T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）是侵襲性極高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者的整體預(yù)后尚不理想。近年來(lái)，鑒于嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在B系腫瘤中取得的突破性進(jìn)展，越來(lái)越多的研究旨在開(kāi)發(fā)新的CAR-T療法治療T-ALL，以CD7為靶點(diǎn)的供者來(lái)源CAR-T細(xì)胞治療ALL顯示出很高的完全緩解率很高，但移植物抗宿主?。℅VHD）、感染等問(wèn)題成為亟待解決的難題。自體CD7CAR-T療法具有降低GVHD風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)，但迄今為止，國(guó)際范圍內(nèi)開(kāi)展的自體CD7CAR-T療法仍稀缺。近日，一項(xiàng)聚焦自體CD7CAR-T治療兒童R/RT-ALL的研究“AutologousCD7CARTcellsgeneratedwithoutT-cellpre-selectioninpediatricpatientswithrelapsed/refractoryT-ALL:aphaseItrial”發(fā)表于MolecularTherapy（IF:12.4），初步探索和揭示無(wú)T細(xì)胞分選的自體CD7CAR-T細(xì)胞的制備、以及其治療r/rT-ALL的療效與安全性。該研究由高博醫(yī)療集團(tuán)北京高博醫(yī)院潘靜主任、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）馮曉明研究員、羅悅晨副研究員共同擔(dān)任通訊作者。研究解讀Q1您的團(tuán)隊(duì)及合作伙伴已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)供者CD7CAR-T治療r/rT-ALL的研究，并取得了很高的緩解率。在此基礎(chǔ)上，為什么要開(kāi)展這樣一項(xiàng)探索r/rT-ALL患者在不進(jìn)行T細(xì)胞分選的前提下，制備自體CD7CAR-T細(xì)胞的研究？潘靜主任：我們與合作團(tuán)隊(duì)從2019年開(kāi)始探索T系腫瘤的CAR-T治療后，逐漸從臨床研究與實(shí)踐中認(rèn)識(shí)到，從很多T系腫瘤的患者體內(nèi)無(wú)法取得足夠量的正常T細(xì)胞，制備自體CAR-T的成功率相對(duì)較低。同時(shí)，我們也開(kāi)展了多項(xiàng)供者CD7CAR-T治療T系腫瘤的臨床研究，證實(shí)了CD7CAR-T在r/rT-ALL和r/r?T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）中具有很高的緩解率。然而，我們也觀察到隨之而來(lái)的排異風(fēng)險(xiǎn)，以及感染的風(fēng)險(xiǎn)都有所增加?；诖?，我們開(kāi)始逐漸優(yōu)化CAR-T的治療策略——為不同的T系腫瘤患者選擇更適合他們的CAR-T。對(duì)于很多既往未接受過(guò)很多線治療的T-ALL患者而言，他們體內(nèi)仍能夠采集到足夠量的正常、健康的淋巴細(xì)胞，我們開(kāi)始著手去為他們嘗試制備自體CD7CAR-T。此外，關(guān)于T系CAR-T產(chǎn)品的制備，由于患者自身的腫瘤細(xì)胞也是T細(xì)胞來(lái)源的，因此全球研究者都在聚焦一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：如何保證產(chǎn)品無(wú)污染后安全回輸。而通過(guò)不同的設(shè)定指標(biāo)，把腫瘤細(xì)胞和正常T細(xì)胞分選開(kāi)來(lái)，是降低CAR-T產(chǎn)品污染的可能手段之一。然而，我們與合作團(tuán)隊(duì)從早期探索至今，觀察到分選之后的T細(xì)胞活性和質(zhì)量均比不分選的T細(xì)胞差。同時(shí)，分選采用的例如CD4和CD8雙陰指標(biāo)等，很多患者無(wú)法達(dá)到，因此不能進(jìn)入相應(yīng)的臨床試驗(yàn)去獲益，也限制了CAR-T在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用。值得強(qiáng)調(diào)的是，我們?cè)诓环诌x的前提下，發(fā)現(xiàn)將腫瘤細(xì)胞的比例控制在一定的可控范圍，其實(shí)CAR-T產(chǎn)品被污染的可能性非常低，這是一個(gè)很有意思的“數(shù)學(xué)問(wèn)題”。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)并開(kāi)展了這項(xiàng)I期臨床研究，在r/rT-ALL中初步探索不分選T細(xì)胞的前提下制備自體CD7CAR-T的關(guān)鍵策略，以及其在r/rT-ALL中的療效與安全性。在細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中，我們開(kāi)展了嚴(yán)密的檢測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性，便會(huì)開(kāi)始新一輪的培養(yǎng)，確?；剌?shù)淖泽wCD7CAR-T是安全無(wú)污染的。事實(shí)上在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，我們并未觀察到一例被污染的CD7CAR-T產(chǎn)品，這也證實(shí)了我們初期的猜想：即使不分選，對(duì)于一些外周血有腫瘤負(fù)荷的患者而言，也有機(jī)會(huì)去做自體CD7CAR-T的治療，臨床療效與我們之前開(kāi)展的供者CD7CAR-T相當(dāng)，且輸注后的排異和感染風(fēng)險(xiǎn)降低。所以，即使我們已經(jīng)在T系腫瘤中開(kāi)展了多項(xiàng)供者CD7CAR-T的探索，但是仍需要為每一個(gè)患者尋找更適合他們的治療，這就是我們開(kāi)展這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的最大的亮點(diǎn)。Q2與供者CD7CAR-T療法相比，國(guó)際范圍內(nèi)自體CD7CAR-T的研究在數(shù)量上似乎更為有限，在r/rT-ALL患者中制備自體CD7CAR-T存在哪些困難？是否影響了您在本次I期臨床試驗(yàn)階段對(duì)于納入人群的選擇？潘靜主任：這項(xiàng)研究的開(kāi)展，一個(gè)困難點(diǎn)在于如何去尋找合適的患者人群。很多T-ALL和T-ALL/LBL患者接受過(guò)高危方案治療后復(fù)發(fā)，體內(nèi)的淋巴細(xì)胞量較低，制備自體CAR-T細(xì)胞存在困難。另一方面，關(guān)于腫瘤細(xì)胞可能對(duì)CAR-T產(chǎn)品存在污染這一問(wèn)題，基于我們以往的研究經(jīng)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)外周血存在腫瘤細(xì)胞的患者，制備自體CD7CAR-T時(shí)污染率并非我們想象中那么高。在這種情況下，我們?nèi)绻麑⑼庵苎哪[瘤負(fù)荷控制在一個(gè)合理的范圍，病毒轉(zhuǎn)染時(shí)會(huì)優(yōu)先轉(zhuǎn)至正常的T細(xì)胞上，從而產(chǎn)生正常的CAR-T細(xì)胞，能夠去殺傷周圍的腫瘤細(xì)胞。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，為患者制備的自體CD7CAR-T僅有幾例在早期制備不足，后期都達(dá)到了CAR-T產(chǎn)品的制備標(biāo)準(zhǔn)。證實(shí)在制備環(huán)節(jié)減少“分選”這一環(huán)節(jié)，在增加T細(xì)胞的活性、提升最終的產(chǎn)品數(shù)量、擴(kuò)大獲益人群等方面都是非常大的質(zhì)的飛躍。Q3本次研究初步證實(shí)了在兒童r/rT-ALL中不進(jìn)行T細(xì)胞分選的自體CD7CAR-T療法的可行性，您如何評(píng)價(jià)初步研究展現(xiàn)出來(lái)的療效與安全性？潘靜主任：整體而言，這項(xiàng)初步研究展示出來(lái)的臨床療效與安全性正是我們整個(gè)團(tuán)隊(duì)所期待的。在過(guò)去，我們的多項(xiàng)供者CD7CAR-T治療T系腫瘤的研究成果已亮相世界，取得了國(guó)際同行的高度關(guān)注與認(rèn)可。隨著研究的逐漸深入，我們開(kāi)始規(guī)劃為不同的患者探索更適合他們的CAR-T治療。這項(xiàng)研究的初步成果讓我們有信心能夠進(jìn)一步厘清什么樣的患者更適合什么樣的CAR-T治療，希望我們能夠通過(guò)進(jìn)一步的探索，讓患者在面臨治療選擇時(shí)，去指導(dǎo)臨床平衡更優(yōu)的療效與安全性獲益。Q4基于當(dāng)前的初步探索結(jié)果，您認(rèn)為r/rT-ALL患者中不進(jìn)行T細(xì)胞分選的自體CD7CAR-T療法存在哪些當(dāng)下亟待解決的問(wèn)題？對(duì)于既往開(kāi)展了非常多線的治療、或者高腫瘤負(fù)荷的r/rT-ALL患者，研究可喜的結(jié)果是否有借鑒意義？潘靜主任：事實(shí)上，“不分選”這個(gè)概念，不僅僅是我們與合作團(tuán)隊(duì)在關(guān)注的問(wèn)題，世界范圍內(nèi)已有很多研究者都在聚焦，我相信后期會(huì)有更多的團(tuán)隊(duì)、更多的中心參與到相關(guān)的探索中。而正如前面所言，當(dāng)前的臨床難點(diǎn)在于，既往接受過(guò)多線化療的患者淋巴細(xì)胞水平較低，即使不分選，他們的自體CAR-T制備依舊更困難，也相應(yīng)地導(dǎo)致療效可能不理想。因此，我現(xiàn)在也經(jīng)常呼吁，對(duì)于高危的T-ALL和T-ALL/LBL患者，建議在發(fā)病3個(gè)月時(shí)去凍存自己的外周血淋巴細(xì)胞，因?yàn)榇藭r(shí)的身體狀況、血細(xì)胞等都仍是相對(duì)良好的狀態(tài)。但仍需要指出的是，凍存的細(xì)胞是為自己保留自體CAR-T治療可能，并非要求每一位患者都必須去做自體CAR-T治療。Q5文章的最后，您提到了Ⅱ期臨床試驗(yàn)已在積極開(kāi)展中，可否透露一下相關(guān)進(jìn)度？接下來(lái)您和合作團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域?qū)⒅μ剿骱徒鉀Q哪些問(wèn)題？潘靜主任：Ⅱ期臨床試驗(yàn)我們主要想探索三個(gè)問(wèn)題：第一，我們開(kāi)展了3個(gè)隊(duì)列，去對(duì)比自體CD7CAR-T、供者CD7CAR-T和移植后的CD7CAR-T之間在療效和安全性方面究竟有怎樣的區(qū)別。與我們以往的成果多聚焦回顧性研究不同，這次我們將總結(jié)很多前瞻性的數(shù)據(jù)，我相信更能說(shuō)明和驗(yàn)證很多臨床關(guān)鍵問(wèn)題。第二，2022年，F(xiàn)DA便啟動(dòng)了ProjectOptimus，旨在改革腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中劑量?jī)?yōu)化和劑量選擇模式。我們也將在自體CD7CAR-T的入組人群中去探索最小的有效劑量，去降低患者個(gè)體能接受的最小有效劑量，并確?；颊叩母鼉?yōu)的臨床療效與安全性。第三，伴縱膈包塊的T系腫瘤患者目前仍未得到很好的治療效果，我們希望在接下來(lái)的研究中可以針對(duì)這類患者探索出更優(yōu)的方案，提高他們的療效。目前，我們的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始入組，也獲得了一些臨床數(shù)據(jù)，希望在今后的成果匯報(bào)中，我們能夠給患者們帶來(lái)更多、更好、更適宜的治療選擇。研究摘要無(wú)T細(xì)胞分選制備自體CD7CAR-T細(xì)胞治療兒童R/RT-ALL：一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)AutologousCD7CARTcellsgeneratedwithoutT-cellpre-selectioninpediatricpatientswithrelapsed/refractoryT-ALL:aphaseItrial概要：嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在難治性或復(fù)發(fā)性急性T淋巴細(xì)胞白血病（r/rT-ALL）患者中顯示出初步活性。然而，臨床仍面臨細(xì)胞制備困難、感染風(fēng)險(xiǎn)等諸多障礙。本次I期臨床研究（NCT04840875）評(píng)估了在r/rT-ALL中未分選健康T細(xì)胞的情況下制備的自體CD7CAR-T細(xì)胞。研究納入30名患者（29名兒童和1名成人），患者既往接受了中位數(shù)為2線的系統(tǒng)治療，且沒(méi)有可檢測(cè)到的外周白血病。除了3起制造失敗案例外，共計(jì)27例（90%）患者在確認(rèn)制備產(chǎn)品無(wú)白血病污染后接受了輸注，其中16例（59%）達(dá)到計(jì)劃目標(biāo)劑量。觀察到輸注30天內(nèi)的常見(jiàn)不良事件包括：3-4級(jí)細(xì)胞減少癥（100%）、1-2級(jí)（70%）和3-4（7%；包括一次劑量限制性毒性）細(xì)胞因子釋放綜合征、1級(jí)神經(jīng)毒性（7%）、2級(jí)感染（4%）和2級(jí)移植物抗宿主?。?%）。2例患者在輸注第30天后出現(xiàn)2級(jí)感染。輸注第30天，96%的患者見(jiàn)效，且85%的患者達(dá)到完全緩解（CR）或完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)（CRi）。74%的患者接受了造血干細(xì)胞移植。接受移植和未接受移植患者的12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率分別為22%（95%CI4-100）和57%（41-81）。研究表明，無(wú)T細(xì)胞分選的自體CD7CAR-T細(xì)胞治療r/rT-ALL患者是可行的。