上世紀(jì)終末期，肺癌只是個罕見病，僅占所有癌癥病例的1%，而隨著吸煙、空氣污染、職業(yè)暴露等致病因素的不斷加劇，肺癌的發(fā)病率逐漸攀升至一個極高的水平，由“罕見病”一躍成為目前全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。盡管各類靶向藥和PD-1/PD-L1抑制劑看上去相當(dāng)給力，但在臨床實(shí)踐中，不少肺癌患者卻失望地發(fā)現(xiàn)，這種療法對自己無效，耐藥后的治療更是棘手。 終于，這一瓶頸被打破。 Tedopi新表位肺癌疫苗問世！成為晚期肺癌患者新希望 2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（代號為Atalante 1）取得了陽性結(jié)果，入組的所有患者在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1）耐藥或失敗后，二線或三線使用Tedopi疫苗，一年的總生存率達(dá)到46%，遠(yuǎn)超預(yù)設(shè)的25%！ 一位54歲的晚期肺癌患者在經(jīng)過5次的新型肺癌疫苗注射后，腫瘤就迅速萎縮（從39毫米降至23毫米），截止報(bào)道時，生存期已經(jīng)超過20.6個月，目前仍在隨訪中。 臨床數(shù)據(jù)振奮人心，竟能破解PD-1耐藥！ 在最新公布的這項(xiàng)再全球多中心進(jìn)行的名為Atalante 1的3期臨床試驗(yàn)中，納入了99名IIIB期或轉(zhuǎn)移IV期的HLA-A2陽性患者，這些患者全部是經(jīng)過檢查點(diǎn)抑制劑失敗后，需要第二或第三線治療的患者，2:1隨機(jī)分為Tedopi疫苗治療組或化療組（培美曲塞或多西他賽）。 結(jié)果顯示： 在Tedopi組的63例患者中，29例患者至少存活12個月，12個月生存率為46%，高于預(yù)先規(guī)定的25%。而在化療控制組中，36例患者中有13例患者至少存活12個月，相當(dāng)于12個月生存率為36%。 在此前II期臨床試驗(yàn)中，這款疫苗也取得了很好的數(shù)據(jù)，入組了64名HLA-A2 陽性的NSCLC患者： 鉑類化療（92％）和靶向治療（34％）失敗 第四階段（67％）非小細(xì)胞肺癌 66％的患者接受三線全身治療 我們可以看到所有的患者都是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，臨床已經(jīng)沒有可用的治療方案的非常晚期的患者，我們上文中介紹的患者就是其中之一，而接受Tedopi治療的晚期NSCLC患者的中位總生存期（OS）達(dá)到17.3個月，并具有可控的安全性。 不得不說，Tedopi為晚期及PD-1治療耐藥后走投無路的患者提供了新的選擇和希望！ Tedopi究竟是何方神圣？ 與直接殺死腫瘤細(xì)胞和體內(nèi)正?？焖俜至鸭?xì)胞的化療和放療不同，癌癥疫苗可以在自身誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。癌癥疫苗通常由癌細(xì)胞，部分細(xì)胞成分或純抗原（癌細(xì)胞上的某些蛋白質(zhì)）組成，將癌癥疫苗注射到體內(nèi)后，這些分子就充當(dāng)抗原，可以通過病毒或細(xì)菌鏈接在T細(xì)胞上，訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，將腫瘤細(xì)胞識別為攻擊目標(biāo)，從而消除癌細(xì)胞的“隱身衣”。達(dá)到阻止癌細(xì)胞生長，防止癌癥復(fù)發(fā)，清除治療后殘留的癌細(xì)胞的目的。大多數(shù)癌癥疫苗還含有佐劑，佐劑是有助于增強(qiáng)免疫反應(yīng)的物質(zhì)，如白細(xì)胞介素-2等。人類之所以將癌癥疫苗視為攻克癌癥的希望，主要是因?yàn)椋? 1.針對性強(qiáng)，癌癥疫苗使免疫系統(tǒng)特異性的攻擊具有一種或多種特定抗原的癌細(xì)胞。 2.副作用?。号c化療和放療相比，癌癥疫苗通常不會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。 3.長久起效：由于免疫系統(tǒng)具有用于記憶的特殊細(xì)胞，因此疫苗接種后可能在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮殺傷癌細(xì)胞的效果。 Tedopi的創(chuàng)新設(shè)計(jì)與以往的嘗試不同。Tedopi是一種新表位疫苗，通過選擇在多種腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的表達(dá)良好的抗原決定簇，使用靶向方法來對抗腫瘤異質(zhì)性。Tedopi靶向針對肺癌細(xì)胞中頻繁表達(dá)的五種與腫瘤相關(guān)的抗原，再從這5種與腫瘤相關(guān)的抗原中選擇和優(yōu)化的10種新表位的專有組合，可以更好的刺激T淋巴細(xì)胞識別和攻擊癌細(xì)胞。 需要提醒大家的是，Tedopi僅限于HLA-A2陽性（約占45%）患者，該疫苗給經(jīng)過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗后的晚期患者帶來了新的選擇和希望。 目前Tedopi ?已獲得專利保護(hù)，并已在美國獲得HLA-A2陽性非小細(xì)胞肺癌孤兒藥地位。 此外，這款抗癌疫苗界的新秀即將挑戰(zhàn)”癌王“胰腺癌，一項(xiàng)名為TEDOPaM的Ⅱ期試驗(yàn)計(jì)劃評估，將Tedopi ?疫苗作為維持治療，單獨(dú)或與Opdivo組合? 對比化療方案是否能給胰腺癌患者帶來更大的生存獲益，讓我們共同期待。 肺癌疫苗，究竟離我們還有多遠(yuǎn)？ 五十年前，人類通過通過疫苗終結(jié)了肆虐的天花，麻疹。 但與這種預(yù)防性的疫苗不同，如果有一種癌癥疫苗能夠成功觸發(fā)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答并且在適合的人群中使用，就可以顯著改善肺癌存活。臨床研究顯示，三種正在研究的肺癌疫苗如tecemotide，TG4010和belagenpumatucel-L暫時不符合主要終點(diǎn)。癌癥疫苗的歷史經(jīng)歷了許多失敗，但癌癥疫苗的研發(fā)一直是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域激烈探索的熱點(diǎn)。 那么，究竟有沒有一種可以治療肺癌的疫苗呢？ 答案是：YES！ 除了Tedopi，美國紐約羅斯威爾公園癌癥研究所正在測試一種蛋白多肽疫苗Cimavax-EGF聯(lián)合PD-1在晚期肺癌肺癌中的治療效果。 CIMAvax通過刺激針對循環(huán)EGF的免疫反應(yīng)有效地使癌細(xì)胞餓死，而EGF是細(xì)胞生長和增殖所必需的。nivolumab是一種抗PD1“檢查點(diǎn)抑制劑”，是抗藥性或復(fù)發(fā)性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。 2018年9月，世界肺癌大會上，美國公布的第一次CIMAvax-EGF臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，在腫瘤中PD-L1表達(dá)低且無法單獨(dú)對nivolumab產(chǎn)生良好反應(yīng)的患者中，疫苗聯(lián)合療法療效令人鼓舞。目前二期臨床試驗(yàn)正在順利進(jìn)行中（NCT02955290）。如果試驗(yàn)順利，這款疫苗將在2023年在美國上市。一旦獲得FDA批準(zhǔn)，相信這款治療型的疫苗將在全球迅速推廣。

全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng) 2月19日 作為發(fā)病率與死亡率都排在全球首位的癌種，肺癌一直受到研究者們的廣泛關(guān)注。因此肺癌的靶向藥研發(fā)及上市一直是所有癌癥里最多的，靠著一代一代的靶向藥活過五年十年的肺癌患者已經(jīng)數(shù)不勝數(shù)。對于肺癌患者來說，這是一個充滿奇跡的時代！全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部為大家整理了目前肺癌治療的最新進(jìn)展及已獲批的藥物治療，供大家參考。 肺癌精準(zhǔn)治療時代-靶向藥悉數(shù)登場 靶向治療使驅(qū)動基因型肺癌逐漸成為臨床可控的疾病，相比化療時代，提升了晚期NSCLC患者的生存時間，使晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者的中位生存期提升至23?27個月，5年生存率可達(dá)14.6%。 根據(jù)最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）的晚期肺癌靶向治療方案如下： 非小細(xì)胞肺癌新靶點(diǎn)及藥物方案如下： 因此，2020年非小細(xì)胞肺癌NCCN指南推薦肺癌患者應(yīng)檢測的靶點(diǎn)為EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新興靶點(diǎn)MET、RET、HER2、TMB。 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生長因子受體主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無吸煙史者，比例高達(dá) 50-60%，常見的突變位點(diǎn)是外顯子19和21，占90%，稱為經(jīng)典型突變，其余10%為外顯子18和20的突變。 EGFR靶向治療方案 1劃重點(diǎn)-靶向治療方案： 有基因檢測的病友可以拿出來參考下。 EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推薦一代EGFR抑制劑易瑞沙，特羅凱和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。國產(chǎn)藥凱美納也在CSCO指南中推薦用于一線治療。 EGFR（G719X、S768I、L861Q）：阿法替尼 EGFR 20 ins插入突變：目前尚無批準(zhǔn)的藥物，很多研究在開展，可參考的治療方案如下： 1.化療 2.阿法替尼和達(dá)可替尼 3.波奇替尼波奇替尼（Poziotinib）數(shù)據(jù)更新，ORR達(dá)到55% 4.奧希替尼治療EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100% 5.TAK-788治療EGFR20ins后線有效率43% 6.JNJ-372后線治療EGFR 20ins，DCR為100% 7.新藥C225可增加阿法替尼，AZD9291的療效 2劃重點(diǎn)-EGFR耐藥方案 使用A+T、化療聯(lián)合TKIs方案延緩耐藥或再次進(jìn)行基因檢測，如 EGFR 20外顯子T790M突變：AZD9291 新藥JNJ-372用于C797S、20ins、MET擴(kuò)增患者有效； HER3突變：新藥U3-1402 ALK 對于確定為ALK陽性的患者是幸運(yùn)的，因?yàn)獒槍LK的靶向藥有效率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒了”。因此，ALK突變被稱為“鉆石突變”，雖然僅有5%，但可用的靶向藥卻很多，顯著增加了治療機(jī)會，ALK最常見的融合伴侶是ALK-EML4（棘皮類微管相關(guān)樣蛋白4）。它更容易出現(xiàn)在既往少量 / 無吸煙史和年輕的患者身上。 ALK靶向治療方案 KRAS KRAS突變是最致命的癌癥生長和發(fā)展的初始驅(qū)動遺傳因子之一。表現(xiàn)出這種突變的患者通常預(yù)后較差，并且對護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療的抵抗力很差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，KRAS基因突變出現(xiàn)在近： 90%的胰腺癌中， 30-40%的結(jié)腸癌中， 15-20%的肺癌中（大多為非小細(xì)胞肺癌）。 近期，研究發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C是一種特定的亞突變，是非小細(xì)胞肺癌腺癌中最常見的個體KRAS突變，占14％，大腸腺癌占5％，胰腺癌占2％。 KRAS G12C突變頻率 盡管幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，但長期以來人們一直認(rèn)為它是一種“不可摧毀的”蛋白質(zhì)。這是因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物可以結(jié)合并損害其功能。至今沒有一種靶向藥獲批。 在2019的ASCO 上，一款新藥AMG510攻破了KRAS這個堅(jiān)硬的堡壘，疾病控制率達(dá)到了100%，震撼了整個腫瘤界。 Ⅰ期臨床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突變實(shí)體瘤可供評估，其中10例NSCLC，19例腸癌等實(shí)體瘤。 重點(diǎn)是，在10例NSCLC患者中，ORR創(chuàng)下史上新高，達(dá)到50%，而疾病控制率更是滿分100%！對于無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510將來來逆轉(zhuǎn)奇跡！5例部分緩解的患者仍在繼續(xù)服藥中（7.3-27.4周），最長的已經(jīng)超過27周。 AMG510耐受性非常好，主要不良反應(yīng)為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性和與藥物有關(guān)的4級以上不良反應(yīng)。 ROS1 ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。出現(xiàn)ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突變者約占 NSCLC 總數(shù)的 3%。 臨床研究顯示，克唑替尼對 ROS1 陽性的 NSCLC 有效，其 ORR 達(dá) 56%。除此之外，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。 Entrectinib 2019年8月16日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了全球第三款廣譜“治愈系”抗癌藥Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治療成人和兒童患者神經(jīng)營養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性、初始治療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤進(jìn)展或無標(biāo)準(zhǔn)治療方案的實(shí)體瘤患者，以及ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。 在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者中，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在51名ROS1陽性NSCLC患者中，總緩解率達(dá)到78%，完全緩解率達(dá)到5.9%。在腫瘤縮小的40名患者中，55%患者的緩解持續(xù)時間超過12個月。值得一提的是，這些患者包括20名（占總?cè)虢M患者的37.7％）未治療和治療的伴有腦轉(zhuǎn)移患者，反應(yīng)率為55％！ Repotrectinib 針對ROS1 / TRK / ALK 的第二代廣譜酪氨酸激酶抑制劑（TKI）Repotrectinib(普羅替尼，代號TPX-0005)也已橫空出世，其效力比克唑替尼高90倍。 首次人體I / II期臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果證實(shí)：11例可評估的ROS1陽性NSCLC 患者的總體緩解率為82％，每日160mg或更高劑量人群緩解率為83％。 令人興奮的是，顱內(nèi)反應(yīng)率為100％，臨床受益率為100％。超越目前所有的靶向藥。 有趣的是，先前接受克唑替尼治療的5名患者再使用repotrectinib治療，腫瘤均消退。 目前這款新藥計(jì)劃進(jìn)行全球第二階段研究。臨床試驗(yàn)信息：NCT03093116，詳情可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢（400-666-7998）。 RET NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽性的NSCLC患者。最近報(bào)道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯！ LOXO-292 在帶有RET融合變異的患者中，LOXO-292的總體緩解率為77%。其中，非小細(xì)胞肺癌的總體緩解率也為77%。 BLU-667 在2019ASCO最新公布的數(shù)據(jù)中，BLU-667在48例可評估療效患者中，總體客觀緩解率為58%，疾病控制率高達(dá)96%。既往做過鉑類化療患者（n=35）的有效率為60%，疾病控制率高達(dá)為100%。 另外，重點(diǎn)是對于未接受過其他治療晚期癌癥患者，采用BLU-667初始治療，在7名患者中的5名患者中縮小了腫瘤，有效率為71％。 值得大家注意的是，BLU-667對RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍！并已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關(guān)的基因突變！目前BLU-667已經(jīng)獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。我們共同期待這些藥物早日獲批造福大眾！ MET MET 是一種絡(luò)氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。目前針對MET基因異常的藥物較多，克唑替尼及卡博替尼在臨床中應(yīng)用比較普遍，除此Capmatinib(沃利替尼INC280)、Tepotinib（特泊替尼）、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進(jìn)入II及III期臨床試驗(yàn)。 capmatinib 近日，F(xiàn)DA已受理MET抑制劑capmatinib（INC280）的新藥申請（NDA）并授予了優(yōu)先審查。 capmatinib正被評估用于治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，包括一線治療（初治）患者和先前接受過治療（經(jīng)治）的患者。 II期臨床研究GEOMETRY mono-1的陽性結(jié)果顯示，共97例患者入組： （1）在初治患者（28例，先前沒有接受過治療）中，總緩解率（ORR）為67.9%，疾病控制率（DCR）為96.4％，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.14個月，中位無進(jìn)展生存期為9.69個月。 （2）在經(jīng)治患者（69例，先前已接受過治療，88.4%含鉑化療）中，總緩解率ORR為40.6%，疾病控制率（DCR）為78.3％，中位緩解持續(xù)時間DOR為9.72個月，中位無進(jìn)展生存期為5.42個月。 （3）約有一半的腦轉(zhuǎn)移患者對capmatinib應(yīng)答（13人中有7人；54％）。在這些患者中，有4例完全消除了腦部病變（31％），顱內(nèi)疾病控制率DCR為92.3％（12/13）。 Tepotinib Tepotinib是一種高選擇性、ATP競爭性、可逆的、強(qiáng)效的MET TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。 正在進(jìn)行的VISION研究的數(shù)據(jù)顯示：在液體活檢（LBx）或組織活檢（TBx）檢測到MET基因存在第14號外顯子跳躍突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，不論患者之前接受過多少種療法治療，與當(dāng)前可用的療法相比，tepotinib改善了患者的治療結(jié)果。 HER2 在非小細(xì)胞肺癌中，HER-2擴(kuò)增和HER-2過表達(dá)大約占20%和6%-35%，HER-2突變占1%-2%。大部分出現(xiàn)HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。 HER2（ERBB2）突變： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的現(xiàn)行NCCN指南中，對于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。目前還有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽性非小細(xì)胞肺癌患者的研究在進(jìn)行，我們只能拭目以待。 BRAF 只有 1%-3% 的非小細(xì)胞肺癌會出現(xiàn) BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點(diǎn)突變，更容易出現(xiàn)腺癌、女性和不吸煙的患者中。 FDA獲批了達(dá)拉菲尼（150mg bid）聯(lián)合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個月。 除此，達(dá)拉菲尼、威羅非尼單藥都用于BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個月。達(dá)拉菲尼單藥治療有效率ORR是33%，DCR是56%。 NTRK 自從2018年，全球首款不限癌種的靶向藥-拉羅替尼上市以來，又一個“鉆石”靶點(diǎn)基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中國常見的肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變。 目前，已經(jīng)上市的拉羅替尼和恩曲替尼對NTRK融合的非小細(xì)胞肺癌患者的效果都非常顯著。 未完待續(xù)，期待新老靶點(diǎn)的新藥... 現(xiàn)在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學(xué)家可以更精準(zhǔn)地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。越來越多肺癌患者將在科學(xué)指導(dǎo)和精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)下，合理地輪換藥物。延長生存期，長期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢想已經(jīng)照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。 而對于肺癌患者，前期基因檢測是絕對必要的。有助于選擇化療方案（這將是大多數(shù)患者的選擇）及靶向治療方案。還需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)研究來了解PD-L1水平等，當(dāng)然，還要找到基因靶點(diǎn)，需要對靶標(biāo)和TMB進(jìn)行全面的分析。NCCN指南已經(jīng)明確建議肺癌患者接受全基因組測序，全面檢測突變靶點(diǎn)，而不是個別常見的靶點(diǎn)如：EGFR/ALK等。如何選擇基因檢測公司，請參閱：每個癌癥患者都需要做的基因檢測，這十個問題一定要了解！ 隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我們離”治愈“的那一步會越來越近，大家一定要堅(jiān)定信心，在權(quán)威正規(guī)的治療方案后，結(jié)合近年來最新的抗癌技術(shù)綜合治療，并采取積極的措施預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，才能提高五年生存率，戰(zhàn)勝癌癥。

國內(nèi)八大PD-1/PD-L1已上市！這份詳盡的用藥指南快收藏 前天 13:35 · 優(yōu)質(zhì)健康領(lǐng)域創(chuàng)作者 以往，抗癌藥進(jìn)入國內(nèi)至少需要3~5年的時間，而近兩年，隨著政府的重視，我國加快了抗癌藥入市的步伐： 在2019年的最后一個月，國內(nèi)首款PD-L1免疫抑制劑Durvalumab（度伐利尤單抗，英飛凡）注射液獲批上市； 緊接著，百濟(jì)神州12月28日宣布，其抗PD-1抗體藥物百澤安?批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者，這也標(biāo)志著第4款國產(chǎn)PD-1終于獲批； 而在2月13日，國內(nèi)小細(xì)胞肺癌患者也終于迎來了首款PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。 至此，國內(nèi)已有8款免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市，包括4款國產(chǎn)PD-1，2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口的PD-L1。中國的患者終于迎來了真正的免疫治療元年！ 國內(nèi)已上市的八款PD-1/PD-L1用藥信息大盤點(diǎn) PD-1和PD-L1究竟誰的抗癌效果更好？ 說到PD-1，大家都不陌生，近兩年，多個PD1扎堆國內(nèi)上市，讓大家?guī)缀跽J(rèn)為免疫治療=PD1，但其實(shí)PDL1單抗近期也在不斷的爆出數(shù)據(jù)，甚至更為亮眼。 與PD1類似，PD-L1可以阻斷PDL1與T細(xì)胞表面的PD1結(jié)合介導(dǎo)的免疫抑制，重新激發(fā)T細(xì)胞識別殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤生長。與PD1單抗不同的是，它與腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上表達(dá)的PDL1結(jié)合，而PD-1單抗與PD-1結(jié)合。 ? PD-L1單抗的優(yōu)勢是： 第一，只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免間質(zhì)性肺炎等副作用的發(fā)生。 第二，PD-1的臨床研究顯示，EGFR/ALK突變陽性的肺癌患者耐藥后使用PD1獲益更大，而PD-L1對EGFR/ALK陽性的PDL1表達(dá)≥25%的肺癌患者也能明顯獲益。 第三，PD-L1單抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，還可以通過阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生。因此，理論上PD-L1單抗可更全面激活免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，這也使得部分PD-1單抗治療無效或耐藥的患者，換用了PD-L1單抗后竟能神奇起效。 PD-1國產(chǎn)好還是進(jìn)口好? 目前，國內(nèi)上市的六款免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括三種國產(chǎn)的和三種進(jìn)口的，那么究竟是國產(chǎn)的效果好還是進(jìn)口的好呢？（備注：不同藥物在某個病種中 的療效數(shù)據(jù)不能簡單對比，因?yàn)椴煌芯康娜虢M條件，人口信息分布，臨床分期，觀察指標(biāo)等不能完全匹配，請讀者謹(jǐn)慎看待。） ? 中國的癌癥疾病流行病學(xué)特點(diǎn)與西方有很大不同。以美國為例，肺癌發(fā)病率高，是PD-1/PD-L1的適應(yīng)癥開發(fā)的重點(diǎn)，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國內(nèi)最常見的四種實(shí)體瘤。中國的臨床開發(fā)應(yīng)側(cè)重于這四種主要適應(yīng)癥的一線綜合治療。而實(shí)際上，中國四大國內(nèi)制藥公司恒瑞，信達(dá)，百濟(jì)和君實(shí)則是通過國內(nèi)不太普遍的適應(yīng)癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作為其快速進(jìn)入市場的途徑。比如國內(nèi)上市的三款PD-1第一個批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是從數(shù)據(jù)上看，對于特定疾病的療效國產(chǎn)藥優(yōu)于進(jìn)口藥。 黑色素瘤 ? 霍奇金淋巴瘤 ? 當(dāng)然，臨床中具體選擇哪種藥物，還是要讓醫(yī)生根據(jù)獲批的適應(yīng)癥，臨床經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，患者的情況等綜合因素選擇，我們也期待國產(chǎn)藥物能早日在更多的癌癥中取得優(yōu)異的臨床成果，早日斬獲更多的適應(yīng)癥造福國內(nèi)的患者。 如何預(yù)測用藥效果？ 購買PD-1藥仍是一筆很大的開支，但最最讓人心塞的是，有些患者花了這么多錢，卻沒有得到較好的治療效果。臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話說，那些不能獲益的患者錢白花了。我們總結(jié)了最近關(guān)于預(yù)測PD-1療效的相關(guān)研究，找出以下五種預(yù)測因子，希望能夠幫助患者節(jié)約時間和金錢。 1、PD-L1表達(dá)水平 PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面，而PD-L1則主要位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對其進(jìn)行攻擊。 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá)，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況，就成為預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標(biāo)。 高表達(dá)PD-L1的患者使用PD-1藥物效果較好。 PD-1表達(dá)程度： 高表達(dá)（≥50%） 表達(dá)（≥1%） 不表達(dá)（＜1%） 2、腫瘤突變負(fù)荷（TMB） TMB是一種定量的生物標(biāo)志物，它表示了人體內(nèi)每百萬個堿基中發(fā)生錯誤的數(shù)量。具有高TMB的腫瘤細(xì)胞具有較高的新抗原水平，這被認(rèn)為可以幫助免疫系統(tǒng)識別腫瘤并刺激抗腫瘤T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng)。 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表過一個有趣的數(shù)據(jù)，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結(jié)果，匯成一張圖，結(jié)果顯示：各大常見腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線性關(guān)系。 TMB越大，PD-1藥有效率就越高。 ? 而《Nature》子刊近日發(fā)表了一項(xiàng)重要的研究結(jié)果，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（簡稱MSKCC）的研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB)是可以預(yù)測哪些患者最適合采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。研究人員在眾多類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)一個普遍現(xiàn)象：癌細(xì)胞的突變水平越高，患者接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后的生存率越高。 在所有患者中，較高的體細(xì)胞TMB（即每個組織學(xué)分組中最高的那20％）與更好的總體存活率相關(guān)。 ? 各類癌癥類型中，TMB越高，患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑后的整體生存率越高。 從大多數(shù)癌癥組織學(xué)對比結(jié)果中，研究人員觀察到較高TMB和改善的存活之間的關(guān)聯(lián)，可改善生存期的TMB切點(diǎn)值在不同癌癥類型之間存在顯著不同的差異，也就是說，不同的癌癥類型，預(yù)測免疫治療效果的TMB值是不同的。 ? 對不同種類的癌癥和不同的用藥方案分類分析，不同癌種TMB值差異較大 （依次分別是：全部樣本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原發(fā)灶癌、結(jié)直腸癌、食管癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌；聯(lián)合治療、CTLA4類、PD1/PD-L1類） 研究至此，基本已經(jīng)確定了TMB與免疫治療、患者存活率之間的關(guān)系：TMB高，免疫治療生存率高！ 那TMB是多少時才能算高呢？ 一般認(rèn)為 高：TMB>20突變/Mb 低：TMB