轉載：2017版NCCN結直腸癌指南的更新陳功教授中山大學腫瘤防治中心結直腸外科2016年11月23日，NCCN在線發(fā)布了2017版結腸癌和直腸癌臨床實踐指南，和2016年V2版對比，還是出現(xiàn)了很多能改變臨床實踐的更新，尤其關于左右半的問題，由于以指南的形式第一次推薦將原發(fā)瘤部位納入mCRC一線治療中靶向藥物的選擇參考依據(jù)，這必將是里程碑式的更新，相信也會是引起軒然大波的更新。目錄（內容比較多，大家抽時間慢慢看）1、更新1：早期結直腸癌根治術后建議服用低劑量阿司匹林作為“癌癥二級預防”措施2、更新2：可切除肝/肺轉移瘤的新輔助化療方案中刪除靶向藥物3、更新3：RAS野生型mCRC的一線靶向治療，EGFR單抗僅限于左側結腸癌患者4、更新4：首次推薦PD-1單抗免疫治療用于dMMR/MSI-H的mCRC之末線治療更新1：早期結直腸癌根治術后建議服用低劑量阿司匹林作為“癌癥二級預防”措施 2017版NCCN結直腸癌指南在"結腸癌長期隨訪保健計劃"（PRINCIPLES OF SURVIVORSHIP - Colorectal Long-term Follow-up Care）章節(jié)的"生活方式和健康咨詢"欄目里更新了推薦，"考慮低劑量阿司匹林"。并在指南最后的"討論"文字稿部分專門增加了一個章節(jié)，"結直腸癌術后生存患者的二級化學預防"，來闡述早期結直腸癌患者根治術后推薦口服低劑量阿司匹林的相關內容。 關于阿司匹林的防癌與抗癌效果，已經關注了很多年，既往主要研究集中在結直腸腫瘤領域，關注阿司匹林在結直腸癌化學預防領域的兩大作用：減少健康人群中CRC的發(fā)生率(一級預防)；減少罹患CRC者根治術后的腫瘤復發(fā)（二級預防）；而阿司匹林在結直腸癌二級預防的價值，最有名的證據(jù)來自哈佛大學麻省總院（MGH）著名學者陳志輝（Andrew CHAN）領導的研究小組的發(fā)現(xiàn)，他們在2012年發(fā)現(xiàn)阿司匹林對結腸癌術后復發(fā)的預防可能與PIK3CA基因突變有關，該研究結果發(fā)表在當年的新英格蘭醫(yī)學雜志（Liao, X等，NEJM 2012），引發(fā)了全球對此的研究熱潮。 2015年荷蘭萊登大學（Leiden University）醫(yī)學院在歐洲癌癥大會（ECC）上公開報到的最新研究結果顯示（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306），癌癥確診后常規(guī)服用阿司匹林能顯著改善來源于整個消化道癌癥，尤其是結直腸癌患者的生存情況。這項研究納入1998-2011年間在荷蘭國家衛(wèi)生系統(tǒng)注冊的消化道癌癥患者共13715例，分析了僅在4確診后才開始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個群體共9538例患者，主要為結直腸癌（占67.7%），還包括胃—食管癌（占10.2%）和肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌等；中位隨訪時間48.6月，結果表明，癌癥確診后服用阿司匹林的患者對比未服用的患者來說，5年OS分別為75%和42%，生存提高了幾乎一倍；在各瘤種分組分析發(fā)現(xiàn)，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結直腸癌的獲益最大。 基于這個研究的發(fā)現(xiàn)，目前荷蘭已經于2015年1月啟動了一個隨機對照研究，對比阿司匹林在II/III期結腸癌輔助治療中的價值。而由新加坡國立癌癥中心牽頭的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov: NCT00565708）是該領域中最受關注的RCT之一，該研究針對接受了起碼四個月FU為基礎的輔助化療（放療不限）的II/III期結直腸癌，標準治療結束以后，隨機接受阿司匹林200mg/天或安慰劑治療，一共3年。該研究擬入組超過1000例患者，目前已經入組超過2/3，中國有多家中心參與ASCOLT研究，包括筆者所在中心。期待這個研究能進一步回答阿司匹林在結直腸癌防治中的價值問題。如果真能得到證實，那將會是里程碑式的進展。12陳功教授說： 而在前瞻性RCT的結果尚未出來以前，NCCN就在指南里推薦，這也是很不尋常的，也說明業(yè)界對這個問題比較一致的看法。小小的百年神藥阿司匹林，能否在結直腸癌防治中發(fā)揮大大的作用？我們拭目以待。 更新2：可切除肝/肺轉移瘤的新輔助化療方案中刪除靶向藥物 mCRC的肝/肺轉移如果是初始可切除，可以有兩種治療策略：新輔助治療，然后手術切除，然后術后輔助化療；或者直接手術切除，然后術后輔助化療。 關于術前新輔助治療的方案推薦， NCCN指南一直以來都是推薦"化療+靶向治療"的，2004年貝伐單抗（Bev）被批準用于mCRC治療以后，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療，到了2008年KRAS與EGFR單抗的故事被發(fā)現(xiàn)以后，2009年NCCN也推薦Cet用于該領域KAS野生型患者的治療。從此直到2016年，NCCN指南對于初始可切除mCRC的術前新輔助治療推薦均維持在同樣的狀態(tài)：兩藥化療±Bev，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。 直到我們有了第一個前瞻性RCT的證據(jù)，EPOC （EORTC40983）研究。該研究表明在初始可切除的CRCLM（結直腸癌肝轉移），術前3個月的FOLFOX新輔助化療然后再手術，對比直接手術，3年無進展生存率絕對值提高8.1%（P=0.041）（Nordlinger， LANCET 2008），自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，不管是NCCN還是ESMO（歐洲腫瘤內科學會）指南，均推薦對于絕大多數(shù)初始可切除mCRC（具有預后不良因素者）采用新輔助化療策略，一來縮小腫瘤、殺滅微小轉移灶，減少術后復發(fā)，改善生存；二來，也檢測藥物敏感性，為后續(xù)治療選擇提供依據(jù)，第三，更重要的是利用新輔助治療的時間，來觀察腫瘤生物學行為，避免不必要的過度手術（EPOC研究里，新輔助化療組和直接手術組的無效手術比例分別為4.4%對10.6%）。 基于EPOC的結果，業(yè)界開始了能否錦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新輔助治療中探索聯(lián)合靶向治療的價值。在EGFR靶向治療領域，目前唯一的前瞻性三期RCT就是NEW EPOC研究，也是來自歐洲EORTC組織，術前三個月的FOLFOX +西妥昔單抗（Cet）對比FOLFOX新輔助化療，然后手術，術后再繼續(xù)三個月與術前治療相同的化療，研究期待西妥昔單抗能更加進一步提高療效，然而，事與愿違，Cet組根本沒帶來生存獲益，當研究觀察到比預期要少一半的終點事件發(fā)生時，Cet組的PFS已經呈現(xiàn)出顯著縮短（14.8對24.2個月;HR=1.50, 95%CI:1.00-2.25; p<0.048）（Primrose J等， Lancet Oncol 2014），因此，NCCN指南在2015年起就在相關部分指南增加了一條警示說明，"對于在潛在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結果仍有爭議"?？梢哉f，Cet在初始可切除mCRC唯一一個研究是陰性的。 而另一個靶向藥物Bev在該領域則至今尚未進行過一個前瞻性隨機對照臨床研究，唯一的都是一些小型、單臂的II期研究，顯示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI聯(lián)合Bev能取得很好的客觀緩解率。 從上可以看出，事實上該領域一直沒有很好的前瞻性循證醫(yī)學證據(jù)，尤其是靶向治療，而NCCN既往的"化療±靶向"的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉移性疾病當做"晚期疾病"中的一種特殊情況來看待，而不是基于循證醫(yī)學的推薦。因此，2017版NCCN指南中將該章節(jié)的推薦直接更新為"FOLFOX/CAPEOX（2A類證據(jù)，首選）或FOLFIRI（2B類證據(jù)）"，刪除了靶向藥物的推薦，從表面上看，這是向循證醫(yī)學回歸，但事實上這是合理的嗎？ 關于"初始可切除mCRC新輔助治療是否應該使用靶向藥物"這個熱門話題，2016年是個戲劇性的一年，國際兩大主流指南ESMO和NCCN，一個向左，一個向右，分歧再起：ESMO指南剛剛在2016年7月7日發(fā)布的最新版mCRC指南（Van Cutsem等， Ann Oncol 2016）中對靶向藥物松開了一個口子，沒想到時隔幾個月，NCCN指南卻做出了相反的決定。 也許是由于循證醫(yī)學證據(jù)的缺乏，既往的ESMO指南一直沒有推薦靶向藥物用于初始可切除mCRC的新輔助治療，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術期治療模式的選擇上，指南做了比較大的更改，明確提出要從"手術技術標準"和"腫瘤學預后因素"兩個維度進行考量（圖1）。 其中手術技術分為"容易切除"和"困難切除"兩個標準，腫瘤學預后信息則分為"極好""好"和"差"三個標準，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學行為，盡管指南認為尚沒有明確的評判指標，但目前最好的還是復發(fā)風險評分（CRS）的五個參數(shù)：轉移瘤數(shù)目、大小、轉移瘤出現(xiàn)的時間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結是否轉移及血CEA（癌胚抗原）水平?？傮w來說，越容易切除、預后越好的腫瘤越不需要術前新輔助化療，比如CRS 0-1分患者，對于CRS 2分左右的中度復發(fā)風險患者，屬于預后"好"組別，比如EPOC研究里的主要群體，指南推薦FOLFOX術前新輔助化療；而對于CRS 3分以上的高度復發(fā)風險患者，預后屬于"差"組別，此時ESMO指南不但推薦要新輔助化療，方案也不僅僅局限于FOLFOX單純化療了，2016版ESMO指南指出"技術上容易切除但伴有一個或多個不良預后因素的mCRC，對于如何才是最佳的術前治療方案仍然不確定，但由于這些患者‘治愈’的機會要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強烈的方案，比如兩藥細胞毒化療聯(lián)合靶向藥物，或FOLFOXIRI三藥化療單獨或聯(lián)合Bev"，對于這條推薦，ESMO專家組給出的證據(jù)級別為V級，屬于最低等級的"未設對照的研究、病例報告或專家觀點"，但專家組對此的共識度卻是最高級別的（>75%），說明對于這個問題，盡管沒有前瞻性的證據(jù)，但在臨床實踐中已經達成業(yè)界共識。 因此，在ESMO 2015/2016指南發(fā)布以后，我曾經在指南解讀中和國內同事說過一句話"這個指南給腫瘤內科醫(yī)師在為初始可切除mCRC術前新輔助治療中應用靶向藥物去掉了一直以來套在頭上的緊箍咒"，當我們都以為ESMO和NCCN逐漸趨于一致的時候，2017NCCN指南卻給出如此相反的更新，那我們應該如何來看這個問題呢？ 我個人是更加支持ESMO指南的觀點，對于NCCN的這個更新，我覺得是要謹慎對待的，理由如下：核心就是"可切除"的標準問題。如果從"循證醫(yī)學證據(jù)"的角度出發(fā)，要仔細剖析"初始可切除mCRC"新輔助治療領域的證據(jù)標準。關于"可切除"的標準，臨床研究和臨床實踐使用的標準從來都不是統(tǒng)一的，迄今為止，所有的以"手術切除"為主要目標的臨床隨機對照研究，也許是為了研究設計、開展的方便，均把"可切除肝轉移"定語為"數(shù)目<5個"，比如EPOC研究里全部病例都是轉移瘤數(shù)目<4個的，NEW EPOC研究里75%的病例也是<4個的，因此，這樣的研究結果，當要應用到臨床實踐時，也要看看適用的"可切除"病例是不是類似的？事實上，在臨床實踐中，或者NCCN指南中，討論的"可切除"往往是指單純技術上的可切除，也就是說，沒有考慮腫瘤學的因素，比如那些數(shù)目5個或更多的病例（ESMO指南中的‘預后差’組別），只要技術上可切除，臨床實踐中也被視為"可切除"，而這些病例要是放在臨床研究中，卻屬于"不可切除"病例，因此，將EPOC、NEW EPOC的結果完全套用于這些‘預后差’的可切除病例，顯然是不合理的。 事實上，國際上非常有名的歐洲結直腸癌肝轉移專家Adam教授及其團隊就在近期的綜述里將"腸癌肝轉移手術禁忌癥"分為"技術禁忌癥（有絕對和相對之分）"和"腫瘤學禁忌癥（都是相對）"兩大類別，腫瘤學禁忌癥的其中一條就是"轉移瘤數(shù)目≧5個"，在2016版ESMO指南里就采納了這個觀點。12陳功教授說 總之，關于"初始可切除mCRC圍手術期治療策略"這個話題，我個人不贊同NCCN對于在新輔助化療中完全刪除靶向藥物的更新，我強烈建議采信ESMO指南的觀點來看待這一問題，一定要從"技術標準"和"預后信息"兩個維度來參考決策，對于預后很差的技術上"可切除"mCRC，術前新輔助治療不應該排除靶向藥物。更新3：RAS野生型mRNA的一線靶向治療：EGFR單抗僅限于左側結腸癌患者 2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一線靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）在一線治療中的使用"僅限于原發(fā)瘤位于左側結腸者"，并在指南最后面的"討論"部分專門增加了一個章節(jié)"原發(fā)腫瘤部位的價值"來闡述此事（詳見本文末）?？梢哉f，這是今年來一個很重大的更新，我個人甚至認為是里程碑式的，它的到來，既是情理之中，又是出乎意料，也必將引起業(yè)界的軒然大波。 我們先來說說為何是情理之中？ 關于原發(fā)瘤部位在mCRC治療決策中的作用，也就是業(yè)界統(tǒng)稱的"左右半之爭"是2015-2016年度CRC領域最熱門的話題之一。首先明確了的一個觀點就是腫瘤部位是III/IV期結直腸癌獨立的的預后因素，右半結腸癌預后顯著差于左半結腸和直腸，與治療手段無關。其次，原發(fā)瘤部位是EGFR靶向治療的負性療效預測指標。這一點才是NCCN指南2017版更新的主要原因。 事實上，左右半結腸在胚胎起源、解剖學供應、腫瘤的臨床表現(xiàn)等諸多方面均是不同的，很早以前就有學者提出"結腸"并不是同一個器官，大意如此。而這些起源的不同，導致了更重要的分子生物學特征的差異，恐怕這才是左右半結腸癌差異的主要"元兇"。目前的研究結論顯示，這兩種基因突變通路與結腸腫瘤發(fā)生的部位明顯相關。 左半結腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突變等相關；而右半結腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI陽性表達等相關。 結直腸癌分子特征共識分型（CMS）中，右半結腸癌主要是預后差的CMS 1和CMS 3型，占大約70%（Guinney J等，Nat Med 2015）；那么，這種隱藏在解剖部位表象下的分子特征差異會否對治療效果產生影響呢？近年來越來越多的回顧性分析顯示，mCRC靶向治療中，部位也許是個療效預測因素。表（1）：所列為轉移性結直腸癌接受目前主要兩類靶向治療抗EGFR單抗（西妥昔單抗或帕尼單抗）或抗VEGF單抗（貝伐單抗）治療的患者中，回顧性分析原發(fā)瘤部位與療效的數(shù)據(jù)。 從這些數(shù)據(jù)可以看出，抗血管生成制劑貝伐單抗在mCRC的療效也許與原發(fā)腫瘤部位沒有關系，在Loupakis的研究中15發(fā)現(xiàn)腫瘤部位和是否使用貝伐單抗這兩個因素均為OS的獨立預后因素，分別做了這兩個因素與OS、PFS和ORR的交互檢驗，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關系（P均>0.29）；另外在幾個抗EGFR和抗VEGF頭對頭比較研究中，還可以看到，正如表（1）中所示，貝伐單抗在左、右半腫瘤中的獲益均是穩(wěn)定的。 但抗EGFR靶向治療的療效和部位就存在很明顯的關系，在左半結腸中，不管是帕尼單抗還是西妥昔單抗，與單純化療或化療聯(lián)合貝伐單抗的治療對比，抗EGFR均能帶來顯著獲益；反之，在右半結腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益；貝伐單抗在右半的獲益顯著高于抗EGFR靶向治療。 這些現(xiàn)象提示即使RAS野生型的右半結腸癌，也不能從抗EGFR治療中獲益或獲益明顯減少，這肯定與背后的分子事件有關，前面的闡述已經知道，右半結腸癌中富集的BRAF突變、過甲基化、HER2過表達等分子事件，都是代表著對EGFR單抗耐藥的，但就排除這些目前已知的分子事件以后，還是不能完全解釋腫瘤部位對療效的影響。因此，我們可以假設，是否原發(fā)瘤部位背后還隱藏著一條或多條我們目前尚未發(fā)現(xiàn)的、獨立于RAS/RAF通路的對EGFR靶向治療耐藥的分子同道呢？在沒有完全明確以前，也許可以把原發(fā)瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負性療效預測標志物。 事實上，2017版NCCN指南的更新，主要正是基于上述發(fā)現(xiàn)及假說，認為即使是RAS野生型，右側mCRC不能從抗EGFR靶向治療中獲益，或生存獲益很微弱。在近2年的全球主流會議如ASCO、ESMO年會上，原發(fā)瘤部位的問題都是備受關注的話題，尤其是2016年10月剛剛結束的ESMO年會，更是專門舉辦了一個專場來對此進行討論，可以說，已經向業(yè)界傳遞除了足夠的信息：是時候根據(jù)原發(fā)瘤部位來選擇mCRC靶向治療了。所以，這個時候NCCN指南首次以指南的形式來回應這個問題，就是情理之中的事，即"左右半之爭"終于寫進指南了。 那么，為何又說這次的NCCN指南更新又是"意料之外"的呢？ 這主要是是指本次更新的具體內容，即僅僅針對右側mCRC來限定了抗EGFR靶向藥物的使用，卻沒對左側mCRC的靶向選擇給出傾向性建議。我相信這也將是最有爭議的地方。 對于這個更新，核心是兩個信息： 第一，是不是EGFR單抗不能用于右側mCRC的治療了？ NCCN指南的原文是在EGFR單抗的地方加了后置定語"僅限于左側結腸腫瘤"（left-sided tumors only），從字面上理解，似乎是指EGFR單抗不能在RAS野生型右側mCRC中應用了。我的理解，雖然本意上NCCN也許是想做此推薦的，因為從表（1）結果、筆者的分析以及NCCN指南最后的討論部分專門增加的文字闡述可以看出，指南初步認為"右側原發(fā)瘤部位也許是EGFR單抗的另外一個負性療效預測替代標志物"，如果這一點未來能被證實，那么，"原發(fā)瘤位于右側"將會被當做另一個標準來排除EGFR的單抗治療。 但起碼在2017版NCCN指南中，我個人認為還不完全是這個意思，首先，這個"僅限于右側腫瘤"的限定僅用于一線治療，在二線及后續(xù)治療中，對EGFR單抗的使用是沒有限制原發(fā)瘤部位的，也就是說，根據(jù)NCCN指南，RAS野生型右半mCRC在二線以后還是可以使用EGFR單抗的，這在文字討論部分已經說得很清楚。其次，我們不應該忘記的背景常識是：NCCN指南對于mCRC的一線推薦，其基本常識就是化療+靶向是mCRC的標準治療模式，或者說，這種推薦基于將"化療+Bev"來作為基準對照后給出的，對于和單純化療相比的情況，也是數(shù)據(jù)很不充分的。 第二，沒有強調左側mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。 從表（1）中的數(shù)據(jù)可以看出，在左側mCRC中，不管是和單純化療相比，還是和Bev相比，EGFR單抗都顯示出顯著的生存獲益，那么，NCCN指南在強調右側腫瘤中EGFR單抗可能沒效的情況下，為何對于左側腫瘤，不傾向性優(yōu)先推薦EGFR單抗呢？我想這個想法是絕大多數(shù)人都會有的，包括我，這也是為何我說2017版NCCN指南將會是繼2010年錯誤刪除FOLFOX+Cet組合后的又一次會引起軒然大波的更新事件的原因。 事實上，回想起在2016年ASCO年會上我與Venook教授（CALGB/SWOG80405研究的PI，NCCN結直腸癌指南專家組主席）的對話，對于NCCN指南的這個更新，我也就不覺得奇怪了，當時我問了他一個問題就是NCCN指南會不會基于原發(fā)瘤部位來改變mCRC的治療選擇，他回答說一定會改，我問會怎么改，他當時就說右半不推薦使用EGFR單抗，當時我就追問那基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，左邊是不是優(yōu)先推薦EGFR單抗，他當時回答是也許不會這樣寫，因為這些數(shù)據(jù)表明右側腫瘤對于EGFR單抗很可能是"無效"，而在左邊，數(shù)據(jù)表明兩個單抗都是有效的，只是EGFR單抗的療效要好于Bev，但是，差別不是那么的大，而且，一個具體方案的選擇，除了療效，還看其他很多方面的東西。 聯(lián)想Venook教授的這些話，基本也就是現(xiàn)在NCCN指南討論部分的文字稿的意思，也許這是美國醫(yī)生的普遍想法，畢竟，在美國，Bev是國家醫(yī)保覆蓋的mCRC一線標準治療藥物，美國醫(yī)學界對此深信不疑。從另外一個角度來看，他們提出的Cet與Bev的療效差異，在右半的差異要大于左半的差異，這個是事實，如果來看頭對頭研究結果，F(xiàn)IRE-3研究中，左側mCRC中Cet對比Bev的OS獲益占優(yōu)，HR是0.63，右側HR是1.44，Bev占優(yōu)，（Tejpar, JAMA Oncol, 2016）如果轉化為Bev 對比Cet， HR將是0.56，小于左側的0.63。CALGB/SWOG80405研究的結果也是一樣，Cet對比Bev，OS的HR，左側是0.77，右側是1.36，后者轉換為bev對cet的HR是0.64，也小于左側（Lenz. 2016 ESMO）。說明在右側腫瘤中Bev對于Cet的相對獲益要大于左側腫瘤中Cet對于Bev的相對獲益。 也就是說，基于這些數(shù)據(jù)，Cet與Bev在左側mCRC的療效差異還沒有大到足以使NCCN專家組優(yōu)先推薦Cet，如果再考慮到bev在美國是被納入醫(yī)保的標準治療藥物、耐受性更好等客觀因素，NCCN指南在左側mCRC治療中將這兩個靶向藥物做同等級別來推薦，也就不奇怪了。 對于中國的臨床醫(yī)生，是否會完全采信NCCN的這一策略，相比肯定會存有很大爭議。我個人的觀點是首先應該承認在左側mCRC中cet療效優(yōu)于Bev這一不爭的事實，然后再結合毒性、患者意愿、治療花費等其他元素來綜合考慮，總體來說，還是會優(yōu)先推薦Cet用于左側mCRC的治療。12陳功教授說 總之，近幾年內，該話題會持久成為晚期腸癌治療中備受關注的熱點，相信也必將對我們的臨床實踐產生影響。對于2017版NCCN指南的更新，盡管仍有不盡人意之處，但它仍然是具有劃時代的意義，應該歡迎。我好奇的是，現(xiàn)在就等著看ESMO指南會怎樣來看部位的問題，何時會納入指南？會如何推薦，會不會更含蓄一些：右半說得沒那么絕對，左半也有些對EGFR的傾向性？拭目以待。 更新4：首次推薦PD-1單抗免疫治療用于dMMR/MSI-H的mCRC之末線治療 2017版NCCN指南中首次將免疫檢查點抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療。 2015年6月的ASCO年會，是mCRC免疫治療迎來突破性進展的時候。會議公布了一項抗PD-1（程序性死亡受體）免疫治療的研究結果——NCT01876511（Dung. 2015 ASCO LBA100）。該研究旨在探索MMR（錯配修復）基因狀態(tài)指導下的抗PD-1免疫治療在晚期癌癥的價值。該Ⅱ期臨床研究納入已經接受目前所有標準治療后失敗的晚期病例，根據(jù)MMR狀態(tài)將患者分為3組——MMR突變（dMMR）的結直腸癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他腫瘤，給予抗PD-1免疫治療藥物pembrolizumab治療。主要研究終點是20周時的免疫相關的客觀反應率（irORR）和免疫相關的無疾病進展生存期（irPFS）。結果顯示dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他腫瘤3組的20周irORR分別為40%、0、71%；20周irPFS分別為78%、11%、67%；dMMR組的中位無進展生存（PFS）和總生存（OS）均尚未達到，而pMMR CRC組的PFS期和OS期則分別為2.2個月（HR 0.103，P＜0.001）和5.0個月（HR 0.216，P=0.02）。 ASCO大會公布結果的當天，全球最頂尖的醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》就在線發(fā)表了這項研究的全文（Diaz. NEJM 2015），足見其里程碑式的價值。2016年ASCO年會該研究（Dung. 2016 ASCO ab103）擴大了dMMR CRC組樣本數(shù)（從11例擴大到28例），結果仍然維持，ORR高達57%， 中位PFS和OS均未達到。該研究第一次通過MMR基因狀態(tài)篩選富集了對PD-1免疫治療有效的mCRC。 NCCN 正式基于此做出指南更新，對于這個推薦，我倒覺得是來得遲了一些，我曾經以為在2016年版的NCCN指南里就應該更新這個推薦，但遺憾的是2016版NCCN指南僅僅在"討論"部分涉及這個話題，在指南的流程圖治療推薦中并沒有出現(xiàn)PD-1單抗的身影。好在2017年，它終于來了！ 該研究的重要性不但為正陷于治療困境中的mCRC帶來了突破性進展，還在于它開啟了免疫治療的另一個新思路——基于基因/標志物富集的"精準"免疫治療。我們已經知道，不是所有癌癥、某一癌癥的所有患者均對免疫治療有效，如何富集有效人群，是接下來我們所面臨的問題。盡管dMMR CRC免疫治療取得了突破性進展，遺憾的是，dMMR腫瘤的比例是極少的，在mCRC中僅占5-8%左右，對于占絕大多數(shù)比例的pMMR患者，如何提高療效啊，尋找其他的療效預測標志物，仍然是個艱巨的任務。12陳功教授說 以上這四大塊內容，就是我個人認為2017年NCCN指南最重要的更新，是可以改變現(xiàn)有臨床實踐的。

作者：杜楠 中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科來源：中國癌癥防治雜志. 2017；9（5）近年來結直腸癌領域的研究取得較大進展，給臨床工作帶來了新的啟示。如何將精準醫(yī)療和臨床實踐所獲取的數(shù)據(jù)轉化應用于臨床是目前關注的熱點。本文對近年來結直腸癌治療的研究進展作一述評。結直腸癌的概況結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，每年全球約有 120 萬例患者被確診為結直腸癌，而有超過 60 萬例患者直接或間接死于結直腸癌。在我國，結直腸癌發(fā)病率、死亡率在惡性腫瘤中均位居前 5 位，其中每年新發(fā)病例 37.6 萬，死亡病例 19.1 萬，已成為嚴重危害我國人民健康的疾病。結直腸癌的疾病分期是最重要的預后因素，在美國，近幾年不同分期的結直腸癌患者 5 年生存率分別為I期 90.1%、II期和III期 69.2%、IV期 11.7%。2016 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報告腫瘤部位是III/ IV期結直腸癌獨立的預后因素。在IV期結直腸癌中，右半、左半和直腸3個部位的患者，3年生存率分別為 16%、26%和 27%。而相對于抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗，抗 EGFR 靶向治療的療效和部位存在明顯關系，這對結直腸癌現(xiàn)有治療方案選擇產生深遠的影響。當前，對于未發(fā)生遠處轉移的早期結直腸癌（UJCC/ AICC TNM 分期為I~III期），根治性手術切除是主要的治療手段。此外，內鏡治療技術的引入、全直腸系膜切除手術方式的確立、新型化療、靶向治療、免疫治療以及新輔助治療理念的發(fā)展，促進了結直腸癌診治領域的發(fā)展。結直腸癌的外科手術治療CSCO結直腸癌指南 2017 版指出：中低位直腸癌應行全直腸系膜切除術（TME），高位直腸癌行廣泛系膜切除術（切除腫瘤下緣至少 5cm的直腸系膜），不建議常規(guī)擴大清掃范圍至髂血管旁淋巴結，除非臨床懷疑有轉移。在結腸癌手術中，根治性手術方式是結腸切除加區(qū)II淋巴結整塊清掃。腫瘤血管起始部的根部淋巴結及清掃范圍外的可疑轉移淋巴結， 也應切除或活檢。只有完全切除的手術才能認為是根治性手術。一些專家提出在結腸癌手術中進行完整的結腸系膜切除術，但會導致更多的結腸系膜和淋巴結被清掃，其風險和獲益需要進一步研究證實。腹腔鏡結腸癌根治術已經作為一個標準的手術方式被廣泛接受，但在直腸癌方面的應用，腹腔鏡手術卻進展不大。2015年初，COLORII研究在NEJM雜志發(fā)表，支持腹腔鏡手術用于直腸癌根治切除。COLORII研究顯示，在直腸癌根治術的療效方面，腹腔鏡與傳統(tǒng)開腹手術一樣，某些方面甚至還有優(yōu)勢。然而，2015年10月類似研究在 JAMA雜志報道了完全相反的結果，ALaCaRT研究未能證實腹腔鏡直腸癌手術與傳統(tǒng)開腹手術在腫瘤學療效方面的非劣效性。一些證據(jù)還推薦使用機器人進行直腸癌切除術，但仍需進一步數(shù)據(jù)支持。結直腸癌的新輔助治療新輔助治療是在明確的局部治療前的細胞減量治療，包括術前化療或術前化療加放療。其作用主要為了減小原發(fā)腫瘤，以獲得手術成功或相對縮小手術范圍并使不可切除的病灶可切除。NCCN 指南 2011 版指出，晚期結腸癌伴單純肝或者肺轉移才考慮行新輔助治療，并推薦使用 FOLFIRI /FOLFOX/Capeox±貝伐單抗或使用 FOLFIRI/FOLFOX 方案±西妥昔單抗或帕尼單抗。而任何 T、N1-2 及 T3、N0 及 T4 期和（或） 局部不可切除直腸癌均需行新輔助放化療，并推薦使用5-FU 持續(xù)注射聯(lián)合放療（首選）或 5-FU、甲酰四氫葉酸鈣（LV）聯(lián)合放療或卡培他濱聯(lián)合放療，但不推薦聯(lián)合化療或單獨放療。新輔助放療在國際上尚沒有統(tǒng)一的標準方案。在美國多使用長程放療方案：總劑量 45.0-50.4 Gy，25-28 次分割，共進行 5 周。在部分歐洲國家使用短程放療方案：總劑量25Gy，5次分割，放療后1周內手術。對于術前分期為cT3N0期的直腸癌患者，2016.V2NCCN 指南和 2017.V1 NCCN 指南均推薦 3 種新輔助治療選擇：術前放化療、術前放療、術前化療。在臨床工作中，局部晚期直腸癌術前放療/放化療也被越來越多的外科醫(yī)師所接受，但患者選擇多數(shù)為局部難以切除（cT4N+）者。對于直腸癌患者，I期患者除了手術外不需要接受任何額外的治療，其局部復發(fā)率低（約3%），進行新輔助治療獲益小。III期患者可以從新輔助治療中獲益，而II期患者是否獲益尚不清楚。目前被普遍接受的觀點是 T4期和晚期 T3期（腫瘤浸潤直腸系膜筋膜） 患者可以從新輔助治療中獲益。相對定時放療，新輔助治療的效果優(yōu)于輔助治療，能同時降低局部復發(fā)率和毒副作用。對于要減小腫瘤的 T4或 T3期（腫瘤浸潤直腸系膜筋膜）患者，長程放療聯(lián)合化療是首選方案。在一項隨機試驗中，長程放療對于環(huán)周切緣的實現(xiàn)率明顯低于短程放療（4% vs13%）。T3期腫瘤患者的理想治療方案目前尚不清楚。第一個隨機試驗比較短程放療和長程放療聯(lián)合化療治療 T3期直腸癌的結果表明，長程放療聯(lián)合化療的局部復發(fā)率低于短程放療，尤其是對于病灶在遠端直腸的患者，但差異沒有統(tǒng)計學意義。其他數(shù)據(jù)也同樣表明，對于病灶在遠端直腸的 T3期患者，長程放療聯(lián)合化療可能是首選。但對于病灶在近端直腸的 T3期患者，如果腫瘤沒有浸潤直腸系膜筋膜，短程放療效果更優(yōu)。新輔助治療在晚期結腸癌治療中的作用數(shù)據(jù)仍不充足。一項包含 150例局部晚期結直腸癌接受放療的研究顯示，術前化療的毒性和圍手術期并發(fā)癥可耐受，而患者的 R0切除率卻顯著提高（P=0.002）。目前仍需要更多的隨機試驗數(shù)據(jù)。因考慮術前放療可能導致的不良反應，已有學者探索用新輔助化療+靶向藥物代替新輔助放療。在北美，MSKCC率先開展了一項單中心單臂的前瞻性臨床試驗，共納入32例II~III期直腸癌患者，所有患者均進行 6個周期的 FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗靶向治療，隨后進行 TME手術。若患者化療期間出現(xiàn)疾病穩(wěn)定或疾病進展，則進行新輔助放療。結果顯示，32例患者均達到 R0切除，其中 2例患者因心臟毒性未能完成新輔助化療而轉行新輔助放化療，完成新輔助化療的30 例患者腫瘤均出現(xiàn)退縮。術后病理提示 8 例達到pCR（25%），4年LR為0，DFS為84%。在 2017.V1版《NCCN結直腸癌診治指南》的“轉移性疾病的治療原則”部分，不推薦在可切除轉移性疾病的新輔助治療及輔助治療中使用靶向藥物西妥昔單抗和帕尼單抗。2014年由 Primrose等發(fā)表在 TheLancetOncology的 NewEPOC研究是截至目前EGFR靶向治療領II唯一的前瞻性III期 RCT。其結果顯示，在 KRAS野生型初始可切除的結直腸癌肝轉移患者中，與單純化療組相比，聯(lián)合西妥昔單抗靶向治療能明顯縮短患者的無進展生存期［14.1個月 vs20.5個月，HR=1.48，95%CI（1.04-2.12），P=0.030）］。因此，《NCCN 結直腸癌診治指南》2015 年起在相關部分中增加了一條警示說明：“對于在潛在可切除的患者中使用 FOLFOX+西妥昔單抗的研究結果仍有爭議”。另一個靶向藥物貝伐單抗至今尚無前瞻性 RCT 研究。因此，2017.V1版《NCCN結直腸癌診治指南》將該部分的推薦直接更新為“FOLFOX/CAPEOX（2A 類證據(jù)，首選）或FOLFIR（I2B類證據(jù)）”，刪除了靶向藥物的推薦。2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》“轉移性疾病的治療原則”的更新項目與國際另一大主流指南《ESMO 結直腸癌診治指南》截然相反。2016 版《ESMO結直腸癌診治指南》在初始可切除結直腸癌圍術期治療模式的選擇上，明確提出要從“手術技術標準”和“腫瘤學預后因素”2個維度進行考量，其中手術技術分為“容易切除”和“困難切除”2個標準，腫瘤學預后信息則分為“極好”、“好”和“差”3個標準，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學行為。盡管該指南認為尚無明確的評判指標，但目前最好的還是復發(fā)風險評分（CRS）的 5個參數(shù)：轉移瘤數(shù)目、轉移瘤大小、轉移瘤出現(xiàn)的時間、原發(fā)瘤區(qū)II淋巴結是否轉移及血癌胚抗原（CEA）水平。2016版《ESMO結直腸癌診治指南》指出，技術上容易切除但伴有一個或多個不良預后因素的結直腸癌，最佳的術前治療方案仍不確定，但由于這些患者“治愈”的機會較小，因此，除了選擇 EPOC研究中的 FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強烈的方案，比如兩藥細胞毒化療聯(lián)合靶向藥物或FOLFOXIRI 三藥化療單獨或聯(lián)合貝伐單抗。對于這條推薦內容，《ESMO 結直腸癌診治指南》專家組給出的證據(jù)級別為 V 級，但專家組對此的共識度卻是最高級別（＞75%），說明對于這個問題，盡管沒有前瞻性證據(jù)，但在臨床實踐中已經達成共識。結直腸癌的輔助治療及精準治療III期結直腸癌患者有 15%~50%的復發(fā)風險。所以，III期結直腸癌患者進行根治性手術后，若無明顯禁忌，都推薦行輔助化療。目前結直腸癌輔助化療推薦使用的標準方案有以下幾個：（1）5-FU/LV 雙周輸注方案（sLV5FU2），又稱為deGramont雙周方案，即mFOLFOX6或 FOLFIRI 方案去除奧沙利鉑或伊立替康后剩下的5-FU/LV 部分。由于特殊的作用機制，已經證實靜脈輸注5-FU療效不劣于推注的5-FU，且骨髓毒性、消化道毒性明顯降低。因此，在結直腸癌化療領II，氟尿嘧啶靜脈輸注已經全面取代了推注用法；（2）卡培他濱。X-ACT 研究已經證實對于III期結腸癌，卡培他濱療效不劣于推注5-FU/LV，DFS和OS有延長趨勢，據(jù)此，卡培他濱也成為結腸癌術后輔助化療的標準方案；（3）mFOLFOX6（輸注5-FU/LV/奧沙利鉑）。MOSAIC 臨床研究顯示 FOLFOX 方案有顯著的 DFS 和 OS 獲益。根據(jù)這項結果，F(xiàn)OLFOX方案成為了III期結腸癌患者術后的標準治療（NCCN 指南 1 級證據(jù)、優(yōu)先推薦）。鑒于靜脈推注5-FU毒性較大，2010年NCCN指南建議用 mFOLFOX6 全面取代 FOLFOX4 方案，對此目前全球已經達成共識；尤XELOX（卡培他濱/奧沙利鉑）。XELOXA研究也證實 XELOX較推注 5-FU/LV可顯著延長DFS和OS，因此，XELOX也成為III期結直腸癌患者術后的標準治療（NCCN指南 1級證據(jù)、優(yōu)先推薦）?；诿绹腘SABPC-07研究結果，F(xiàn)LOX方案（推注 5-FU/LV/奧沙利鉑）也被 NCCN指南推薦用于輔助化療，但鑒于在中國幾乎未使用該類型的推注5-FU/LV，且腹瀉發(fā)生率高，目前不推薦中國患者輔助化療采用 FLOX方案。在 2017.V1版《NCCN結直腸癌診治指南》的輔助治療部分，對術前評估為 cT1-2N0M0 期，而術后分期為 ypT3-4N0M0期的直腸癌患者，在推薦“術后放化療”的基礎上，新增了兩種治療推薦， 即觀察隨訪和輔助化療。這一更新被認為是弱化了放療在II期直腸癌術后輔助治療中的作用。指南討論部分未對這一更新內容作出解釋。許多研究表明基因突變與結直腸癌的預后和治療方案關系密切，由此，很多靶向治療藥物應運而生。首先，不典型增生性腺瘤是最常見的結直腸癌癌前病變，但需要10年以上才能發(fā)展成結直腸癌，70%以上的腺瘤形成都伴有 APC基因突變，這似乎預示著APC基因突變與結直腸癌的癌前病變關系密切。此外，腺瘤-癌的進展通常還伴隨著 KRAS基因的激活以及 p53 基因的表達異常。然而，在散發(fā)性結直腸癌中，15%以上是通過完全不同的分子發(fā)病機制發(fā)生，如鋸齒狀病變，這種典型的癌前病變往往表現(xiàn)為 CpG 位點的甲基化和 BRAF基因的突變。大部分老年人， 特別是老年女性廣基鋸齒狀腺瘤所引起的結直腸癌均表現(xiàn)為高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）。3%~5%的結直腸癌具有遺傳因素，遺傳性結直腸癌值得進一步研究其分子機制。腫瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA修復基因表達失活以及野生型等位基因的突變所引起。遺傳性結直腸癌的最常見形式有兩種，分別為遺傳性非息肉病性結腸癌（Lynch綜合征）和家族性腺瘤性結腸息肉病，這兩種結直腸癌都是常染色體遺傳疾病。錯配修復缺陷和 MSI-H錯配修復基因缺陷型結直腸癌的特點是累積許多通過染色體微衛(wèi)星分布的基因缺失和插入錯誤，MSI-H腫瘤呈現(xiàn)以下特點：定位在近端結腸，患者年齡小于 50歲（遺傳型）或為老年人（散發(fā)型）；同步發(fā)生其他腫瘤，局部病灶較大，且很少發(fā)生器官轉移。MSI-H的組織病理學特點為較差或混合性分化和腫瘤浸潤淋巴細胞的密集浸潤。90%的 MSI-H型腫瘤至少有一種 DNA錯配修復蛋白的異常表達。雖然 DNA錯配修復基因的失活看起來更像是加速而非啟動結直腸癌，但在腫瘤發(fā)展中DNA 錯配修復啟動的確切時間仍未可知。結直腸癌的預后和治療分子機制也有進展，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定，微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測可以提供有效的預后信息和治療反應。一個集合了 32 個研究的大數(shù)據(jù)系統(tǒng)評顯示，有 MSI-H 的患者預后比微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的患者好（總生存期的危險比為0.65），此外，MSI患者似乎不能從 5-FU 化療方案中獲益，故伊立替康是其基礎化療藥物，但這個結果還存在爭議，提示接受輔助化療的結直腸癌患者是否應進行腫瘤分子學分析。其次，免疫系統(tǒng)細胞浸潤 MSI-H 表型與相關的高密度腫瘤浸潤淋巴細胞關系密切，這種聯(lián)系可能來源于一種自身的抗腫瘤免疫應答，而這種免疫應答有助于改善MSI-H結直腸癌的預后，局部免疫細胞浸潤已被證明是一種有效的預后因素。結直腸癌患者病灶中心若顯示 CD45 R0 陽性及 CD3 陽性淋巴細胞密集浸潤，則預后良好。KRA S 和其他作為預后指標的基因突變轉化為臨床應用，分子標記中最突出的例子是已進入臨床常規(guī)檢測的對轉移性結直腸癌患者行 KRA S 基因檢測，KRAS基因突變的結直腸癌患者對抗EGFR治療效果較差，單藥治療的有效率從20%降至0，而BRAF基因突變與 EGFR 的關系尚需進一步研究。這種基于復雜的基因突變和表達模式的新型分類系統(tǒng)可用于區(qū)分患者以制定個體化治療方案。所有II期結腸癌患者均應行錯配修復基因（MMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測，MSI-H的II期腫瘤，可能預后良好，不能從 5-FU單藥輔助化療中獲益；具有 MSI-H腫瘤的低危II期結腸癌患者不應接受輔助化療。應該注意的是，對于該類患者，3/4級分化（低分化）不再認為是高危因素。無高危因素者，建議隨訪觀察或者單藥氟尿嘧啶類藥物化療，時間為半年。有高危因素者，建議行輔助化療?；煼桨竿扑]5-FU/LV、 卡培他濱、5-FU/LV/奧沙利鉑或 CapeOx 方案，時間為半年。如組織標本為dMMR（錯配修復蛋白缺失）或MSI-H，不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。2017 年結直腸癌研究進展有引人關注的亮點。從 2004 年起，III期結腸癌的輔助化療領II未有重大進展，盡管之后有 XELOX 方案的加盟、有在 70 歲以上老年人群是否需要奧沙利鉑的討論、有各種基因分型用于輔助化療人群篩選/療效預測的探索（如 OncotypeDx，ColoPrint，MMR基因狀態(tài)）等方面的微小進展。腸癌輔助化療也許會有一些變化，IDEA（internationalduration evaluation of adjuvantchemotherapy）研旨在比較III期結腸癌術后輔助化療，含奧沙利鉑方案（FOLFOX或XELOX），3個月療程對比目前的金標準6個月療程，主要終點為DFS 的非劣效性。2007 年 6 月至 2015 年12 月，一共入組了 12 個國家 12 834 例患者，分別參加了 6 個獨立的隨機對照III期研究。IDEA 的研究背景具有很強的臨床實用性，即 6 個月含奧沙利鉑標準輔助化療在臨床實踐中完成度不高（MOSAIC 研究為 74%）、奧沙利鉑的神經毒性（部分甚至是不可逆的）、輔助化療總體獲益始終偏低等。近年來針對晚期結直腸癌的靶向治療取得了巨大進展。針對表皮生長因子受體（EGFR）西妥昔單抗和帕尼單抗、針對血管內皮生長因子受體的單克隆抗體貝伐單抗、阿柏西普和蛋白激酶抑制劑瑞戈非尼等的出現(xiàn)，給晚期結直腸癌患者帶來了明顯的生存獲益，顯著提高了臨床療效。其中西妥昔單抗和帕尼單抗一般作為聯(lián)合治療的一部分用于 RAS無突變（野生型）的患者。在應用西妥昔單抗治療晚期結直腸癌的研究中緩解率為 28.85%。貝伐單抗聯(lián)合 IFL方案（伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）治療進展期結直腸癌的有效率可達40%。在 VanCutsem等使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康的隨機對照試驗中，手術可切除率較傳統(tǒng)方案提高兩倍以上。NCCN指南 2011 版中明確指出貝伐單抗和西妥昔單抗可用于晚期及轉移性結腸癌的一線化療。在 2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》的“進展期或晚期疾病的全身治療”部分，更新了 RAS 野生型結直腸癌一線靶向治療的推薦，將抗 EGFR 靶向治療（Cetuximab，西妥昔單抗；Panitumumab，帕尼單抗）在一線治療中的使用限制為“僅限于原發(fā)瘤位于左側結腸者”，這是 2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》一個重大更新。大量數(shù)據(jù)表明，對結直腸癌而言，原發(fā)腫瘤的部位會影響 EGFR 抑制劑在結直腸癌中的療效，左半結直腸癌預后顯著優(yōu)于右半結直腸癌。在 2017.V1 版《NCCN 結直腸癌診治指南》的“轉移性疾病的治療原則”部分，首次將免疫檢查點抑制劑 PD-1 單抗 Pembrolizumab 和 Nivolumab 推薦用于具有 dMMR/MSI-H 分子表型的結直腸癌的末線治療。2015年 6月 ASCO公布了一項抗 PD-1免疫治療的研究結果NCT01876511，迎來結直腸癌免疫治療的突破性進展。該研究旨在探索錯配修復（MMR）基因狀態(tài)指導下的抗PD-1免疫治療在晚期癌癥中的價值。該II期臨床研究納入已經接受目前所有標準治療后失敗的晚期患者，根據(jù) MMR狀態(tài)將患者分為3組：dMMR的結直腸癌組、MMR正常（pMMR）的結直腸癌組以及 dMMR 的其他腫瘤組，給予抗 PD-1 免疫治療藥物 Pembrolizumab 治療，主要研究終點是 20 周時的免疫相關的客觀反應率（irORR）和免疫相關的無疾病進展生存期。結果顯示，dMMR的結直腸癌組、pMMR 的結直腸癌組和 dMMR 的其他腫瘤組20周時的irORR分別為40%、0、71%，20周時的無疾病進展生存率分別為 78%、11%、67%；dMMR 組的中位無進展生存期和總生存期均無法獲得，而 pMMR 的結直腸癌組的無進展生存期和總生存期分別為2.2個月（HR=0.103，P＜0.001）和5.0個月（HR=0.216，P=0.02）。2016年ASCO進一步擴大了 dMMR 的結直腸癌組樣本量，得出了相同的結果。該研究第一次通過 MMR 基因狀態(tài)篩選富集了對 PD-1 免疫治療有效的結直腸癌，不但為正陷于治療困境中的結直腸癌帶來了突破性進展，還開啟了免疫治療的另一個新思路—基于基因/標志物富集的“精準”免疫治療。眾所周知，免疫治療不是對所有癌癥、某一癌癥的所有患者有效，如何富集有效人群，是接下來臨床所面臨的問題。盡管 dMMR 的結直腸癌免疫治療取得了突破性進展，遺憾的是，dMMR患者在晚期結直腸癌中所占比例極小，僅為5%~8%，對于占較大比例的 pMMR 患者，提高療效以及尋找其他的療效預測標志物，仍然是一項艱巨的任務。綜上所述，隨著研究的廣泛和深入、結直腸癌手術經驗的積累、新輔助治療理念的發(fā)展、分子靶向藥物的開發(fā)及應用和免疫治療的發(fā)展，為結直腸癌提供了更有效的治療手段及方案，綜合治療方法會更加合理和規(guī)范。在精準治療和個體化治療日益發(fā)展的形勢下，如何確立最適合的適應證人群、治療效果地準確評估、合理的手術方式選擇以及術后輔助化療人群地確立等仍需前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照研究獲得高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

腹膜轉移是結直腸癌常見轉移部位之一，傳統(tǒng)觀念認為其預后差，沒有手術治療的價值。近年來，隨著外科技術、精確控溫的腹腔熱灌注化療以及多學科綜合治療的進步，對結直腸癌腹膜轉移的認識和治療策略發(fā)生很大的變化，擬就這一問題進行綜述。在預后方面，如果僅行姑息性化療，結直腸癌腹膜轉移的預后差于肝、肺等非腹膜部位的轉移；但對于一部分合適的患者施行完全性腹膜減瘤術聯(lián)合腹腔熱灌注化療，則可能使部分患者獲得長期生存；腹膜轉移癌的預后因素包括腹膜播散癌指數(shù)、減瘤術完全性程度、是否合并腹膜外轉移(肝臟等)、腹膜表面疾病嚴重程度評分和日本腹膜分期等。在治療方面，完全性腹膜減瘤術聯(lián)合腹腔熱灌注化療以及全身治療(化療+靶向治療)，可能是最佳的多學科綜合治療策略。