肺癌是我國第一大癌種，其發(fā)病率與死亡率均高居惡性腫瘤的首位。在各種肺癌的類型之中，非小細胞肺癌（NSCLC）患者高達50%，ALK是NSCLC常見的一種驅(qū)動基因，在我國NSCLC患者中占比大概是3%～7%，雖然占比較少，但由于我國人口基數(shù)大，所以ALK陽性非小細胞肺癌其實也不在少數(shù)。且其中20%～40%的患者，在初診時就已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，隨著發(fā)生時間的延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率還會逐步地升高。在過去傳統(tǒng)放化療時代，這些患者的預(yù)后往往預(yù)后不佳。直到2011年，第一代ALK-TKI克唑替尼被美國FDA批準上市，填補了靶向治療藥物在ALK基因融合陽性NSCLC領(lǐng)域的空白，也大大延長了這類患者的生存期。此后，ALK陽性靶向藥物層出不窮，到目前為止已經(jīng)是三代同堂的局面，也就是說目前一、二、三代ALK-TKI藥物已經(jīng)全部上市，而且也都進入醫(yī)保，臨床可及性大大提高。因此針對ALK陽性晚期非小細胞肺癌，目前有三代六種靶向藥物可供選擇，還有三代明星藥物洛拉替尼。那么ALK-TKI藥物該如何選擇？一線治療怎么選？如何合理排兵布陣才能實現(xiàn)最大化生存獲益？這是一個很重要的命題，合理排兵布陣將為ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者的治療跟預(yù)后帶來極大的改善。所以ALK突變又被稱為“鉆石突變”，也就是說，雖然它是一個發(fā)生率比較低的突變，但這種ALK-TKI的療效特別好，臨床上甚至有部分ALK陽性晚期NSCLC已經(jīng)達到了七年的長生存。因此可以說，一部分患者得了肺癌是不幸的，但如果他通過精準檢測，發(fā)現(xiàn)有ALK突變，就是不幸中的萬幸，因為他們有機會將肺癌變?yōu)椤奥圆　眮黹L期控制。那么ALK陽性晚期NSCLC該如何治療？治療策略的制定，是基于高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)指南規(guī)范使用。比如中國的CSCO指南，國外的NCCN指南、ESMO指南等等很多指南，指南推薦，針對ALK陽性晚期NSCLC患者，一線治療首選洛拉替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼，其他治療方案推薦塞瑞替尼和克唑替尼?？诉蛱婺崾侨蚴讉€ALK-TKI，基于PROFILE1014研究證實，與標準的含鉑化療相比，克唑替尼可以顯著延長患者無進展生存時間，客觀緩解率也得到了顯著延長。然而，克唑替尼不可避免會出現(xiàn)耐藥，而且它對腦轉(zhuǎn)移的療效也是一個短板，所以為了進一步的延長ALK陽性非小細胞患者的生存，抑制能力更強、血腦屏障通過更高的ALK-TKI，如阿來替尼、布格替尼等二代ALK-TKI陸續(xù)上市，惠及了患者，為ALK陽性非小細胞肺癌的后續(xù)治療，也為ALK陽性NSCLC后續(xù)治療提供了更多的“彈藥”。但是二代ALK-TKI雖然也延長了PFS，在腦轉(zhuǎn)移患者之中的療效卻還是有待進一步提高。而且與一代的ALK-TKI耐藥情況不同的是，二代ALK-TKI的耐藥，更多表現(xiàn)為基因突變性的耐藥，而且耐藥譜更為廣泛，耐藥之后更為難治，后續(xù)的治療效果有限。所以為了探索一些療效更優(yōu)、入腦效果更好、同時又能解決二代ALK-TKI耐藥的問題，三代ALK-TKI洛拉替尼應(yīng)運而生。與前兩代ALK-TKI不同的是，三代ALK-TKI洛拉替尼具有獨特的小分子大環(huán)酰胺環(huán)的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為更強的抗腫瘤活性，更廣的抗ALK突變譜，還有更好的血腦屏障穿透性，根據(jù)洛拉替尼和克唑替尼頭對頭來比對的CROWN研究可以發(fā)現(xiàn)，選擇洛拉替尼做一線治療，可以大幅度提高腫瘤的緩解率，同時也減少腫瘤細胞，限制了較弱的前代ALK-TKI可能出現(xiàn)的難治性復(fù)合突變和腫瘤異質(zhì)性，并且能夠延遲靶內(nèi)耐藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，為ALK陽性的晚期非小細胞肺癌患者帶來一個更好生存的一種局面。而若早期將前代ALK-TKI應(yīng)用到一線，將洛拉替尼用于后線，那么部分患者由于疾病的快速進展，可能會失去靶向治療的機會。因此，為了最大限度地克服或者預(yù)防ALK-TKI耐藥，部分觀點認為應(yīng)該好藥先用，如果把更強效的ALK-TKI比如三代洛拉替尼用到一線治療當中，可能會為患者帶來更好的疾病控制、更好的生存。如何實現(xiàn)ALK陽性非小細胞肺癌的長生存？選擇合適的ALK-TKI治療策略是非常重要的。如何選擇合適的靶向藥物，這種順序十分關(guān)鍵。在精準診療的時代，我們根據(jù)患者的病情，來選擇一線的治療藥物，并對ALK靶向藥物的不同耐藥機制進行針對性的治療，才能夠給患者帶來一個更加精準、個體的治療策略。首先，對于接受一代ALK-TKI，就是克唑替尼治療后出現(xiàn)耐藥的肺癌患者，可以選擇序貫二代甚至三代的ALK-TKI，以覆蓋更多的ALK耐藥突變，同時，要提高顱內(nèi)的療效；第二，對于接受二代ALK-TKI比如阿來替尼或賽瑞替尼治療后出現(xiàn)耐藥的患者，可以選擇序貫三代的ALK-TKI洛拉替尼，就可以克服經(jīng)典的G1202R等難治性突變；第三，對于接受三代洛拉替尼治療后出現(xiàn)耐藥的患者，其后續(xù)治療仍然有藥可選，實際上隨著對耐藥的研究越來越深入，可以看到，目前四代ALK-TKI已經(jīng)在路上。總而言之，針對ALK基因突變的靶向藥物，有多種方案可選，但具體方案的制定，還需要綜合考量患者的個體的情況，選擇最合適的ALK-TKI的序貫治療，才能夠提高患者的生存獲益，真正實現(xiàn)一個慢病化的管理。