臨床案例患者女性，28歲，已婚，自然流產(chǎn)4次，第一次和第二次均為孕二月余胚胎停育行清宮術(shù)，第三次懷孕孕40余天空囊，清宮時(shí)并行胚胎染色體檢測(cè)，結(jié)果為胚胎染色體異常（16號(hào)染色體三體）。后復(fù)發(fā)性流產(chǎn)門(mén)診就診，三維B超提示宮腔粘連，后行宮腔鏡下粘連分解術(shù)，并行復(fù)發(fā)流產(chǎn)相關(guān)檢查，夫妻雙方染色體正常，內(nèi)分泌及甲狀腺均正常，ANA+ENA系列無(wú)異常，抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體陽(yáng)性（61.60；復(fù)查為56.3），NK偏高，血小板聚集和D二聚體偏高，診斷為抗磷脂綜合征，備孕前予阿司匹林和硫酸羥氯喹治療，備孕當(dāng)月于生殖中心監(jiān)測(cè)排卵，排卵后予強(qiáng)的松、阿司匹林、低分肝素等治療，后懷孕，孕后HCG上升緩慢，予靜注人免疫球蛋白治療，并繼予強(qiáng)的松、阿司匹林、低分肝素等治療，孕16周停強(qiáng)的松和硫酸羥氯喹，孕期經(jīng)過(guò)早期篩查B超（NT）、無(wú)創(chuàng)基因檢測(cè)、四維B超檢查均無(wú)異常。孕期復(fù)查抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體仍陽(yáng)性，阿司匹林、低分肝素于孕37周停，后順利分娩一健康孩子。1：什么是抗磷脂綜合征？抗磷脂綜合征（APS）是一種自身免疫病，臨床上以動(dòng)靜脈血栓形成，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體，上述癥狀可以單獨(dú)或多個(gè)共同存在。APS分為原發(fā)性和繼發(fā)性APS,原發(fā)性APS的病因目前尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關(guān)。繼發(fā)性APS多建議系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。2006年悉尼抗磷脂綜合征標(biāo)準(zhǔn)為至少一項(xiàng)臨床癥狀和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。臨床癥狀主要為：（1）血栓形成：任何器官或組織發(fā)生一次以上動(dòng)、靜脈或小血管血栓。（2）妊娠丟失：至少一次10周以上的不明原因、形態(tài)正常的胎兒死亡；或三次以上不明原因的早期自然流產(chǎn)（<10周）；或≤34周、子癇、先兆子癇或胎盤(pán)功能不全致胎兒早產(chǎn)一次。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：間隔≥12周，且≥2次檢出狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2-GP-1抗體陽(yáng)性。2015年Deepa “非標(biāo)準(zhǔn)化”產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)把≥2次胚胎移植失敗作為非標(biāo)準(zhǔn)化的臨床標(biāo)準(zhǔn)之一。2：抗磷脂綜合征與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)？抗磷脂綜合征導(dǎo)致流產(chǎn)的主要機(jī)制為：1：抗磷脂抗體促進(jìn)胎盤(pán)血管血栓的形成。2：抗體抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的活性。3：通過(guò)直接結(jié)合這些抗體，降低粘附分子的表達(dá)和增加滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。4：抗體也能夠誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)伴隨補(bǔ)體激活和C5a過(guò)敏毒素的產(chǎn)生:5：抗體顯著降低子宮內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞血管生成的長(zhǎng)度，并且減少新血管生成。6：抗體同樣顯著降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP）的生成，并且降低NF-κB結(jié)合的能力。7：增加T細(xì)胞功能的紊亂并降低Tregs細(xì)胞的回收。幾種機(jī)制參與早期的APS導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，主要包括滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖能力、人絨毛膜促性腺激素（HCG）、滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力的降低，以及這些細(xì)胞凋亡的增加和血管再生的損害。3：什么是抗磷脂抗體抗磷脂抗體是一組以磷脂和/或磷脂結(jié)合蛋白為靶抗原的自身抗體的總稱。包括狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂抗體（ACA-IgA、lgG、lgM）、抗β2-GP-1抗體（β2-GP1-IgA、IgG、IgM）、抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體、抗β2-GP-1結(jié)構(gòu)域1抗體、抗磷脂膽堿抗體、抗磷脂酸抗體等4:什么樣的人應(yīng)行抗磷脂抗體檢測(cè)1: 2次及以上不明原因的自然流產(chǎn)（胚胎停育）；2：一次10周以上的不明原因、形態(tài)正常的自然流產(chǎn)（胚胎停育-胚胎染色體檢測(cè)正常）；3：≥2次胚胎移植失??；3：不明原因大月份死胎；4：晚期子癇前期。5：抗磷脂抗體陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療目前主要采用的治療方式為免疫抑制治療和抗凝治療。主要藥物有：硫酸羥氯喹；小劑量強(qiáng)的松，小劑量阿司匹林和低分子肝素，必要時(shí)予靜注人丙種免疫球蛋白。參考文獻(xiàn)：1:中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).抗磷脂綜合征診斷和治療指南[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2011, 15(6):407-410.2: Arachchillage DR, Machin SJ, Mackie IJ, et al. Diagnosis and management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome[J]. Thromb Haemost, 2015, 113(1):13.

臨床案例患者女性，29歲，已婚，懷孕兩次，第一次懷孕孕二月余胚胎停育，未行胚胎染色體檢測(cè)，后未行相關(guān)檢查后再次懷孕，第二次懷孕孕7月余胎死宮內(nèi)，行胎兒SNP Array芯片檢測(cè)正常，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)門(mén)診就診，行復(fù)發(fā)流產(chǎn)相關(guān)檢查：夫妻雙方染色體正常，內(nèi)分泌及甲狀腺均正常，ANA+ENA系列無(wú)異常，抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體陽(yáng)性（41.60；復(fù)查為48.2），血小板聚集和D二聚體偏高，診斷為抗磷脂綜合征，考慮患者為獲得性血栓前狀態(tài)，備孕前予阿司匹林治療，備孕當(dāng)月于生殖中心監(jiān)測(cè)排卵，排卵后予強(qiáng)的松、阿司匹林、低分肝素等治療，后懷孕，繼予強(qiáng)的松、阿司匹林、低分肝素等治療，孕12周停強(qiáng)的松，孕期復(fù)查抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體仍陽(yáng)性，阿司匹林、低分肝素于孕33周停，后順利分娩一健康孩子。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種常見(jiàn)的妊娠相關(guān)疾病，發(fā)生率大約1%-3%。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)者。什么是血栓前狀態(tài)？血栓前狀態(tài)是指多種因素引起的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過(guò)程，有易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)改變。血栓前狀態(tài)分為遺傳性和獲得性兩種，遺傳性血栓前狀態(tài)由于凝血、抗凝和纖溶相關(guān)的基因突變?cè)斐桑缒蜃覸 Leiden突變，活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突變、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥，高同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變等；獲得性血栓前狀態(tài)主要是抗磷脂綜合征,獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系？最近很多研究表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與母體高凝狀態(tài)有關(guān)。其作用機(jī)制可能是母體子宮微血管血栓形成致絨毛間隙血流減少，繼而發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。妊娠期高凝狀態(tài)可導(dǎo)致子宮動(dòng)脈或絨毛微血管血栓的形成，導(dǎo)致胎盤(pán)灌注不良甚至引起胎盤(pán)梗死，破壞胚胎發(fā)育的微環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠期高血壓等不良妊娠結(jié)局。血栓前狀態(tài)的檢查方法有哪些？對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，首先建議查凝血功能、D-二聚體、血小板聚集率、抗磷脂綜合癥相關(guān)抗體（抗β2-GP1抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物）、抗凝血酶Ⅲ、同型半胱氨酸。若有家族遺傳性血栓病史，需進(jìn)一步凝血因子V Leiden突變，活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突變、蛋白C、蛋白S等。母體與子宮和子宮與胎盤(pán)血供的檢查有“子宮動(dòng)脈血流和臍血流檢測(cè)”，以期了解子宮內(nèi)膜及胎盤(pán)血供的情況。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的治療根據(jù)國(guó)內(nèi)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)，血栓前狀態(tài)的治療主要是抗凝治療，基于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胎兒安全問(wèn)題的考慮，主要是小劑量阿司匹林和低分子肝素。獲得性高同型半胱氨酸血癥患者，可通過(guò)補(bǔ)充5mg葉酸、維生素B12治療。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（習(xí)慣性流產(chǎn)）是指與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)者。包括多次生化妊娠、空孕囊、無(wú)胎心、胎心消失、胎死宮內(nèi)等。目前臨床上此類患者日趨增多，病因復(fù)雜，目前已確定的因素包括遺傳因素、生殖道結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異常、血栓前狀態(tài)、自身免疫因素、子宮動(dòng)脈異常、感染因素、甲狀腺功能異常、男方因素等。目前開(kāi)展的相關(guān)檢查項(xiàng)目及注意事項(xiàng)：1：夫妻雙方外周血染色體（每周五下午13:30二樓產(chǎn)前診斷中心）2：內(nèi)分泌及代謝檢查：性激素（月經(jīng)期第3天，空腹）、甲狀腺功能及抗體、糖耐及胰島素平行試驗(yàn)檢查（空腹）、血脂（空腹）。3：凝血相關(guān)檢查：D二聚體、抗凝血酶Ⅲ、血粘度（空腹）。4：自身免疫項(xiàng)目檢查：抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體、抗b2-GP1抗體、狼瘡抗凝物、抗a胞襯蛋白抗體、風(fēng)濕六項(xiàng)（ANA、ENA、DS-DNA、SS-DNA、CCP、AKA）、抗中性粒細(xì)胞抗體、類風(fēng)濕因子、血沉、補(bǔ)體、免疫球蛋白三項(xiàng)等。免疫相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)至少連續(xù)檢測(cè)2次以上，每次間隔6周以上，孕后擇期復(fù)查。（無(wú)感冒、發(fā)熱）5：B超檢查子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)和S/D等。（孕前為排卵后一周黃體期檢測(cè)，孕后7-9周檢測(cè)，建議陰超檢查）6：細(xì)胞免疫項(xiàng)目檢測(cè)：T淋巴細(xì)胞（CD3+、CD4+、CD8+）、B淋巴細(xì)胞（CD19+）、NK細(xì)胞（CD16+、CD56+）（無(wú)感冒、發(fā)熱）7：同型半胱氨酸、葉酸代謝相關(guān)基因檢測(cè)、25羥基維生素D、TORCH、血清鐵蛋白等。8：宮腔鏡檢查及宮腔粘連分解術(shù)、輸卵管造影檢測(cè)（月經(jīng)干凈后3-5天，禁同房）。9：三維超聲檢查子宮畸形及宮腔粘連10：男方精液常規(guī)及精子DNA完整性檢查。11：B超監(jiān)測(cè)排卵（月經(jīng)來(lái)的第10-12天開(kāi)始監(jiān)測(cè)）門(mén)診時(shí)間：周二下午、周四上午掛號(hào)流程：關(guān)注南通市婦幼保健院微信公眾號(hào) 門(mén)診服務(wù) 預(yù)約掛號(hào) 助孕中心 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)門(mén)診