患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 患者男，62歲，以前身體狀況良好，2009年6月發(fā)病，確診為胃腸間質(zhì)瘤 2010年6月第一次手術(shù)，2010年11月第二次手術(shù)，后服“格力衛(wèi)”每日4片，后加為每日6片，但間質(zhì)瘤仍在生長(zhǎng)，“格力衛(wèi)”基本無(wú)效。 能否找您看病？您能否給一些治療建議重慶腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王東林：您好！胃腸道間質(zhì)瘤是消化道最常見(jiàn)的間質(zhì)來(lái)源腫瘤，手術(shù)治療后，大約80％會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，肝臟及(或)腹膜是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。術(shù)后平均復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間約為2年。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤即使再次手術(shù)，預(yù)后極差，總生存期1年左右。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)瘤，伊馬替尼初始劑量為400mg／天。但是，大約15％的胃腸道間質(zhì)瘤患者存在伊馬替尼原發(fā)耐藥，平均生存期只有1年左右。大約50%以上會(huì)出席繼發(fā)耐藥。耐藥后，可以考慮增加伊馬替尼用量至400mg 每天2次，也就是劑量達(dá)到800mg/天。您所述病人已經(jīng)調(diào)整劑量，故不應(yīng)再使用。不知道復(fù)發(fā)進(jìn)展的具體情況，如果進(jìn)展病灶局限，則可考慮行手術(shù)完整切除進(jìn)展病灶。同時(shí)考慮更換至二線藥物舒尼替尼。

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在男性中發(fā)病率位居第一，女性中位居第二。根據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)的不同，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）兩大類，NSCLC是肺癌主要的病理類型，約占85%。NSCLC又分為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌，其中肺腺癌，尤其是不吸煙女性肺腺癌的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，約占NSCLC的一半左右，而且其中相當(dāng)一部分患者一經(jīng)確診已經(jīng)到了晚期。?近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，某些細(xì)胞信號(hào)通路上的基因突變可驅(qū)動(dòng)肺癌的發(fā)生發(fā)展，即肺癌的驅(qū)動(dòng)基因。肺腺癌有80%～90%能找到腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，這為肺腺癌的精準(zhǔn)治療或個(gè)體化治療提供了很大的幫助。但是肺腺癌，包括肺腺鱗癌的每一位不同的患者，肺癌驅(qū)動(dòng)基因可能都是不一樣的，而且在治療當(dāng)中也會(huì)出現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變的變化，這就意味著在治療過(guò)程當(dāng)中，需要?jiǎng)討B(tài)的根據(jù)患者病情變化，動(dòng)態(tài)進(jìn)行基因檢測(cè)，以有利于為患者提供更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療手段。目前，根據(jù)指南推薦，含腺癌成分的NSCLC，必檢基因?yàn)镋GFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、RET、MET14外顯子跳躍突變，擴(kuò)展基因?yàn)榘∕ET擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)、HER2、KRAS、NTRK等。ALK陽(yáng)性在晚期NSCLC中的發(fā)生率相對(duì)較低，占3%~5%，但我國(guó)肺癌人口基數(shù)大，因此這部分患者數(shù)量也不在少數(shù)。而且ALK突變有它的特點(diǎn)，就是患者相對(duì)更年輕一些、腦轉(zhuǎn)移比較多見(jiàn)、靶向藥物治療效果非常好，可以給患者帶來(lái)超過(guò)5年的生存，因此ALK突變又被稱為“鉆石突變”。也正因?yàn)榇?，ALK突變雖然相對(duì)罕見(jiàn)，但它也是研究非?；钴S的靶點(diǎn)，目前，針對(duì)ALK陽(yáng)性晚期肺癌的靶向藥物，上市的同樣有一代、二代、三代靶向藥物可供選擇，即一代克唑替尼，二代阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼，三代洛拉替尼。這些不同代別的藥物也都有其各自的特點(diǎn)，下面就分別來(lái)介紹一下。一代克唑替尼：克唑替尼作為全球首個(gè)ALK-TKI藥物，對(duì)于ALK陽(yáng)性晚期NSCLC實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存提供了巨大的幫助?？诉蛱婺崾悄壳皣?guó)內(nèi)外唯一獲批的ALK和ROS1雙靶點(diǎn)適應(yīng)癥的靶向藥，針對(duì)兩種突變的抑制效果都顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，安全性和耐受性較高。同時(shí)，從目前的臨床研究來(lái)看，克唑替尼對(duì)于ALK陽(yáng)性、ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC所帶來(lái)的病程緩解均遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于既往的傳統(tǒng)化療，患者的安全性和耐受性也非常不錯(cuò)?？诉蛱婺岬某霈F(xiàn)，首先讓ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的病程變成了慢病可能，從現(xiàn)在的臨床研究以及一些真實(shí)世界當(dāng)中的研究數(shù)據(jù)來(lái)看，克唑替尼序貫后代ALK-TKI藥物，患者目前最長(zhǎng)生存時(shí)間已經(jīng)可以達(dá)到七年！這是非常驚人的數(shù)據(jù)。而且克唑替尼對(duì)ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC的治療效果也是明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療，因此，克唑替尼也是ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC的一線首選治療藥物。但任何藥物在使用當(dāng)中都可能無(wú)法避免會(huì)出現(xiàn)耐藥，任何一個(gè)使用靶向藥物耐藥的患者，后續(xù)都需要再次基因檢測(cè)，明確耐藥出現(xiàn)的位點(diǎn)，再選擇對(duì)應(yīng)的藥物。從目前來(lái)看，克唑替尼耐藥主要是一個(gè)藥理學(xué)的耐藥，另外是ALK繼發(fā)突變和擴(kuò)增，旁路激活相對(duì)少見(jiàn)，序貫下一代ALK-TKI即可解決耐藥問(wèn)題。而隨著下一代藥物在國(guó)內(nèi)可及性越來(lái)越高，包括三代藥物洛拉替尼也已進(jìn)入醫(yī)保，克唑替尼一線治療進(jìn)展后，絕大多數(shù)患者都能夠接受序貫治療，從而獲得長(zhǎng)生存。二代塞瑞替尼、阿來(lái)替尼等：我們知道，ALK陽(yáng)性晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移非常常見(jiàn)，而克唑替尼有一個(gè)非常突出的特點(diǎn)，就是它透過(guò)血腦屏障的能力稍差，所以很多患者在后期會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而二代靶向藥物對(duì)腫瘤的控制能力以及血腦屏障的通透能力明顯優(yōu)于第一代藥物。考慮到這些綜合的原因，目前在臨床上用的最多的也是二代藥物。根據(jù)已有的臨床研究，二代藥物一線治療的PFS優(yōu)于一代藥物，但是從總生存時(shí)間來(lái)看，二者是相當(dāng)?shù)模?年OS率都在70%以上。因此在臨床上選擇藥物時(shí)，需要兼顧患者的一般狀況、經(jīng)濟(jì)因素等綜合考量。對(duì)于有腦轉(zhuǎn)移的患者，既要兼顧腦轉(zhuǎn)移，也要監(jiān)測(cè)肺上的病灶，因此更推薦優(yōu)選二代或三代靶向藥物。另外如果在診斷初期，患者腫瘤負(fù)荷非常大，需要在短期內(nèi)很快讓腫瘤得到控制，也應(yīng)該優(yōu)選二代、三代藥物。也就是說(shuō)在藥物選擇當(dāng)中，要綜合考量患者的基因檢測(cè)狀況、一般狀況、腫瘤轉(zhuǎn)移狀況、分期、肝腎功能以及經(jīng)濟(jì)狀況等多個(gè)因素，進(jìn)行個(gè)體化選擇。三代洛拉替尼：洛拉替尼目前已被納入新版國(guó)家醫(yī)保目錄。作為第三代的藥物，洛拉替尼在ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的一線治療以及抑制ALK突變陽(yáng)性NSCLC耐藥等領(lǐng)域均有著出色的表現(xiàn)。與一代、二代藥物不同，洛拉替尼是目前唯一有大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的ALK-TKI，這就決定了它抗腫瘤活性更強(qiáng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）穿透性更高、抗ALK突變譜更廣。而從洛拉替尼最近公布的一個(gè)全球臨床研究的數(shù)據(jù)來(lái)看，經(jīng)過(guò)36.7個(gè)月的隨訪，洛拉替尼組的中位PFS仍未達(dá)到，3年P(guān)FS率高達(dá)63.5%。也就說(shuō)63.5%的患者使用洛拉替尼作為一線治療，病情一直處于穩(wěn)定狀態(tài)。同時(shí)，從目前來(lái)看，洛拉替尼組發(fā)生進(jìn)展或死亡的事件數(shù)少，這也體現(xiàn)了洛拉替尼非常好的療效。而且從目前的數(shù)據(jù)也可以看到，洛拉替尼可以給患者帶來(lái)非常好的顱內(nèi)腫瘤控制率，也就是患者如果采用洛拉替尼治療，12個(gè)月顱內(nèi)腫瘤進(jìn)展的發(fā)生率只有2.8%，也就是說(shuō)幾乎實(shí)現(xiàn)沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的幾率，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于既往第二代藥物的臨床研究數(shù)據(jù)。如果有腦轉(zhuǎn)移的患者采用洛拉替尼治療，有2/3患者可以達(dá)到顱內(nèi)病灶的完全緩解，優(yōu)于既往二代藥物所報(bào)道的1/3顱內(nèi)完全緩解率。也就是說(shuō)洛拉替尼顱內(nèi)治療效果非常強(qiáng)，同時(shí)它可以有效預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，這對(duì)于容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)非常好的亮點(diǎn)。另外，從目前研究中的部分，比如一線洛拉替尼治療進(jìn)展以后，再采取其他二代藥物來(lái)進(jìn)行二線治療，可以看到這部分患者仍然可以達(dá)到非常好的疾病控制，也就是說(shuō)患者不需要有一線直接選用三代藥物而后面沒(méi)有藥用的擔(dān)憂。綜上，目前一代、二代、三代藥物在臨床上都已被廣泛使用，但是，這些藥物的適用群體還是有所不同，并不是簡(jiǎn)單的按照1、2、3的順序，而是要根據(jù)患者的具體狀況，由醫(yī)生來(lái)量身定制一個(gè)最合適的選擇，因此對(duì)于患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)的基因檢測(cè)非常重要，因?yàn)椴徽撌嵌?、三代藥物，后續(xù)的耐藥突變都比較復(fù)雜，常常不單純只有一個(gè)耐藥突變位點(diǎn)發(fā)生，而不同的藥物對(duì)不同耐藥位點(diǎn)的作用強(qiáng)度也不一樣，如果有詳盡的基因檢測(cè)報(bào)告，醫(yī)生就會(huì)關(guān)注到到底是哪一個(gè)耐藥位點(diǎn)出現(xiàn)了，繼而在后續(xù)治療當(dāng)中，選擇對(duì)于這個(gè)耐藥位點(diǎn)有效濃度更高一些的藥物，以期給患者帶來(lái)更長(zhǎng)久的生存獲益。