終生抗凝；小劑量艾多沙班（30mg每日1次）、阿哌沙班（2.5mg每日2次）可作為預(yù)防性抗凝的初始選擇，這些藥物可在不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下顯著降低VTE復(fù)發(fā)率。6.?某些特定的易栓癥在選擇抗凝藥物時(shí)應(yīng)予特殊注意：抗凝血酶缺陷患者使用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）效果不佳，胃腸外抗凝可選擇阿加曲班等凝血酶直接抑制劑；蛋白C和蛋白S缺陷患者不能使用華法林等香豆類抗凝劑作為初始抗凝治療，因可引起血栓傾向加重、皮膚壞死；對(duì)于同時(shí)存在出血風(fēng)險(xiǎn)或圍手術(shù)期預(yù)防的患者，建議使用阿加曲班等半衰期短的抗凝藥物。7.?抗凝治療主要不良反應(yīng)是出血，嚴(yán)重者可致殘甚至危及生命，相對(duì)于歐美人群而言，我國(guó)人群普遍屬于較低凝或易出血體質(zhì)，需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。8.?對(duì)于危及生命的VTE事件（伴有休克的肺栓塞、嚴(yán)重顱內(nèi)壓升高的靜脈竇血栓形成、腸壞死風(fēng)險(xiǎn)的門靜脈/腸系膜靜脈血栓等），高出血風(fēng)險(xiǎn)的抗凝絕對(duì)禁忌可視為相對(duì)禁忌。9.?抗凝治療過程中VTE加重或抗凝預(yù)防過程中VTE復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮以下因素：評(píng)估VTE是否確實(shí)加重或復(fù)發(fā)；非血栓栓塞（如癌栓、細(xì)菌等栓子）；確認(rèn)患者用藥的依從性；發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（正在使用肝素或低分子量肝素）；用藥種類是否合適（如抗凝血酶缺陷癥使用低分子量肝素效果不佳）；用藥方案是否合適（如標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班需隨餐口服）；藥物相互作用降低抗凝藥物濃度；慢性腹瀉導(dǎo)致脫水以及影響口服藥物吸；存在附加的易栓癥因素因而高凝狀態(tài)較重（如合并惡性腫瘤或多種易栓癥相關(guān)基因突變），此時(shí)可考慮增加用藥劑量（如低分子量肝素每次增加1/4至1/3劑量）或更換抗凝藥物（如直接口服抗凝藥物替換為華法林）。10.?對(duì)于增加抗凝劑量甚至聯(lián)合溶栓的情況下VTE加重或復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮血管壁因素的易栓癥（如系統(tǒng)性血管炎）；此時(shí)再增加抗凝劑量只會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)卻不能有效控制血栓形成，應(yīng)加用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物聯(lián)合抗栓。?文章僅供參考,具體診療方案應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整章文文醫(yī)生的科普號(hào)