胎兒期長(zhǎng)骨發(fā)育落后常見，尤其多見于孕晚期，其中嚴(yán)重落后者常見因FGFR3（成纖維生長(zhǎng)因子受體3）基因突變導(dǎo)致，胎兒可有至少3周，最多7周以上的孕周落后。但還有一些胎兒的長(zhǎng)骨落后可能并不明顯，落后在2-3周以內(nèi)，甚至產(chǎn)前超聲檢查中并不突出，而出生后在兒童期成長(zhǎng)中逐漸出現(xiàn)身材矮小才得以被檢測(cè)發(fā)現(xiàn)為FGFR3基因突變相關(guān)的軟骨發(fā)育異常。與FGFR3基因突變相關(guān)的軟骨發(fā)育不良（HCP）和軟骨發(fā)育不全（ACP）是兩種常見的骨骼疾病，表型相似，均由FGFR3基因雜合突變導(dǎo)致。該基因位于4號(hào)染色體上，由19個(gè)外顯子和18個(gè)內(nèi)含子組成，所有致病性突變均以常染色體顯性模式遺傳并外顯。FGFR3基因c.1138G>A（主要）和c.1138G>C（少見）突變是導(dǎo)致ACP的最常見熱點(diǎn)突變，占所有案例的99%以上。但產(chǎn)前超聲易見明顯異常，經(jīng)行基因診斷難以在產(chǎn)前漏診。而軟骨發(fā)育不良患者（HCP）的骨骼特征不如ACP患者嚴(yán)重，表型更溫和，因此很少能在3歲以前被識(shí)別，產(chǎn)前診斷或早期診斷往往很困難，一些受累患者可能被評(píng)估為特發(fā)性身材矮小。c.1620C>A和c1620C>G是導(dǎo)致HCP的主要原因，占所有HCP病例的50-70%。1620處堿基改變導(dǎo)致密碼子540處的天冬酰胺改變?yōu)橘嚢彼?，天冬酰胺高度保守，且?duì)該變異蛋白的功能分析顯示，該氨基酸的改變導(dǎo)致蛋白表達(dá)和激酶活性顯著降低，從而引起軟骨發(fā)育不良的表現(xiàn)。文獻(xiàn)提示攜帶該突變的患者中，男性成人身高為138-155cm，女性為128-145cm，重組生長(zhǎng)激素對(duì)該疾病治療有效。????軟骨發(fā)育不良患者的身高范圍可能與正常人群重疊，因此易被漏診，而產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)骨落后尤其容易被忽略，故給予產(chǎn)前超聲提示的長(zhǎng)骨落后胎兒家庭咨詢時(shí)，應(yīng)詳細(xì)對(duì)該類疾病的病因?qū)W、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后等予以講解，在知情同意的情況下，經(jīng)產(chǎn)前基因診斷可以有效的對(duì)該類疾病予以準(zhǔn)確診斷，以更好的給予家庭妊娠指導(dǎo)和對(duì)患兒進(jìn)行生長(zhǎng)干預(yù)。

宮角妊娠指胚胎種植在接近子宮與輸卵管開口交界處的宮角部的子宮腔內(nèi)妊娠，是子宮特殊部位妊娠，因?qū)m角妊娠可導(dǎo)致子宮破裂、孕婦大出血等不良結(jié)局，故需引起重視。研究報(bào)道宮角妊娠占所有妊娠的1/76000，在輔助生殖技術(shù)后發(fā)生宮角妊娠的概率約為1/3600。宮角妊娠根據(jù)孕囊生長(zhǎng)趨勢(shì)I型：孕囊絕大部分在宮腔內(nèi)生長(zhǎng)，宮角部外凸不明顯，子宮角部肌層破裂風(fēng)險(xiǎn)低，妊娠或可至中晚期II型：孕囊主要向?qū)m角外生長(zhǎng)，宮角部明顯外凸，子宮角部肌層破裂和大出血風(fēng)險(xiǎn)高

6號(hào)染色體?短暫性新生兒糖尿病(TNDM)的定義特征是需要胰島素治療的高血糖癥，在出生后的最初幾個(gè)月逐漸消退為正常的葡萄糖代謝，盡管成年后有非胰島素依賴性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。約2/3的TNDM患者在6q24的TNDM區(qū)域出現(xiàn)異常，導(dǎo)致兩個(gè)印記基因PLAGL1和HYMAI過度表達(dá)。發(fā)生機(jī)制共有3個(gè)，它們發(fā)生的比例相同，分別是父源UPD6，在6q24的差異甲基化區(qū)域(DMR)的母體低甲基化和6q24的父系遺傳重復(fù)；后者可解釋所有家系病例。有人報(bào)道與其他兩類患者相比，有UPD的TNDM患者先天性畸形的發(fā)生率明顯增加。但是，父源upd(6)沒有明顯的表型效應(yīng)，例如一個(gè)患有地中海貧血的正常女孩，她的家人正在尋找骨髓移植的捐贈(zèng)者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)她有父源UPID6。多個(gè)印記位點(diǎn)的低甲基化，是一種表現(xiàn)為TNDM的相關(guān)疾病，伴隨著其他印記疾病的表現(xiàn)，如宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、巨舌、心臟缺陷和發(fā)育遲緩。該病的基礎(chǔ)機(jī)制不是UPD，是常染色體隱性突變，ZFP57導(dǎo)致母系甲基化位點(diǎn)低甲基。在少數(shù)BWS和Silve\Russell綜合征患者中，觀察到多基因座低甲基化，這是單獨(dú)且明顯的散發(fā)事件，它可以影響母源和父源甲基化基因。盡管在報(bào)道的近一半病例中發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩，但沒有一致的表型與母源upd(6)相關(guān)。有人通過一例胎兒宮內(nèi)死亡的病例確認(rèn)了upd(6)mat的可能基礎(chǔ)，是胎兒6號(hào)三體的“校正”。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯

臨床實(shí)用早孕超聲參考值?以下內(nèi)容為綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道及本人多年臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)匯總而成，具有很高的實(shí)用價(jià)值。?一、國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)參考標(biāo)準(zhǔn)?1、孕囊：β-HCG＞1000IU陰超可見孕囊，β-HCG＞1800IU腹超可顯示孕囊，2周后可見胎心；孕5周孕囊直徑約4-12mm，孕6周孕囊直徑約14-18mm，孕9周前，孕囊直徑每天增長(zhǎng)約1mm。?2、卵黃囊：孕囊平均直徑＞8mm，陰超可見卵黃囊；孕囊平均直徑＞18mm，腹超可見卵黃囊；孕囊直徑＞10mm未見卵黃囊，有胚胎停育的可能；早孕期卵黃囊直徑3-6mm，卵黃囊大小隨孕周變化，在孕10周，卵黃囊達(dá)最大徑5-6mm。卵黃囊＞6.1mm提示發(fā)育異常，＞7mm胚胎停育可能性較大，＞8mm胚胎停育。大卵黃囊與胚胎染色體異常有關(guān)。?3、胚胎：孕囊平均直徑＞16mm經(jīng)陰超應(yīng)見胚芽（CRL），孕囊直徑≥18mm未見CRL，有胚胎停育的可能；孕囊直徑≥22mm未見CRL，胚胎停育的概率極大。孕囊直徑＞25mm經(jīng)腹超應(yīng)見CRL。CRL的生長(zhǎng)速度每天1mm。?孕齡的天數(shù)等于平均孕囊直徑mm＋30；孕齡的天數(shù)等于CRL長(zhǎng)度mm＋42；孕齡的周數(shù)等于CRL長(zhǎng)度cm＋6.5（±4天）；孕6-12周，以CRL預(yù)測(cè)胎齡最準(zhǔn)確。?4、胎心管搏動(dòng)：經(jīng)陰超檢查正常CRL任何大小都應(yīng)顯示胎心搏動(dòng)；經(jīng)腹超檢查CRL＜5mm就應(yīng)顯示胎心搏動(dòng)。?二、美國(guó)超聲放射醫(yī)師學(xué)會(huì)關(guān)于妊娠失敗4項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：?①CRL≥7mm且無心跳；②孕囊平均直徑≥25mm且無胚胎；③檢查出無卵黃囊孕囊2周后不見有心跳的胚胎；④檢查出有卵黃囊孕囊11d仍不見有心跳的胚胎。?還有8種情況“可疑但不能確定妊娠失敗”?①CRL長(zhǎng)度＜7mm且無心跳；②孕囊平均直徑為16-24mm且無胚胎；③檢查出無卵黃囊的孕囊7-13d內(nèi)不見有心跳的胚胎；④檢查出有卵黃囊的孕囊7-10d后仍不見有心跳的胚胎；⑤末次月經(jīng)≥6周后未見胚胎；⑥空羊膜（可看到羊膜與卵黃囊毗鄰但無胚胎）；⑦卵黃囊直徑＞7mm；⑧孕囊較小，即孕囊平均直徑和頭臀長(zhǎng)度差距＜5mm。?專家組指出，若發(fā)現(xiàn)上述一種或多種情況，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估。?三、超聲檢查結(jié)果臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)?國(guó)內(nèi)早孕期超聲參考值與美國(guó)超聲放射醫(yī)師學(xué)會(huì)關(guān)于妊娠失敗4項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)相比有所區(qū)別。國(guó)內(nèi)超聲參考值較為嚴(yán)格，比較敏感；通過超聲數(shù)據(jù)可以準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)胚胎發(fā)育情況，但可能過早下結(jié)論、造成部分病例誤判而停止保胎。?美國(guó)超聲標(biāo)準(zhǔn)較為寬松，反應(yīng)滯后，不容易提前下結(jié)論，造成誤判的機(jī)會(huì)較少，但可能會(huì)導(dǎo)致不必要的保胎時(shí)間過長(zhǎng)。?例如國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)：孕囊平均直徑＞16mm經(jīng)陰超應(yīng)見CRL和胎心，孕囊直徑≥16mm未見CRL和胎心，提示胚胎停育。而臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)經(jīng)陰超檢查孕囊直徑≥16mm未見CRL和胎心者，部分病例保胎或觀察數(shù)日后胚胎停止發(fā)育，但多數(shù)孕婦經(jīng)積極保胎處理后胚胎正常發(fā)育。臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，若醫(yī)生輕易放棄保胎而胚胎繼續(xù)發(fā)育至正常，可能造成醫(yī)患糾紛。?例如美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)：CRL≥7mm且無心跳，或孕囊平均直徑≥25mm且無胚胎，提示胚胎停育。過于寬松的標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致孕婦繼續(xù)保胎，多數(shù)孕婦結(jié)局是胚胎停育，僅有少數(shù)保胎成功；按照美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)雖然浪費(fèi)了有限的醫(yī)療資源和患者的保胎費(fèi)用，但避免了過早下結(jié)論造成醫(yī)患糾紛。?四、早孕實(shí)用陰超診斷標(biāo)準(zhǔn)?如果將國(guó)內(nèi)早孕期陰道超聲參考值放寬，可能更適合臨床實(shí)際，如：?孕囊平均直徑8-10mm，陰超可見卵黃囊，孕囊直徑＞10mm陰超未見卵黃囊，提示空孕囊。?正常卵黃囊直徑＜6mm，卵黃囊直徑＞6.1mm提示胚胎發(fā)育異常、卵黃囊直徑＞7mm提示胚胎停育可能，卵黃囊直徑＞8mm提示胚胎停育。?正常孕囊平均直徑14-18mm經(jīng)陰超應(yīng)見CRL，孕囊直徑19-20mm未見胚芽提示胚胎發(fā)育不良，孕囊直徑≥21mm未見CRL，提示胚胎停育。?CRL長(zhǎng)度3-4mm未見胎心，提示可疑胚胎停育，CRL長(zhǎng)度≥5mm未見胎心，提示胚胎停育。?孕囊平均直徑與CRL長(zhǎng)度之差約為14-18mm，在孕9周前超出此范圍提示胚胎發(fā)育不良，包括大孕囊和小孕囊；孕9周后參考價(jià)值明顯變小。?小孕囊：孕囊平均直徑與CRL長(zhǎng)度之差＜14mm為小孕囊，10-13mm為輕度小孕囊，6-9mm為中度小孕囊，≤5mm為重度小孕囊。?孕囊平均直徑與CRL長(zhǎng)度之差＜10mm有胚胎停育的可能，＜8mm胚胎停育的風(fēng)險(xiǎn)較大，＜5mm多數(shù)胚胎停育，＜3mm胚胎停育。?小孕囊多數(shù)在檢查后1-2周左右出現(xiàn)宮腔積液或陰道出血；小孕囊保胎成功率較大孕囊明顯降低。?大孕囊：孕囊平均直徑與CRL長(zhǎng)度之差大于18mm為大孕囊，19-21mm為輕度大孕囊，22-24mm為中度大孕囊、≥25mm為重度大孕囊。?大孕囊部分在檢查后1-2周出現(xiàn)宮腔積液；經(jīng)保胎治療后多數(shù)大孕囊預(yù)后良好。?孕囊直徑：[（長(zhǎng)＋寬）÷2]孕囊直徑：[（長(zhǎng)＋寬＋厚）÷3]正常孕囊與胚芽之差：孕囊平均直徑－胚芽長(zhǎng)度＝14-18mmHCG＞7500IU/L可見卵黃囊。?當(dāng)CRL直徑1-4mm已見胎心時(shí)，HCG水平大約為30000-50000IU/L。若此時(shí)HCG＜30000IU/L，提示HCG上升緩慢。HCG＞50000IU/L未見胚芽和/或胎心，胚胎停育的可能較大。?早孕期精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)保胎理論是建立在將各種檢查結(jié)果綜合分析的基礎(chǔ)上，不能憑一張超聲報(bào)告單或者一張激素檢驗(yàn)單輕易下結(jié)論。判斷胚胎發(fā)育情況一般需要對(duì)血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)和陰道超聲結(jié)果橫向縱向綜合評(píng)估，才能得出相對(duì)比較準(zhǔn)確的診斷，單憑陰道超聲或血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)難以做到準(zhǔn)確判斷。臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)早孕期陰超檢查符合預(yù)期，但血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)異常，反之亦然，所以解讀血清學(xué)指標(biāo)與超聲檢查結(jié)果一般選擇縱向比較和橫向比較。?縱向比較即本次血清學(xué)檢查結(jié)果與上次血清學(xué)檢查結(jié)果比較，本次超聲與上次超聲結(jié)果比較；?橫向比較即血清學(xué)檢查與超聲結(jié)果比較，尤其是初次檢查無法縱向比較，只能選擇橫向比較。?通過縱向比較和橫向比較可以較為準(zhǔn)確的分析、評(píng)估胚胎發(fā)育情況。?早孕期檢測(cè)單一指標(biāo)如陰超符合孕周，但血清學(xué)指標(biāo)較差，或陰超指標(biāo)不正常，但血清學(xué)指標(biāo)正常，妊娠失敗的概率增加，必須采取有效的保胎措施。?如早孕期血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)和陰超都提示正常，無臨床不適表現(xiàn)，對(duì)病史簡(jiǎn)單無自然流產(chǎn)史的孕婦，無需保胎處理，可僅做孕期觀察；但對(duì)有過自然流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦，積極主動(dòng)保胎可以明顯提高妊娠成功率。?五、胚胎發(fā)育不良檢查?1、陰超提示胚胎發(fā)育不良如大孕囊或小孕囊，多數(shù)與遺傳因素、內(nèi)分泌異常、免疫異常、血栓前狀態(tài)、代謝異常有關(guān)，根據(jù)以往流產(chǎn)病史、流產(chǎn)原因，孕后選擇性檢查以下項(xiàng)目：①內(nèi)分泌因素：HCG、P、E2、TSH；?②免疫因素：抗磷脂抗體（APA）3項(xiàng)（ACA、β2-GP1-Ab、LA）、抗核抗體（ANA）、抗可提取性核抗原抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）；?③凝血功能：D-聚體（DD）、蛋白S（PS）、血小板聚集度（PAgT）；?④代謝功能：同型半胱氨酸（HCY）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、空腹血糖；?⑤其它：血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)。?復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或孕期病情復(fù)雜孕婦備選項(xiàng)目：風(fēng)濕5項(xiàng)、抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）、抗核小體（AnuA）、抗組蛋白抗體（AHA）、抗線粒體抗體（AMA）、AMA亞型分型（2/4/9）、抗角蛋白抗體（AKA）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、蛋白C（PC）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、血栓彈力圖（TEG）。?六、胚胎發(fā)育不良治療?1、早孕期激素水平不足：?①HCG8000IU以內(nèi)，隔日增長(zhǎng)少于66%，每天注射低分子肝素1-2支（HCG增長(zhǎng)略慢每天注射1支，HCG增長(zhǎng)明顯緩慢每天注射2支），一周復(fù)查HCG，HCG恢復(fù)正常后再注射1周停藥。?②陰超顯示胚芽2-4mm見胎心時(shí)，如HCG＜30000IU，為HCG上升緩慢，每天注射低分子肝素1-2支；HCG增長(zhǎng)略慢每天注射1支，HCG增長(zhǎng)明顯緩慢每天注射2支；一周復(fù)查HCG，HCG恢復(fù)正常后再注射1周停藥。?③HCG＞50000IU未見胚芽胎心，提示胚胎生長(zhǎng)緩慢，每天注射低分子肝素2支、注射5天復(fù)查陰超，如見胚芽胎心，酌情再注射低分子肝素一周；如仍未見胚芽胎心，提示胚胎停育。?2、早孕期胚胎發(fā)育不良?小孕囊：輕度小孕囊每天注射1支低分子肝素；中度小孕囊每天注射1-2支，重度小孕囊每天注射2-3支，恢復(fù)正常后再注射1周停藥。?早孕期如果激素、DD檢查正常，小孕囊妊娠失敗的概率較低，中度小孕囊妊娠失敗的概率略增；重度小孕囊激素水平多數(shù)異常，妊娠失敗率較高。?3、胚胎發(fā)育不良與免疫及凝血異常有關(guān)者，通常需要使用免疫抑制劑和抗凝劑等，如甲潑尼龍、羥氯喹、環(huán)孢素、巰唑嘌呤、柳氮磺吡啶、他克莫司、免疫球蛋白、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、阿司匹林、氯吡格雷等。具體用法及療程見后續(xù)篇：孕期抗磷脂綜合征的治療、孕期未分化結(jié)締組織病的診治、孕期紅斑狼瘡診治原則、血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用、婦產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥的防治。????????????