一文掌握:食管癌放療的不良反應及處理食管癌是我國的高發(fā)惡性腫瘤,發(fā)病率和病死率分居第六和第四位。放療在食管癌綜合治療中發(fā)揮著重要作用,同時也不可避免會帶來一些并發(fā)癥。食管癌放療的并發(fā)癥主要包括:食管穿孔、放射性食管炎、食管梗阻、氣道反應、放射性肺炎、心臟損傷和全身癥狀等。食管穿孔食管穿孔是食管癌最常見的嚴重并發(fā)癥之一,可發(fā)生在放療前、放療中或放療后。穿孔的主要原因:①腫瘤自身生長外侵,突破纖維膜后造成;②與腫瘤對放療敏感有關,腫瘤消退過快,合并感染,影響正常組織修復能力,造成退縮性穿孔;③穿孔分為癌性穿孔和無癌性穿孔。臨床表現(xiàn)穿孔前多表現(xiàn)有發(fā)熱、胸背部疼痛或不適、實驗室炎性指標升高等。一旦穿孔,胸背痛消失,并可能出現(xiàn)伴有飲水嗆咳。處理① 治療前若食管造影顯示有毛刺、龕影等穿孔征象時,建議抗感染治療,同時加強營養(yǎng),每次進食后飲清水沖刷食管,避免食物殘留,還可口服慶大霉素。② 放療期間,每周進行食管造影,有利于早期發(fā)現(xiàn)穿孔。③ 食管穿孔后停止放化療,同時禁食水、靜脈抗炎、抑酸、置鼻飼管或胃造瘺,補充蛋白等。④ 根據(jù)食管穿孔的部位酌情置入食管支架。放射性食管炎放療 2~3 周(一般在 20 Gy 左右)時,多數(shù)患者會出現(xiàn)放射性食管炎。臨床表現(xiàn)吞咽疼痛、進食梗阻感加重、胸骨后燒灼感或不適,嚴重者可出現(xiàn)脫水、營養(yǎng)不良、電解質紊亂或體重下降,少數(shù)極重者可能出現(xiàn)食管出血、穿孔或其他危及生命的癥狀。高齡、頸段或胸上段病變、接受同期化療或加速超分割放療者出現(xiàn)更早、更重。處理治療原則為消炎、止痛、修復受損的食管黏膜及營養(yǎng)支持治療。①如果不影響進食,可暫觀察,進溫熱、無刺激的半流食,多飲水;②中重度疼痛影響進食者,可給予靜脈補液、抗炎、激素、抑酸、口服消化道黏膜保護劑如硫糖鋁等處理,口服稀釋后的利多卡因可達到黏膜表面麻醉效應,能減輕局部疼痛,但要注意有過敏反應者。必要時需暫停放療。食管梗阻放療期間因食管局部水腫,可能出現(xiàn)梗阻加重的情況,表現(xiàn)為唾液增多,進食困難。臨床表現(xiàn)① 多數(shù)患者為突然發(fā)生;② 梗阻前能進半流食或流食順利;③ 梗阻后滴水不進;④ 明顯與進食有關。處理①己置入鼻飼管或胃造瘺患者不用特殊處理。無管飼患者,可靜脈營養(yǎng)支持,口服流質營養(yǎng)餐或臨時置入鼻飼管,以保證每日能量攝入??股睾图に赜兄诰徑馑[。②一般放療至 40 Gy 左右梗阻可緩解。③需要注意的是,放療后出現(xiàn)的梗阻,首先明確是否為腫瘤復發(fā)。胃鏡檢查排除腫瘤復發(fā)后,則考慮食管壁的放療纖維化造成的局部管腔狹窄。為了解決進食問題,可行內鏡下食管擴張。氣道反應氣管受到放射線照射時可能產生氣道反應。臨床表現(xiàn)多表現(xiàn)為刺激性干咳,夜間加重。但咳嗽的原因較多,上呼吸道感染、食管反流等均可能造成咳嗽。處理一般給與霧化吸入治療效果較好,可一日數(shù)次,每次 15~20 分鐘。霧化液可加入氨溴索、異丙托溴銨、糜蛋白酶、少量激素等。放射性肺炎急性放射性肺炎通常發(fā)生于放射治療開始后的3個月內。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為發(fā)熱(多為低熱)、咳嗽(多為刺激性干咳)、胸痛和呼吸困難等,嚴重者常因為呼吸困難而死亡,但也有一部分患者只有影像學改變而無臨床癥狀。處理①糖皮質激素具有抑制免疫,減少滲出和促纖維化因子產生的作用,應盡早、足量、足療程使用,臨床癥狀明顯好轉后逐漸減量至停用。②合并感染時,合理使用抗生素,并采用止咳祛痰、適當吸氧等對癥處理。③重在預防,主要是精確勾畫靶區(qū),優(yōu)化放療計劃,盡量降低正常肺組織受照劑量和體積。放射性心臟損傷放射性心臟損傷是放射治療后一系列心血管并發(fā)癥的統(tǒng)稱,主要包括無癥狀心肌缺血(隱匿性冠心病)、心率失常、心包炎、心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭,甚至猝死,潛伏期長。心臟受照射體積和照射劑量是最重要的影響因素,吸煙、高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病等是高危因素,聯(lián)合化療可能會增加其發(fā)生率。處理放射性心臟損傷缺少有效、特異的治療方案。治療原則為:減少放射性心臟損傷的危險因素,抗炎、抗血栓及營養(yǎng)心肌治療。他汀類藥物是目前最有效的降脂藥物,還具有抗炎、抗血栓形成和抗纖維化作用,可以減輕放射誘導的心肌纖維化。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)能抑制心肌纖維化。阿司匹林具有抗血小板聚集的作用,但治療放射性心臟損傷的價值仍需進一步證實。全身癥狀多數(shù)患者無明顯全身反應或很輕,無需處理。個別患者癥狀比較明顯,常表現(xiàn)為:乏力,食欲缺乏,惡心欲吐??山o予輸液,支持治療及增加食欲的藥物(甲地孕酮)治療。中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院放療科傅志超
根據(jù)WHO分級,Ⅱ級的腦膠質瘤為低級別浸潤膠質瘤,包括星形細胞瘤和少突神經(jīng)膠質瘤。它們占全部原發(fā)腦腫瘤的5%,膠質瘤的15%。發(fā)病率最高的年齡在35歲到44歲之間。由于腫瘤位置的不同,表現(xiàn)出的臨床癥狀也各異。80%的患者可能會出現(xiàn)癲癇,其他癥狀包括頭痛、局灶性神經(jīng)缺陷、認知能力改變、行為改變等等。有很多患者常常沒有臨床癥狀,無意中發(fā)現(xiàn)顱內占位。低級別膠質瘤生長比較緩慢,中位總生存期(OS)根據(jù)亞型的不同,在4-13年間。絕大多數(shù)的腫瘤會進一步惡變后,最終導致患者死亡。治療方法包括手術、放療(RT)、化療等。鑒于病程較長,低級別膠質瘤的優(yōu)化管理仍存在很多爭議。而優(yōu)化管理的目的是確定的:改善OS、延緩腫瘤惡變、維持較好的生活質量、最小化治療后遺癥。所以,低級別膠質瘤的治療需要根據(jù)組織學和分子學特征、是否存在一些危險因素進行綜合考慮。分類低級別膠質瘤是一組形態(tài)學各不相同的腫瘤。最近的基因分析發(fā)現(xiàn)了一些分子標志物,在膠質瘤分類中也起到了重要作用。星形膠質細胞瘤和少突神經(jīng)細胞瘤是低級別膠質瘤的兩個最常見的亞型。少突神經(jīng)細胞瘤在2016年WHO新分類中已經(jīng)被去掉,新版的分類應用組織學和分子學特征合并進行定義。IDH1和IDH2是低級別膠質瘤中最常見的突變基因,大概發(fā)生率在70%以上。IDH突變是膠質瘤發(fā)病早期的驅動基因,提示預后較好。之后應用其他分子學標志物對少突神經(jīng)細胞瘤和星形膠質細胞瘤進行區(qū)分。1p/19q缺失幾乎僅在少突神經(jīng)細胞瘤種可見。CIC/FUBP1也在少突神經(jīng)細胞了中可見,如果它們沒有表達,提示復發(fā)較早,預后較差。低級別的星型膠質細胞瘤會伴有TP53的突變和ATRX的失活,在少突神經(jīng)細胞瘤中非常罕見。TCGA里程碑式的研究應用低級別膠質瘤的分子標志物結果,應用IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失的狀態(tài)對低級別膠質瘤進行了有效區(qū)分。IDH突變同時1p/19q聯(lián)合缺失的患者預后最好,中位OS為8年。反之,IDH突變,1p/19q沒有缺失(星型細胞瘤)的患者中位OS為6.4年。IDH野生型的低級別膠質瘤患者中位OS為1.7年,與IDH野生型的膠質母細胞瘤生存時間相似。手術手術切除是低級別膠質瘤的主要治療方法之一。手術治療時機也是爭論的話題之一。過去一般講,有癥狀患者可以較早手術,無意發(fā)現(xiàn)腫瘤的無癥狀患者可以先進行觀察等待。但是,最近已有回顧性的證據(jù)表明,較早手術可以提高患者的生存結局。穿刺活檢容易誤診,應用手術切除組織進行活檢要比穿刺活檢的結果準確。另外,有臨床證據(jù)表明,擴大切除也可以提高患者的無進展生存(PFS)和OS。一項關于低級別膠質瘤切除范圍的研究表明,>90%擴大切除患者的5年OS達97%,而<90%擴大切除的患者5年OS僅為76%。喚醒麻醉術中的直接電刺激也可以改善患者的臨床結局,由于其為擴大切除提供了便利條件,也能最小化切除時對功能區(qū)造成的損傷。所以,低級別膠質瘤的首選管理手段就是最大安全切除,而不是觀察等待。(上圖示低級別膠質瘤的管理流程)放化療低級別膠質瘤術后放化療的優(yōu)化使用標準也未完全明了。一些預后危險因素可以提示哪些患者腫瘤惡變概率較高,可能從輔助放化療中獲益。除了IDH狀態(tài)之外,其他的高危因素包括:年齡>40歲、次全切除/僅活檢、星型膠質瘤(1p/19q聯(lián)合缺失)、術前神經(jīng)缺陷、腫瘤位置臨近功能區(qū)等。如果患者沒有這些高危因素,相對風險較低。在完全切除術后,應進行3月一次的MRI隨訪,如果1年內沒有腫瘤生長跡象,可以再進行一年4月1次的隨訪,最后拉大為每半年一次。放療數(shù)十年來,放療是低級別膠質瘤管理策略的重要組成部分之一。盡管對于時機和劑量的優(yōu)化在持續(xù)的進行著。EORTC發(fā)表了一項低級別膠質瘤術后放療和進展后放療對比的臨床研究,結果表明二者OS未見明顯差異(7.4年 vs 7.2年),但是早接受放療患者的癲癇狀況控制較好,中位PFS也有顯著獲益(5.3年 vs 3.4年)。另一項EORTC研究評估了高劑量(59.4Gy)和低劑量(45Gy)放療在低級別膠質瘤中的療效差異,結果表明兩組的PFS和OS未見顯著差異,低劑量放療組的生活質量更高。放療既有急性毒性,也有慢性毒性,包括疲乏、認知功能下降、血管病變、內分泌病、誘導第二原發(fā)癌等等,所以建議僅在高危的低級別膠質瘤中應用。質子治療:這種新型的放療手段應用更重的粒子進行放療,使劑量分布更加準確,正常組織保護的更好,進而減少了相關不良反應。質子治療對于年輕的低級別膠質瘤患者來說比較有“吸引力”。但是質子治療的長期療效和毒性還未被試驗證實。但是,已有回顧性和前瞻性研究表明,質子治療后的患者沒有認知能力下降,不良反應包括斑禿、疲乏、神經(jīng)內分泌障礙等。但是質子治療的費用在標準放療的2倍以上,尚沒有衛(wèi)生經(jīng)濟學的研究數(shù)據(jù)發(fā)表。同步放化療盡管在復發(fā)的患者中,同步放化療的證據(jù)非常充足,但是低級別膠質瘤術后同步放化療的爭議非常大。最近,對比在高危低級別膠質瘤中放療和同步放化療(化療應用PVC)療效的Ⅲ期臨床試驗RTOG 9802結果公布。結果表明,同步放化療組的中位OS為單純放療組的近2倍(13.3個月 vs 7.8個月)。值得注意的是,兩組數(shù)據(jù)差異僅在長期隨訪后才能得出。根據(jù)這一關鍵結果,高危的低級膠質瘤患者也應該接受同步放化療,而非單純放療。RTOG 9802應用的是PCV方案,但是在臨床實踐過程中,患者更容易接受替莫唑胺治療。但是,現(xiàn)在沒有替莫唑胺和PCV頭對頭對比的研究結果公布?,F(xiàn)在正在進行的CODELⅢ期研究目的為探究1p/19q聯(lián)合缺失的,WHO Ⅱ或Ⅲ級膠質瘤患者中,放療序貫PCV與放療同步+序貫替莫唑胺的有效性和安全性。結論低級別膠質瘤是一種生長緩慢的,浸潤性的,最終均會惡變的原發(fā)顱內腫瘤。標準治療包括最大安全切除、對高?;颊叩耐椒呕?、終生的影像學隨訪。治療目標包括延遲惡變、生活質量最大化。低危的低級別膠質瘤管理方法沒有明確標準。隨著腫瘤分子生物學的發(fā)展,應對低級別膠質瘤的風險分層和預后預測做進一步的探索。希望能探索出更多的新型、個體化治療手段,使療效更好,毒性更低。參考文獻1. 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食管癌是全球第八大常見癌癥,是癌癥死亡的第六大常見原因。它有兩種顯性組織學類型:食管腺癌和食管鱗狀細胞癌。放射治療是食管癌的有效治療方式之一,而食管穿孔是食管癌放療過程中或放療后嚴重的并發(fā)癥,一旦出現(xiàn),多數(shù)患者短期內死亡。在臨床工作中如何預防食管穿孔?食管癌放療穿孔原因及危險因素食管癌放療穿孔主要是因為腫瘤組織消退速度與正常組織的修復速度不均衡所致。腫瘤的消退過快與腫瘤放療敏感性及照射劑量大、速度快有關。腔內型、蕈傘型食管癌對放療較敏感,放療時應警惕穿孔可能。而影響正常組織修復能力的原因有放療后纖維化,局部血液供應差,合并感染,局部大量炎性細胞滲出。食管癌放療后局部組織水腫,加上食管癌患者免疫功能減退,容易繼發(fā)白色念珠菌等真菌感染。食管念珠菌病,尤其是壞死性真菌性食管炎,極易導致食管穿孔。在食管癌放療發(fā)生穿孔的病例中,還有諸多原因扮演著重要角色,如放療時同步化療,放療方式選擇內照射等。臨床癥狀食管穿孔的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,因此容易漏診或誤診。常見的癥狀有胸痛、咳嗽、嗆咳和發(fā)熱等。進行性加劇的胸骨后或背部劇烈疼痛是食管癌穿孔的主要征兆,臨床醫(yī)生常對此認識不足而單純予止痛處理。并非所有患者都有典型的胸痛癥狀:●合并糖尿病者可由于神經(jīng)病變而感覺遲鈍,出現(xiàn)無痛性食管穿孔?!袷彻?氣管(支氣管)瘺可出現(xiàn)咳嗽或嗆咳,臨床醫(yī)生易誤診為放射性氣管炎而單純予霧化止咳等對癥治療?!裣兰毦山?jīng)食管瘺口迅速進入縱隔或肺部,引起縱隔炎、食管周圍炎或肺部感染而發(fā)熱,形成縱隔膿腫時可伴有高熱。血常規(guī)檢查可見白細胞尤其是中性粒細胞顯著升高。值得注意的是,當穿孔造成食管主動脈瘺時,可出現(xiàn)Chiari三聯(lián)征,即胸骨后疼痛、信號性嘔血、無癥狀期后大出血。此病異常兇險,如早期診斷,可爭取盡快手術治療,但搶救成功率極低。治療方法食管癌放療穿孔的一般處理原則是盡早閉合瘺口,禁食,控制感染,抑酸,充分營養(yǎng)支持,維持水、電解質及酸堿平衡。閉合瘺口的具體方法有手術治療、介入治療。1.手術治療手術治療食管癌穿孔效果較為明顯,優(yōu)于一般保守治療。但由于食管癌放療穿孔患者一般體質較差,組織愈合能力欠佳,加上放療對正常組織器官的不良反應,術后可出現(xiàn)較多并發(fā)癥,常見的有吻合口瘺、切口感染、胸腔包裹性膿胸、重癥肺炎、呼吸衰竭、心律失常、心臟驟停、應激性消化道大出血和喉返神經(jīng)損傷等。因此,要嚴格把握手術適應證,慎重選擇患者,正確選擇手術術式,積極防治并發(fā)癥,提高手術成功率。2.營養(yǎng)支持腫瘤本身是一種消耗性疾病,加上食管穿孔患者不能進食,將導致患者營養(yǎng)狀況每況愈下,故加強食管癌穿孔患者的營養(yǎng)支持十分重要。其主要手段包括鼻飼、胃造瘺、腸內營養(yǎng)。3.靜脈用藥靜脈用藥主要包括靜脈營養(yǎng)支持、抗感染兩方面。對于不能進食的患者,其營養(yǎng)全部從靜脈補液獲得,已行鼻飼或者造瘺者,可根據(jù)情況減少補液量,但總體要求是提供人體必需的能量,維持水電解質平衡,必要時靜脈滴注白蛋白、脂肪乳。食管癌穿孔部位存在不同的感染,臨床上感染能否有效控制是治療成敗的關鍵。小結食管穿孔是食管癌放射治療的嚴重并發(fā)癥之一,死亡率高,因此,在臨床工作中,要重視食管癌放療穿孔的預防,對于有二程放療、囊外淋巴結累及食管、總生物劑量>100Gy、T4、腔內放療等危險因素的人群,要加強營養(yǎng)支持,糾正貧血,密切觀察放療反應。對出現(xiàn)胸痛、咳嗽等癥狀者,應高度警惕穿孔可能,盡早干預,必要時停止放療。對懷疑穿孔者,可行泛影葡胺造影、食管CT等檢查,盡早明確診斷,爭取盡快手術修補瘺口。若不能手術治療,可以采取覆膜支架置入術、胃腸造瘺術或鼻飼營養(yǎng)等姑息療法(若已形成縱隔膿腫,可先置入導管引流),改善患者營養(yǎng)狀況,提高生活質量,延長生存期。參考文獻1、食管癌放療穿孔防治研究進展,中華腫瘤防治雜志,2017,24(7):501-506.2、食管癌放療后并發(fā)食管穿孔的臨床治療研究,China Continuing Medical Education,2016,29(8):86-87.
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