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疾?。? 肺部疾病
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肺部疾病科普知識 查看全部

認識呼吸系統(tǒng)常見的超敏反應性疾病適應性免疫應答在宿主抵御微生物感染的過程中發(fā)揮著重要作用，但同時也可能引起宿主相關組織的損傷和疾病，這種由免疫應答引起的疾病被稱為“超敏反應性疾病“。此時，有利的免疫應答反而成了疾病的罪魁禍首，因此，充分理解這類疾病的發(fā)病機制有利于制定正確的治療方案。支氣管哮喘（簡稱“哮喘“)、變應性咳嗽、變應性支氣管肺曲霉?。╝llergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA)、嗜酸性粒細胞性支氣管炎（eosinophilicbronchi-tis,EB）和過敏性肺炎（hypersensitivitypeneumonitis,PH)是呼吸系統(tǒng)常見的超敏反應性疾病，但不同疾病的發(fā)病機制存在較大的差別。一、基礎概念與機制（一）定義1．變應性疾病特應性個體暴露于變應原后，主要由免疫球蛋白E(immunoglobulinE,IgE）介導的慢性非感染性炎癥反應，可累及全身多個系統(tǒng)和器官。2．超敏反應對正常人能耐受的劑量，再次接受后引起反復發(fā)生的癥狀或體征的反應。3．過敏反應由免疫機制引發(fā)，可由抗體介導，也可由致敏淋巴細胞介導。大部分過敏反應患者的典型抗體為IgE抗體，少數(shù)是IgG、IgA和IgM。4．變應原能刺激免疫機制介導過敏的抗原。大部分變應原是可與IgE和IgG起反應的蛋白質；但在某些情況下，糖、低分子化合物也可作為半抗原與IgE發(fā)生作用。（二）超敏反應的分類目前，臨床仍普遍引用Gell和Coomb的建議，將超敏反應分為I~IV型。I型超敏反應又稱“速發(fā)型超敏反應“或“過敏反應“;II型超敏反應又稱“細胞溶解型超敏反應“或“細胞毒型超敏反應“;III型超敏反應又稱“免疫復物型超敏反應“;IV型超敏反應又稱“遲發(fā)型超敏反應“。（三）超敏反應的發(fā)病機制4種超敏反應類型的發(fā)病機制如下1、I型／速發(fā)型（1）抗體:IgE抗體（2）補體:無（3）免疫細胞:肥大細胞，嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞（4）機制:由IgE抗體與環(huán)境抗原特異性反應所產生，是超敏反應性疾病最常見的類型。通常被歸為變態(tài)反應（過敏）或特異反應癥，是由于產IL-4、IL-5和IL-13的Th2細胞的激活和IgE抗體的產生，激活了肥大細胞和嗜酸性粒細胞而誘發(fā)炎癥所導致。（5）疾病:過敏性休克、變應性哮喘、消化道過敏反應、皮膚過敏反應。2、II型／細胞毒型（溶解型）（1）抗體:IgG、IgM（2）補體:有（3）免疫細胞:巨噬細胞，NK細胞（自然殺傷細胞）（4）機制:IgG和IgM抗體與細胞表面或細胞外基質抗原特異性反應，激活了補體系統(tǒng)、募集了炎癥細胞、干擾了正常細胞的功能，從而導致組織損傷。（5）疾病:輸血新生兒溶血病、自身免疫性溶血性貧血、藥物過敏性血細胞減少癥、肺出血腎炎綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、甲狀腺功能亢進癥、重癥肌無力、急性風濕熱。3、Ⅲ型／免疫復合物型（1）抗體:IgG、IgM（2）補體:有（3）免疫細胞:中性粒細胞，嗜堿性粒細胞，肥大細胞，PLT血小板（4）機制:IgM和IgG抗體與血液中的可溶性抗原特異性結合形成復合物，該免疫復合物沉積在多種組織的血管壁，從而導致炎癥反應、血栓形成和組織損傷（5）疾病:類風濕性關節(jié)炎、血清病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、鏈球菌感染后腎小球病、阿蒂斯反應（Arthus反應）、類Arthus反應4、IV型／遲發(fā)型（1）抗體:無（2）補體:無（3）免疫細胞:效應T細胞(CD4+Th細胞和CD8+Tc細胞毒性T細胞），單核細胞，巨噬細胞（4）機制:T淋巴細胞誘導的炎癥反應或直接殺傷作用導致組織的損傷。在大多數(shù)此類疾病中，其主要機制為CD4Th細胞的激活，分泌了能促進炎癥反應并激活以中性粒細胞和巨噬細胞為主的白細胞的細胞因子。而在某些疾病中，CTL（細胞毒性T細胞）導致了組織的損傷（5）疾病:移植排斥反應、結核病、接觸性皮炎二、常見的呼吸系統(tǒng)超敏反應性疾?。ㄒ唬┫亲畛Ｒ姷臍獾缆匝装Y性疾病之一，表現(xiàn)為反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，夜間及凌晨多發(fā)，可自行緩解或經治療后緩解。哮喘是一種異質性疾病，其中變應性哮喘占所有哮喘患者中的70%，變應性哮喘的發(fā)病主要與IgE介導的I型超敏反應有關。1．發(fā)病機制變應性哮喘的發(fā)生受遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響。變應性哮喘發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象，親緣關系越近，患病率越高。環(huán)境因素包括吸入變應原（塵螨、花粉等）、職業(yè)性變應原、藥物、食物、感染、煙草暴露、大氣污染等因素。避免變應原暴露是變應性哮喘治療的關鍵。哮喘的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前可概括為氣道炎癥﹣免疫機制、神經調節(jié)機制及其相互作用。當人體通過吸入、攝食或接觸外源性變應原后，抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞）胞吞和處理變應原，并進一步激活T細胞成為Th2細胞；活化的Th2細胞產生白介素（interleukin,IL)（如IL-4、IL-5和IL-13等）激活B細胞，從而生成特異性IgE,IgE結合于肥大細胞和嗜堿性粒細胞等細胞表面的IgE受體。若變應原再次進入體內，結合細胞表面的IgE，使該細胞合成并釋放多種活性介質導致氣道平滑肌收縮、黏液分泌增加和炎癥細胞浸潤等，進而產生哮喘的臨床癥狀，這是典型的變態(tài)反應過程。此外，活化的Th2細胞分泌的多種細胞因子直接激活肥大細胞、嗜酸性粒細胞及肺泡巨噬細胞等，使之在氣道浸潤和聚集。這些細胞相互作用并進一步分泌多種炎癥介質、細胞因子及趨化因子，與炎癥細胞相互作用導致氣道慢性炎癥。研究表明，在以中性粒細胞浸潤為主的激素依賴型哮喘和重度哮喘發(fā)病中，Th17細胞發(fā)揮了重要作用；調節(jié)性T細胞（簡稱“Tr細胞“）通過抑制T細胞免疫應答也參與了哮喘的發(fā)病。以上多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子損傷氣道上皮細胞，導致上皮下神經末梢裸露，從而導致氣道對變應原、理化因素、運動、藥物等各種刺激因子表現(xiàn)高度敏感狀態(tài)，即氣道高反應性。對于哮喘長期未控制、癥狀反復發(fā)作的哮喘患者，炎癥細胞和多種炎癥介質（轉化生長因子β、血管內皮生長因子、白三烯、基質金屬蛋白酶﹣9、解整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶﹣33）長期相互作用，導致氣道上皮細胞黏液化生、平滑肌肥大／增生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生，從而出現(xiàn)氣道重塑。自主神經系統(tǒng)包括腎上腺素能神經、膽堿能神經和非腎上腺素能非膽堿能（non-adrenergic,non-cholinergic,NANC）神經，它們都參與了支氣管的支配。哮喘患者β﹣腎上腺素受體功能低下、膽堿能神經張力增加，NANC神經能釋放舒張支氣管平滑肌的神經介質如血管活性腸肽（va-soactiveintestinalpeptide,VIP)、一氧化氮（nitricoxide,NO)，以及收縮支氣管平滑肌介質如P物質和神經激肽，哮喘患者往往發(fā)生兩者平衡失調，導致支氣管平滑肌收縮。此外，哮喘患者的感覺神經末梢可釋放P物質、降鈣素基因相關肽（calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）及神經激肽A，導致血管擴張、血管通透性增加和炎性介質滲出，這種神經源性炎癥通過局部軸突反射釋放感覺神經肽而引起哮喘發(fā)作。2．診斷標準典型哮喘的臨床癥狀和體征為：①反復作性喘息、氣促，伴或不伴胸悶或咳嗽，夜間及晨間多發(fā)，常與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激及上呼吸道感染、運動等有關；②發(fā)作時及部分未控制的慢性持續(xù)性哮喘患者，雙肺可聞及散在或彌漫性哮鳴音，呼氣相延長；③上述癥狀和體征可經治療緩解或自行緩解?？勺儦饬魇芟薜目陀^檢查包括：①支氣管擴張試驗陽性。吸入支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinfirstsecond,FEV?）＞12%，且FEV?絕對值增加＞200ml；或抗感染治療4周后與基線值比較，F(xiàn)EV?增加＞12%，且FEV?絕對值增加＞200ml（除外呼吸道感染）。②支氣管激發(fā)試驗陽性。一般應用吸入激發(fā)劑為乙酰甲膽堿或組胺，通常以吸入激發(fā)劑后FEV?下降≥20％判斷結果為陽性，提示存在氣道高反應性。③呼氣流量峰值（peakexpiratoryflow,PEF）平均每天晝夜變異率。至少連續(xù)7天，每天PEF晝夜變異率之和／總天數(shù)（7天）＞10%，或PEF周變異率（(2周內最高PEF值一最低PEF值）/[(2周內最高PEF值＋最低PEF)x1/2]x100%1＞20%。符合上述癥狀和體征，同時具備氣流受限客觀檢查中的任一條，并除外其他疾病所引起的喘息、氣促、胸悶及咳嗽，可以診斷為哮喘。此外，臨床上還存在著無喘息癥狀、也無哮鳴音的不典型哮喘，患者僅表現(xiàn)為反復咳嗽、胸悶或其他呼吸道癥狀。同時具備可變氣流受限客觀檢查中的任何一條，除外其他疾病所引起的咳嗽，按哮喘治療有效，可診斷為不典型哮喘，包括咳嗽變異性哮喘、胸悶性哮喘和隱匿性哮喘。（二）變應性咳嗽1．發(fā)病機制變應性咳嗽是由Fujimura等于1992年首次提出并且定義的一種疾病，是指臨床上某些慢性咳嗽患者，具有特應性體質，誘導痰嗜酸性粒細胞正常，無氣道高反應性，糖皮質激素及抗組胺藥物治療有效。變應性咳嗽的病因目前尚未明確，有研究表明，可能與環(huán)境暴露刺激或吸入變應原如螨蟲、蘑菇芽孢（真菌）等致使咳嗽反射敏感性增加有關。此外，中性粒細胞可能參與變應性咳嗽的發(fā)病。目前有研究表明，MHCI類分子HLA-DR等位基因與變態(tài)反應發(fā)生相關，其通過與蘑菇孢子變應原間不同的相互作用來調節(jié)變態(tài)反應，從而導致咳嗽反射敏感性上調。人類氣道神經末梢受體（快速適應性受體和C纖維）與慢性咳嗽病理生理有關。研究顯示，變應性咳嗽患者的中心氣道黏膜活檢可見大量嗜酸性粒細胞浸潤，但支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid,BALF）中嗜酸性粒細胞正常，這提示變應性咳嗽不存在外周氣道細胞浸潤，從而與EB相鑒別（后者外周氣道嗜酸性粒細胞呈顯著浸潤）。而與哮喘相比，變應性咳嗽患者外周血傾向于Th2型炎癥，但比哮喘患者Th2型炎癥程度低。2．診斷標準變應性咳嗽的診斷依據(jù)日本咳嗽研究會提出的以下標準。(1）干咳持續(xù)8周以上，無喘息或呼吸困難。(2）存在1項或多項表明特應性體質的發(fā)現(xiàn)：包括既往病史和／或變應性疾病的并發(fā)癥（不包括哮喘）、外周血嗜酸性細胞增多（≥6％或≥400/ml)、血清總IgE水平升高（≥200U/ml)、針對空氣變應原的特異性IgE抗體陽性、變應原皮膚試驗陽性和／或誘導的痰嗜酸性粒細胞增多（≥2.5%)。(3）無支氣管可逆性：定義為吸入300μg硫酸沙丁胺醇后FEV?增加＜10%。(4）正常支氣管反應性：陽性反應是指導致FEV?(PC20）下降20％的乙酰膽堿刺激濃度＜10mg/ml。(5）咳嗽反射敏感性增高：辣椒素濃度引起5次及以上咳嗽（C5)≤3.9mmol/L。(6）咳嗽抵抗支氣管舒張劑治療：即口服克侖特羅40mg/d聯(lián)合按需在睡前吸入丙卡特羅或沙丁胺醇≥1周。(7）胸部X線片未見咳嗽病因異常。(8）正常FEV?(≥預測值的80%)、用力肺活量（forcedvitalcapacity,FVC)(≥預測值的80%)、FEV1/FVC比值(≥70%)。當所有標準均滿足時，明確診斷為特應性咳嗽。如果1個或多個標準不滿足，當出現(xiàn)以下所有情況時，診斷可能是特應性咳嗽：①干咳持續(xù)8周以上，無喘息或呼吸困難；②咳嗽對支氣管舒張劑治療耐藥；③存在1個或多個表明特應性體質作為上述整體特征和／或誘導嗜酸性痰（≥2.5%）的發(fā)現(xiàn)；④組胺H1受體拮抗劑和／或皮質類固醇治療后咳嗽完全緩解。（三）變應性支氣管肺曲霉病1．發(fā)病機制ABPA是變態(tài)反應導致的嗜酸性粒細胞增多相關性肺疾病（eosinophilicpulmonarydiseases,EPD)。其發(fā)病機制至今尚未明確，個體易感性、病原特點及病原﹣宿主相互作用等要素可能發(fā)揮重要作用?；蜻z傳因素在ABPA的發(fā)病機制中有重要作用。研究表明，不同哮喘患者即使具有相同的環(huán)境暴露，也僅有一部分會發(fā)生ABPA，提示宿主的遺傳易感性在ABPA發(fā)病中具有重要作用。此外，遺傳因素的不同也決定了曲霉定植的差異。煙曲霉分生孢子進入氣道后，一旦開始生長擴增，其表面的病原體相關分子模式與宿主上皮細胞上的模式識別受體結合，激活下游的級聯(lián)放大信號通路，產生炎性細胞因子、前列腺素和活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS)。真菌產生的初級和次級代謝產物、外蛋白酶等可破壞宿主真菌清除機制，導致氣道上皮細胞破壞，激活體內固有免疫應答和適應性免疫應答。在ABPA發(fā)病過程中，曲霉特異性IgE介導的I型超敏反應和特異性IgG介導的III型超敏反應起核心作用。致敏的CD4+T淋巴細胞激活Th2細胞介導的炎性反應，釋放IL-4、IL-5、IL-13等，誘導多種趨化因子釋放；B細胞產生大量IgE和IgG抗體，肥大細胞和嗜酸性粒細胞脫顆粒，釋放炎癥介質及細胞因子，后續(xù)級聯(lián)效應進一步促進抗體的產生和氣道內嗜酸性粒細胞浸潤。管腔內的嗜酸性粒細胞直接與煙曲霉孢子相互作用，產生嗜酸性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)相關的炎性細胞死亡（ETosis/ETs)，從而介導氣道黏液嵌塞、支氣管上皮細胞損傷、支氣管擴張及氣道重塑等病理過程。2．診斷標準2022年修訂的《變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識》提出的我國最新ABPA診斷標準如下（頻具備第1項、第2項和第3項中的至少2條）。(1）相關疾?。孩傧虎谄渌?，如支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等。(2）必需條件：①煙曲霉特異性IgE水平升高或煙曲霉皮膚試驗速發(fā)反應陽性；②血清總IgE水平升高（通常＞1000U/ml)。(3）其他條件：①血嗜酸性粒細胞計數(shù)＞0.5x109/L:②影像學與ABPA一致的肺部陰影；③血清曲霉特異性IgG抗體升高。注：①如果滿足第1條、第2條中的①和第3條，即使血清總IgE水平≤1000U/ml也可以考慮診斷；②對于接受激素治療者，外周血嗜酸性粒細胞可＜0.5x109/L，使用糖皮質激素前的檢查結果可作為診斷條件；③與ABPA一致的肺部陰影可為一過性病變或持久性病變。（四）嗜酸性粒細胞性支氣管炎EB最早由Gibson于1989年報道和定義。以慢性嗪嗽、呼吸困難為主要表現(xiàn)；血及BALF中嗜酸性粒細胞水平增高；CT檢查顯示雙肺彌漫的小葉中心結節(jié)、廣泛的細支氣管管壁增厚。EB患者存在類似哮喘的嗜酸性粒細胞性炎癥，但缺乏氣道高反應性。1．發(fā)病機制EB的病因可能與過敏因素有關，如塵螨、花粉和蘑菇孢子等。還有報道，患者因職業(yè)因素接觸某些化學試劑、化學制品或治療藥物致病，如佩戴乳膠手套，接觸丙烯酸鹽、苯乙烯和布西拉明等。EB的發(fā)病機制并未完全明確，可能與氣道炎癥的嚴重程度、分布類型、部位，以及氣道重塑的差異有關。如哮喘患者氣道平滑肌肥大細胞浸潤水平顯著高于EB患者，EB患者的嗜酸性粒細胞浸潤多集中在中心氣道等。2．診斷標準(1）血中嗜酸性粒細胞＞1x10°/L和／或BALF中嗜酸性粒細胞＞25%。(2）肺通氣功能提示持續(xù)的氣流受限及其他阻塞性細支氣管炎的特征改變，包括用力呼出25%~75％肺活量的呼氣流量（forcedexpiratoryflowat25%~75%ofFVCex-haled，F(xiàn)EF25~75）與FVC的比值降低，或殘氣量（residualvol-ume,RV）與肺總量（totallungcapacity,TLC）比值升高。(3）肺活檢提示細支氣管炎合并細支氣管壁嗜酸性粒細胞浸潤和／或高分辨率CT(highresolutionCT,HRCT)中顯示肺小葉中心性支氣管結節(jié)影等細支氣管炎征象。（五）過敏性肺炎HP是易感個體暴露于環(huán)境中的變應原后經免疫介導機制而導致的非哮喘性變應性肺疾病，又稱“外源性變應性肺泡炎““外因性變應性肺泡炎““變應性間質性肺炎““微小肉芽腫性過敏反應“和“有機粉塵肺塵埃沉著病“。常見的癥狀體征包括咳嗽、氣短和吸氣中期的吸氣性喘鳴音，有時可出現(xiàn)全身癥狀如消瘦、乏力和發(fā)紺。其病理特征包括肉芽腫、彌漫性間質性肺炎及淋巴細胞性細支氣管炎等鏡下變化。1．發(fā)病機制導致HP的抗原很多，含多種致病源和數(shù)百種含有這些抗原的職業(yè)環(huán)境來源。常見的致病源包括微生物抗原、動物蛋白抗原，以及低分子量化合物、藥物、金屬等非蛋白抗原。微生物抗原包括細菌（如嗜熱放線菌）所致的“農民肺“、真菌（如菌毛孢子菌屬）所致的“夏日肺“、分枝桿菌（如胞內鳥型分枝桿菌）所致的“熱浴盆肺“；動物蛋白抗原包括變異性鴿子血清蛋白（可能是IgA)所致的“飼鴿者肺“；低分子量化合物、藥物、金屬等非蛋白抗原包括二苯基甲烷二異氰酸酯（methylenediphenyldi-isocyanate,MDI）所致的“MDI過敏性肺炎“。HP患者暴露于抗原后誘發(fā)了包括體液免疫反應（如抗原特異性IgG抗體）和Thl細胞免疫反應，引起III型和Ⅳ型超敏反應而發(fā)病。III型超敏反應為特異性變應原和其所致的變應原特異性抗體形成免疫復合物所介導，激活細支氣管、肺泡內的巨噬細胞產生炎癥介質，促進炎癥反應，炎癥細胞和滲液于肺泡間質積聚，影響血氣交換。IV型超敏反應是通過T細胞、肺泡巨噬細胞參與介導的免疫反應形成肉芽腫和間質纖維化，進而導致淋巴細胞為主的炎癥和肉芽腫性炎癥。中性粒細胞炎癥可影響病程早期和隨后的纖維化進程。Tr細胞功能異常與過度免疫反應相關，Thl細胞免疫反應向Th2細胞免疫反應轉化、上皮細胞凋亡和成纖維細胞的異?；罨矃⑴c了肺纖維化過程。在HP的發(fā)病過程中，多種超敏反應可同時發(fā)生或在疾病的不同階段發(fā)生。研究表明，“飼鴿者肺“早期是由免疫復合物介導的III型超敏反應，隨著疾病慢性化進展，轉向由T細胞介導的IV型為主的超敏反應，其中肺泡巨噬細胞及由CD4+Th1細胞和CD4+Th2細胞在發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。HP的發(fā)生與基因易感性也有密切關系。研究發(fā)現(xiàn)，HP的發(fā)生可能與主要組織相容性復合體II、蛋白酶體、轉運蛋白和基質金屬蛋白酶組織抑制因子的基因多態(tài)性有關。MUC5B啟動子基因多態(tài)性與纖維化型HP和較短生存期相關，約10％的慢性HP患者存在端粒相關基因突變，與特發(fā)性肺纖維化患者和健康女性相比，大部分HP患者顯示出微嵌合體。2．診斷標準HP的診斷主要基于暴露史、胸部HRCT特征、支氣管鏡和組織病理檢查結果等，指南建議的診斷檢查流程如下胸部影像學新發(fā)現(xiàn)ILD患者→暴露因素評估和胸部高分辨CT檢查→BALF細胞分類檢查，進行或不進行TBLB（1）明確暴露史和高分辨CT典型HP表現(xiàn)和BALF淋巴細胞增多，三者均滿足→多學科討論→診斷HP（很可能）（2）暴露史、胸部高分辨CT、BALF和TBLB結果的其他組合→診斷不明→多學科討論→TBLB或SLB→多學科討論→根據(jù)診斷標準診斷HP注：HP．過敏性肺炎；ILD．間質性肺疾?。籅ALF.支氣管肺泡灌洗液；TBLB．經支氣管鏡肺活檢術；TBLC．經支氣管鏡冷凍肺活檢；SLB．外科肺活檢。