近來朋友轉(zhuǎn)介了一位特殊學(xué)校的小朋友就診，家長描述孩子從小發(fā)育遲緩，1歲半會走，2歲會說，如今8歲了，只能說4-5個字的簡單句，社交、學(xué)習(xí)和自理能力差，一直在社會機(jī)構(gòu)和特殊學(xué)校訓(xùn)練，進(jìn)步有限。一個月前感冒一次后出現(xiàn)走不穩(wěn)、經(jīng)常摔跤，進(jìn)食吞咽不如以前，喜歡躺著、睡覺偏多。曾經(jīng)查過頭顱磁共振懷疑髓鞘化發(fā)育不良。想收住院再全面檢查一下限于家長原因暫時拒絕，只好門診檢查，血常規(guī)生化全套乳酸和羥丁酸測定結(jié)果正常，視頻腦電圖少量癲癇樣放電，沒有發(fā)現(xiàn)跟肌陣攣、失張力和痙攣發(fā)作等導(dǎo)致跌倒發(fā)作的放電模式，磁共振片子改變似乎也沒有疾病指向性。到底是啥??？幸虧初診時憑醫(yī)生的第六感（潛意識里的經(jīng)驗(yàn)和知識點(diǎn)）在生化檢查里面增增選了同型半胱氨酸測定，好家伙！報告單里面的數(shù)值高達(dá)208umol/L(正常范圍0-15)，當(dāng)機(jī)立斷做了血尿代謝篩查，正如所想，各項指標(biāo)改變均支持“甲基丙二酸血癥并高同型半胱氨酸血癥”的診斷。接下來的診療方案一下變得明朗，基因診斷、啟動治療方案、監(jiān)測代謝指標(biāo)改變和癥狀改善情況、遺傳咨詢，一系列的系統(tǒng)化管理希望孩子能好起來。病因和機(jī)制甲基丙二酸血癥是先天性代謝病中最常見類型，部分患兒合并高同型半胱氨酸血癥。病因涉及多種基因突變，包括：MMACHC,MMADHC,LMBRD1,ABCD4或HCFC1，分別引起cblC,cblD,cblF,cblJ,和cblX型臨床表型。這些基因皆參與維生素B12的代謝。當(dāng)這些基因發(fā)生突變時，會影響體內(nèi)制造維生素B12的過程，導(dǎo)致腺苷鈷胺素（AdoCbl）或甲基鈷胺素（MeCbl）缺乏。若沒有腺苷鈷胺素（AdoCbl），則蛋白質(zhì)和脂質(zhì)無法正確地被分解，這種缺陷會導(dǎo)致有毒化合物質(zhì)在身體內(nèi)的器官和組織中累積，最后導(dǎo)致甲基丙二酸血癥。若沒有甲基鈷胺素（MeCbl），高半胱胺酸無法轉(zhuǎn)變成甲硫胺酸，最后高半胱胺酸就會在體內(nèi)累積，而甲硫胺酸會耗盡。有些過量的高半胱胺酸會在尿液中排出，就變成高胱胺酸尿癥（Homocystinuria）。其它和維生素B12的制造有關(guān)的基因若發(fā)生突變，同樣也會引起相關(guān)癥狀。若這些突變只影響腺苷鈷胺素（AdoCbl）的產(chǎn)生，會造成甲基丙二酸血癥；而只影響甲基鈷胺素（MeCbl）的產(chǎn)生，則導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。研究已發(fā)現(xiàn)MMACHC基因突變會阻礙腺苷鈷胺素（AdoCbl）及甲基鈷胺素（MeCbl）的產(chǎn)生，使這兩種輔酶都缺乏，進(jìn)而無法正常發(fā)揮作用，造成甲基丙二酸血癥并高胱胺酸血癥cblC型，會導(dǎo)致發(fā)育遲緩、眼睛缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)問題、血液中異常等臨床癥狀。甲基丙二酸血癥并高胱胺酸血癥通常為常染色體隱性遺傳模式，通常父母均為無癥狀攜帶者，各自有一個突變基因，每次懷孕有25%機(jī)率子代成為隱性遺傳疾病的患者?？梢酝ㄟ^產(chǎn)前診斷確保再生育子代為正常兒童。需要注意的是，HCFC1基因位于X染色體上，發(fā)生突變時會形成性染色體隱性遺傳模式。因此，所有此病患兒基因診斷很重要，相關(guān)產(chǎn)前診斷問題務(wù)必咨詢遺傳專科。臨床表現(xiàn)涉及多系統(tǒng)受累和年齡相關(guān)性癥狀。嬰兒期：喂食困難，皮膚蒼白，肌張力低下、癲癇發(fā)作、小頭、發(fā)育遲緩、智能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。少見的癥狀為漸進(jìn)式視網(wǎng)膜病變及巨母紅血球性貧血，眼球轉(zhuǎn)動異常。若癥狀惡化無進(jìn)行治療，病情可能危及生命。青春期或成年后：會出現(xiàn)為精神行為、認(rèn)知及個性異常，較少社交、出現(xiàn)幻覺或精神錯亂等?？赡軙ヒ郧暗木窈蛣幼髂芰?，導(dǎo)致于學(xué)?；蚬ぷ鞅憩F(xiàn)下降、運(yùn)動困難、記憶衰退、言語困難、智能下降或極度缺乏精神而昏睡。治療方法此病需要長期治療：注射維生素B12（羥鈷胺），口服甜菜堿、葉酸或亞葉酸、左卡尼汀。同時應(yīng)該重視神經(jīng)功能發(fā)育監(jiān)測，及早康復(fù)醫(yī)學(xué)科協(xié)助提升功能水平。

在兒童生長發(fā)育的診治過程中，若想通過骨齡判斷孩子處于什么發(fā)育水平、還能長多高以及是否需要治療，我們首先需要區(qū)分三個“年齡”的概念：生活年齡、身高年齡和骨齡。生活年齡(ChronologicalAge，CA)，也叫日歷年齡，是由出生年月日決定的，即實(shí)際年齡，“實(shí)歲”。身高年齡（Hight,HA）是指一定身高的在正常人群平均身高對應(yīng)的生活年齡。骨齡(BoneAge，BA)，又稱生物年齡，是表示人的生長發(fā)育、成熟、衰老程度的標(biāo)志。在青少年兒童階段，通常把骨齡看成生長發(fā)育的程度。正常生長發(fā)育的兒童的三種年齡是相互對應(yīng)的，但是，由于每一個人在生長發(fā)育過程中，受遺傳、內(nèi)分泌（如生長激素、甲狀腺激素和性激素等）、營養(yǎng)、體育鍛煉、疾病等等因素的影響，發(fā)育的速度并不一定和生活年齡以及身高年齡完全一致。有的人發(fā)育提前，骨齡會大于生活年齡。也有的人發(fā)育偏慢，骨齡小于生活年齡。發(fā)育速度有時是不均勻的，骨齡和生活年齡不總是完全相等，一個人在某段時間發(fā)育落后，過了一段時間，也可能因?yàn)榘l(fā)育速度加快，而又正常了，我們在門診遇到發(fā)育落后的小孩，經(jīng)常會問小孩的父母是否出現(xiàn)這種情況。所以，在青少年兒童的生長發(fā)育階段，評定他們的發(fā)育程度，對于促進(jìn)青少年兒童的健康成長，具有重要的意義。在兒童生長遲緩的病因篩查中，我們經(jīng)常遇到幾種情況：如果身高年齡明顯落后于生活年齡和骨齡，且骨齡和生活年齡相當(dāng)?shù)脑挘℉A＜BA≈CA），身高落后于同齡人，我們稱之為內(nèi)因性矮?。蝗绻砀吣挲g和骨齡相當(dāng)且二者均小于生活年齡（HA≈BA＜CA），則為延遲性生長，見于“晚長”（醫(yī)學(xué)上稱之為體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲）；若二者遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于生活年齡則應(yīng)考慮是衰減性生長（HA≈BA＜＜CA）；如果身高年齡和骨齡均大于生活年齡，則考慮性早熟（HA＞CA＜BA）；骨齡-生活年齡的差值在±1歲以內(nèi)的稱為發(fā)育正常。全國2萬多人的調(diào)查，平均差值為0.13歲。骨齡－生活年齡的差值>1歲的稱為發(fā)育提前。骨齡－生活年齡的差值<1歲的稱為發(fā)育落后。

嬰兒通常在1歲左右開始說第一個字，之后的6-12月中說的字逐漸增加，大概到了2歲生日時，詞匯量能增加到50個左右，并可以使用兩個詞的組合，例如：媽媽抱、吃飯。有些孩子口語發(fā)展的晚一些，但是語言理解發(fā)展比較好，在排除了聽力和精神心理等障礙以后，稱為語遲（latetalker），也可稱為單純語言表達(dá)落后，在2歲及以下兒童中約占10-15%。這些孩子中大概有一半的人，能在3歲生日前追趕上同齡兒童的水平，但隨著年齡增長，部分孩子的語言能力依舊比同齡孩子要落后，表現(xiàn)在語法、閱讀理解、詞匯記憶等方面。大概還有17-26%的孩子一直無法追趕上同齡兒童，到6歲時被診斷為特發(fā)性語言障礙，又稱為發(fā)育性語言障礙，需要長期的康復(fù)訓(xùn)練和特殊教育。在北京兒童醫(yī)院保健中心聽力言語專病門診，因?yàn)檎f話晚而就診的孩子年齡多數(shù)為2-3歲，鑒別孩子的語言遲緩是語遲還是語言障礙或者其他疾病的伴隨表現(xiàn)，并不容易。雖然說兒童語言的發(fā)展，與運(yùn)動發(fā)展類似，也會遵循一定的發(fā)展規(guī)律或者里程碑，但在2-3歲這個年齡段，個體差異非常大，臨床醫(yī)生需要準(zhǔn)確判斷這種差異是正常范圍內(nèi)、語遲還是其他問題。聽力和語言發(fā)展是有關(guān)鍵期的，錯過了3-6歲之前這個關(guān)鍵期，大腦的發(fā)育和整合功能會明顯減速，可能一生也無法追趕上。及早進(jìn)行篩查有助于盡早發(fā)現(xiàn)問題，建議18-35個月孩子進(jìn)行語言篩查。根據(jù)家長描述、臨床觀察、評估量表和設(shè)備檢查，發(fā)現(xiàn)潛在的病因，例如聽力損失、全面發(fā)育遲緩、智力障礙和自閉癥譜系障礙等影響語言學(xué)習(xí)的因素。需要注意的是，有時候還可能有共患病，例如既有聽力障礙又有全面發(fā)育遲緩。語遲兒童也常被誤診，有研究報道31%的語遲被診斷為自閉癥或全面發(fā)育遲緩。因此早期準(zhǔn)確的診斷，對于早期干預(yù)指導(dǎo)和臨床咨詢非常重要。語遲的病因尚不明確，一般認(rèn)為與內(nèi)在的遺傳因素和外部環(huán)境因素都有關(guān)系。最重要的高風(fēng)險警示是：父母對孩子言語、語言和聽覺能力的焦慮和擔(dān)憂，這是因?yàn)榧议L最了解和熟悉孩子，最能敏銳地感覺到異樣表現(xiàn)，但又說不清楚，盡管周圍也有人安慰說長大了就好了，可是仍然心存不安，所以導(dǎo)致了焦慮。其他的高危因素包括：家庭成員中有類似的語言障礙或者學(xué)習(xí)困難者、假想游戲的落后、社交困難、照護(hù)困難和早期的行為問題。兒童語言落后很多時候沒有得到及時就診，早期診斷常常受到社會和文化的干擾，比如某些說法和想法：貴人語遲、男孩子說話晚、孩子爸爸也說話晚、怕人歧視等，導(dǎo)致一些家長延誤了就診和治療時機(jī)。家長如果感覺到了孩子在語言交流、說話等方面落后于同齡兒童，建議盡早進(jìn)行咨詢和篩查。

孩子說話晚，是貴人語遲嗎？1說話晚（語言發(fā)育遲緩）的診斷標(biāo)準(zhǔn)對于孩子說話，家長非常關(guān)心。我們在出門診時經(jīng)常有家長因?yàn)楹⒆诱f話晚、說話少，帶孩子過來就診，“說話晚”，是一組臨床表現(xiàn)，在臨床上診斷為語言發(fā)育遲緩，是指語言發(fā)育明顯落后于同年齡兒童相應(yīng)的水平。正常語言發(fā)育進(jìn)程中，1歲左右開始說話，叫“爸爸、媽媽”，然后出現(xiàn)單字、疊詞，象“不、拿、吃”，1歲半詞匯量達(dá)到10個字詞，開始出現(xiàn)雙字詞，如“雨傘、蘋果、面包”，2歲左右掌握50個詞匯量，開始說簡單句子“吃蘋果、我要吃蘋果”等，如果孩子1歲半不能說單字，2歲詞匯量少于30個、不能說雙字詞，語言發(fā)育就有落后的情況，2歲半不能說短句，考慮語言發(fā)育遲緩。2貴人語遲的說法正確嗎？說話晚只是“冰山一角”，家長和非專業(yè)人員看到是說話晚或不說話，作為兒童保健醫(yī)生要找出冰山下面是什么問題。首先要排除聽力問題造成的語言發(fā)育遲緩，聽得到聲音和聽覺正常完全不一樣。我們每年在門診都會發(fā)現(xiàn)因?yàn)槁犃θ毕輰?dǎo)致的語言發(fā)育遲緩、發(fā)音不清的病例。孩子雖然生后會做聽力篩查，但仍然會有少數(shù)孩子漏診，或者因?yàn)橹卸椎燃膊≡斐陕犃Φ膿p傷，所以需要重視聽力保健。建議6-8月齡復(fù)查聽力，1歲以后每年復(fù)查一次直至學(xué)齡期。非常重要的是要判斷孩子智力發(fā)育水平是否與同齡孩子相當(dāng)，語言理解能力、與人交流能力是否正常，這方面需要專業(yè)醫(yī)生來評估。如果孩子智力正常，語言理解和交流能力正常，考慮只是學(xué)語延遲。如果智力方面和同齡孩子不一樣，語言理解、眼神交流、應(yīng)答速度、反應(yīng)都要慢一些，需要排除因?yàn)楦鞣N原因造成的語言發(fā)育遲緩或者是自閉癥。建議1歲半到2歲遇到這方面的情況，來看一下我們的語言門診，如果有問題在這個年齡可能是小問題，經(jīng)專業(yè)醫(yī)生評估，做好促進(jìn)和干預(yù)一些可能就解決了，如果拖到2歲半甚至3、4歲，小問題可能會拖成大問題。所以說話晚的問題可能與多種因素有關(guān)，有的人話比較少，與性格內(nèi)向有關(guān)，但這樣的人說出一句話可能恰到好處、一語中的，這和論語里貴人語遲的描述是比較相符的，所以我不反對貴人語遲的說法，但在兒童期一定要界定有沒有其他問題，所以要求家長要多了解自己的孩子，做到不耽誤孩子。3哪些因素會導(dǎo)致孩子說話晚（1）過早、過多的屏幕暴露由于電子產(chǎn)品非常普及，很多家長自己經(jīng)常智能手機(jī)不離手，為了讓孩子安靜也經(jīng)常用電視、手機(jī)來安慰孩子。其實(shí)這種做法對孩子的發(fā)育有很多不利因素。美國兒科學(xué)會的建議是1歲半之前不接觸視屏，1歲半之后限制的接觸。過早、過多的屏幕暴露，家庭成員互動交流減少，會造成孩子視覺剝奪、注意力剝奪，直接經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)減少，對孩子的語言乃至智力發(fā)育都有不利的影響。（2）家庭語言環(huán)境每個孩子的語言能力不同，語言發(fā)育可以不完全同步。多數(shù)孩語言理解要好于語言表達(dá)。如果一個家庭中有兩種或以上反差特別大的語言時，孩子雖然能理解說話內(nèi)容，但語言表達(dá)就受到一定的影響。少數(shù)語言功能特別好的孩子可以做到跟不同的家庭成員說不同的語言；多數(shù)的孩子可能會導(dǎo)致語言輸出晚半年左右，而語言功能比較差的孩子可能會出現(xiàn)語言混亂，干擾語言發(fā)育。還有一種情況是家庭成員比較內(nèi)向，話比較少，沒有帶孩子進(jìn)行正常的社交活動，導(dǎo)致孩子語言學(xué)習(xí)的機(jī)會減少，影響語言發(fā)育。（3）語言障礙、自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病這是一組開始于發(fā)育早期的疾病。語言障礙的孩子除了語言發(fā)育落后外，還可能存在構(gòu)音障礙（發(fā)音不清），學(xué)齡期的閱讀障礙、書寫障礙。自閉癥在近年來也受到廣泛關(guān)注，但語言發(fā)育落后不是自閉的核心癥狀，而自閉癥最突出的表現(xiàn)是社交、交流障礙和重復(fù)、刻板行為。所以對于自閉癥的家長，我在家庭帶養(yǎng)指導(dǎo)方面，特別強(qiáng)調(diào)的不是讓孩子開口說話，而是要加強(qiáng)交流和互動。4.什么時候讓孩子學(xué)習(xí)第二種語言？語言不僅僅是交流，還有心中所想，邏輯思維，邏輯表達(dá)，所以2歲內(nèi)母語的學(xué)習(xí)非常重要。建議在孩子2歲母語基本掌握的情況下，再引入第二種語言。5．在孩子的語言學(xué)習(xí)中家長需要起到哪些作用？??孕后期，胎兒就有了一定的視覺和聽覺，這時候就可以和寶寶多說話，也是胎教的一部分。嬰兒期孩子語言的學(xué)習(xí)中，有說話的欲望時，媽媽要給予及時的回應(yīng)，多和寶寶進(jìn)行交流互動。1歲半至兩歲是語言的爆發(fā)期，家長可以通過游戲互動，繪本閱讀、說話常識的交流中給予大量的語言輸入。

隨著知識的普及與發(fā)展，越來越多的家長都會關(guān)注孩子的發(fā)育。然而，男科門診仍然會遇到很多青少年青春期發(fā)育延遲的病例，而且多數(shù)是由于家長的重視程度不夠，導(dǎo)致病情延誤。這些家長都會簡單地認(rèn)為男孩“性晚熟”是很正常的，認(rèn)為孩子還小，遲早會出現(xiàn)男性特征，過一段時間自然就發(fā)育了。豈不知有些男孩可能已經(jīng)出現(xiàn)了遺傳性或先天性的性腺發(fā)育不全，耽誤了早期治療的時機(jī)，從而影響成年后的生育力和性功能。一.青春期發(fā)育的標(biāo)志腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶雄性激素（ACTH控制的DHEA，DHEAS，雄烯二酮和雄酮）在青春期開始前1~2年（約在9~10歲時）顯著增高，腎上腺分泌的雄激素與陰毛和腋毛的生長有關(guān)。1.青春期啟動的標(biāo)志內(nèi)在因素：與非快速動眼相睡眠相關(guān)的GnRH脈沖分泌峰（每90min），LH和FSH（增高更明顯）亦出現(xiàn)和GnRH同步的分泌脈沖；外在表現(xiàn)：陰囊增大，變紅而癢，睪丸增大（長徑超過2.5cm或容積大于4ml）。2.陰毛的發(fā)育分級P1：無陰毛；P2：陰莖根部有少數(shù)著色不深的長毛；P3：毛色變黑，變粗，擴(kuò)展至恥骨聯(lián)合；P4：毛的特征和成人相同，但是覆蓋的面積較小，尚未擴(kuò)展至股內(nèi)側(cè)面；P5：毛的分布為三角形，向下已擴(kuò)展至股內(nèi)側(cè)面。3.外生殖器的發(fā)育分級G1：青春期前狀態(tài)；G2：睪丸開始長大，長徑大于2.5cm，陰囊增大，膚色變紅；G3：陰莖開始生長，增大增粗，睪丸和陰囊進(jìn)一步生長；G4：陰莖頭開始發(fā)育，陰莖睪丸陰囊進(jìn)一步生長，陰囊皮膚皺褶，色素加深；G5：生殖器的大小和形態(tài)如成人。二、青春期發(fā)育異常不知從何時起，對男性審美從粗糙粗獷的漢子變成了精致的花美男。身材高瘦、皮膚白皙也成了很多女孩子心目中的帥哥。然后，在男科醫(yī)生眼里卻認(rèn)為，在青春期發(fā)育開始，男性下丘腦功能活化，刺激睪丸發(fā)育，大量的雄激素就應(yīng)該讓他們骨骼粗壯、肌肉發(fā)達(dá)、皮膚粗糙，胡須汗毛濃郁；童聲也會變得更低沉。這才是男性正常的性別特征，不然，有可能在性腺發(fā)育方面出現(xiàn)異常。男孩年滿14歲或在正常青春期啟動平均年齡2.5個標(biāo)準(zhǔn)差以上，仍無第二性征發(fā)育的征兆(睪丸容積＜4ml)即為男性青春期發(fā)育障礙。此外，即便青春期啟動正常，若其進(jìn)程受阻，5年后仍未完成第二性征的發(fā)育也被認(rèn)為是青春期發(fā)育延遲。而性早熟是男孩9歲之前，睪丸體積＞4ml，或陰毛發(fā)育。男孩常見青春期發(fā)育遲緩，女孩多見性早熟。三.男性青春期發(fā)育延遲有哪些原因呢？幾十年來男性青春期發(fā)育疾患逐年增加的趨勢，很多十三四歲的孩子對遺精、勃起等正常的生理反應(yīng)感到疑惑。在門診也時常接診到性腺發(fā)育遲緩的成年患者，他們對男性性發(fā)育也是一知半解。家長更是對孩子青春期發(fā)育的情況缺乏關(guān)注，以至于一些男性性發(fā)育異常的疾病，在他們成年后出現(xiàn)不育才得以確診。青春期發(fā)育遲緩原因分為生理性（體質(zhì)性發(fā)育延遲（時鐘慢））和病理性（下丘腦-垂體疾病、性腺功能減退癥、雄激素不敏感綜合征）。1.生理性：體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲是青春期延遲最常見的原因，發(fā)生率為1/40，其病理生理基礎(chǔ)是GnRH脈沖式分泌增高的延遲，屬常染色體性腺顯性遺傳。通常有以下表現(xiàn)：1.有家族史，如果父母或親戚有類似發(fā)育晚的情況，特別是體型偏瘦者，有可能屬于此類；2.生產(chǎn)遲緩，檢測骨齡顯著落后于生理年齡；3.每年身高增長速率接近正常，但身高落后于骨齡；4.性激素水平處于青春期水平；5.可排除其他全身性疾病、營養(yǎng)不良、遺傳疾病或其他先天性疾病等。2.病理性：繼發(fā)性（下丘腦-垂體及以上）性腺功能減退癥：最常見，啟動障礙；原發(fā)性（睪丸）性腺功能減退癥：少見，能啟動，可能發(fā)育慢、不完全；雄激素不敏感綜合征：部分型，罕見，能啟動，發(fā)育障礙或不完全。四.診斷1.青春期發(fā)育異常男童就診后要仔細(xì)詢問出生及生長發(fā)育史、智力水平、腮腺炎睪丸炎史、用藥史、嗅覺、家族史及家長對疾病的認(rèn)識和治療期望。2.關(guān)注患兒身高、體重、四肢長度、皮膚、嗓音、胡須、腋毛、陰毛、乳房發(fā)育、陰囊、睪丸、陰莖等。3.輔助檢查:①血清睪酮和促性腺激素測定男性青春期發(fā)育延遲患者血清睪酮水平均低。促性腺激素(LH、FSH)，除促性腺激素性性腺功能減退患者升高外，其余三類青春期發(fā)育延遲的患者低于正常青春期已啟動者。重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示CDGP。②垂體功能的評估除高促性腺激素性性腺功能減退患者外，其余三類青春期發(fā)育延遲的患者均需評估全垂體功能，以明確病因，做出分類，從而恰當(dāng)治療。主要檢測的指標(biāo)：生長激素(GH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、泌乳素(PＲL)、甲狀腺軸激素(FT4/TSH)、腎上腺軸激素(ACTH/皮質(zhì)醇(8am))的檢測及測量24h的尿量等。4.外周血染色體核型分析:克氏綜合征患者的染色體核型異常，其典型核型為47,XXY。IHH染色體核型正常，為46,XY。5.骨齡測量:骨齡是衡量生長發(fā)育的重要標(biāo)尺。骨齡測定有多種方法，通常是拍左手腕部X線片，用GP圖譜，根據(jù)手掌和腕關(guān)節(jié)的骨骼形態(tài)來判定骨齡。正常男性骨齡達(dá)到12歲時，青春發(fā)育自然啟動。青春期延遲患者的骨齡一般落后生物年齡2年以上。6.鞍區(qū)MＲI:檢查以明確下丘腦-垂體是否有病變。IHH鞍區(qū)無異常，部分患者出現(xiàn)嗅球和嗅束發(fā)育不良。PSIS可表現(xiàn)為垂體柄缺如或變細(xì)、垂體后葉異位、垂體前葉偏小等影像學(xué)異常。AHH多有鞍區(qū)病變。7.GnRH興奮試驗(yàn):GnRH促進(jìn)垂體促性腺激素的合成和釋放，用來評價垂體前葉促性腺激素細(xì)胞的儲備功能。正常成人男性在注射GnRH后，血清LH水平明顯升高。垂體病變者，注射GnRH后，血清LH水平幾乎不升高。體質(zhì)性或慢性疾病導(dǎo)致的青春發(fā)育延遲者，血清LH基礎(chǔ)值低，刺激后血清LH水平會明顯升高。目前GnRH興奮試驗(yàn)用藥多用類似物(例如：曲普瑞林，規(guī)格:100μg/支)，其作用強(qiáng)于GnRH(戈那瑞林)。具體方法為：上午皮下注射曲普瑞林100μg，于注射前和注射后60min采血測LH及FSH。此方法簡單經(jīng)濟(jì)、依從性好。北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn):如果60minLH≥12IU/L提示HPG軸完全啟動或CDGP；如60minLH≤4IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷為IHH；60minLH在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪觀察其變化。8.絨毛膜促性腺激素(HCG)興奮試驗(yàn):HCG化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)均類似LH，可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成及釋放睪酮。HCG興奮試驗(yàn)主要有兩種方法：單次肌注HCG2000～5000IU，測定注射前及注射后24、48、72小時血清睪酮水平或肌注HCG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測定注射前及注射后第4、7、10、14天血清睪酮水平。血清睪酮≥100ng/dl提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞，血清睪酮≥300ng/dl提示間質(zhì)細(xì)胞功能良好。該試驗(yàn)可能存在假陰性，應(yīng)慎重評估試驗(yàn)結(jié)果，必要時重復(fù)試驗(yàn)或試驗(yàn)性促性腺激素治療3個月，觀察血清睪酮水平變化。五.青春期發(fā)育遲緩，應(yīng)該如何處理呢？(一)對男性青春期延遲患者進(jìn)行治療的主要目的為：1.促進(jìn)男性第二性征的發(fā)育；2.使患者成年后獲得生育能力；3.解除患者因發(fā)育延遲帶來的心理問題。(二)青春期發(fā)育異常治療可以選擇觀察等待和臨床干預(yù)。1.觀察等待：通常情況下，大多數(shù)男孩在11-12歲會出現(xiàn)男性第二性征，如身高激增，聲調(diào)變得低沉，胡須、腋毛及陰毛生長，外生殖器迅速增大且顏色加深等表現(xiàn)。如果患者來自農(nóng)村或邊遠(yuǎn)山區(qū)等生活條件比較差的地方，可能因營養(yǎng)狀況不佳出現(xiàn)發(fā)育延遲，但一般不超過14歲。如果CDGP的診斷已經(jīng)明確，建議生活方式干預(yù)及隨訪觀察，一般無需藥物治療。均衡的營養(yǎng)攝入、充足的睡眠及適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動是青春期發(fā)育的必要保障。若患兒骨齡已達(dá)到12歲，可每3～6個月隨訪1次，觀察第二性征發(fā)育的演進(jìn)過程，并用Tanner分期法詳細(xì)記錄患兒第二性征發(fā)育情況，尤其要注意睪丸容積大小的變化。隨訪時需采血測定LH、FSH、睪酮水平和評估骨齡。大多數(shù)患兒會逐漸的青春發(fā)育。如果患兒心理壓力較大，家屬及患兒強(qiáng)烈要求，可采取小劑量雄激素誘導(dǎo)青春發(fā)育。用藥原則是：①患兒滿14歲，并有明顯的骨齡延遲(延遲2歲以上)；②治療時應(yīng)避免骨齡增長過快對終身高產(chǎn)生不良影響；③出現(xiàn)第二性征發(fā)育即可停止治療。給藥方法：口服十一酸睪酮軟膠囊40mg，每天1～3次(隨餐服用)，或十一酸睪酮注射劑100～125mg，肌內(nèi)注射，每月1次。每3個月隨訪1次，評價療效反應(yīng)，通常半年到1年可看到明顯青春發(fā)育。如果雄激素補(bǔ)充治療1年以上仍未發(fā)育或停止治療后發(fā)育終止則應(yīng)重新考慮是否診斷有誤。2.臨床干預(yù)：兒子到了14歲后，父親應(yīng)該在孩子洗澡或換衣服時注意觀察陰莖和睪丸等外生殖器發(fā)育情況，如果發(fā)現(xiàn)外生殖器偏小和胡須陰毛稀少等情況，懷疑小孩是青春期發(fā)育遲緩的，要盡快帶小孩到大醫(yī)院的男科或內(nèi)分泌科就診。及時治療，可以使青春期發(fā)育延遲男孩的生殖系統(tǒng)恢復(fù)正常發(fā)育，有助于維護(hù)其身心健康、成年后的生育力和新功能。切記懷著“等一等”“難為情”或“怕麻煩”的心態(tài)，以免給男孩帶來不可挽回的身心傷害。①慢性疾病或營養(yǎng)不良導(dǎo)致治療重點(diǎn)在于明確和去除原發(fā)病因，改善患兒的營養(yǎng)狀態(tài)。一般情況下，病因去除或營養(yǎng)狀態(tài)改善后，青春期發(fā)育會自發(fā)出現(xiàn)，并表現(xiàn)出追趕生長現(xiàn)象，身高的增長速度出現(xiàn)一過性加快，回歸到同齡男孩的正常生長曲線范圍之內(nèi)。最終身高和青春期發(fā)育均與同齡人相似。②低促性腺激素性性腺功能減退的治療全模擬：GnRH脈沖泵；GnRH脈沖垂體泵治療是利用人工智能控制的微型GnRH輸入裝置，通過脈沖皮下注射戈那瑞林的方式，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而達(dá)到有效刺激垂體分泌LH與FSH。與HCG/HMG雙促性腺激素的療法相比，GnRH脈沖治療更符合生理模式。GnRH脈沖治療適用于GnRH脈沖分泌異常，且垂體-性腺儲備功能完好、有生育意愿的低促性腺激素性性腺功能減退癥患者，不適用于垂體促性腺功能細(xì)胞儲備差的患者。治療方案為初始戈那瑞林10μg/90min。帶泵3天后，若血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。此后2～3個月隨訪1次，監(jiān)測血FSH、LH、T和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量，戈那瑞林最大劑量25μg/90min，盡可能將血T穩(wěn)定在正常中值水平。經(jīng)HCG/HMG聯(lián)合治療或GnＲH脈沖治療后，雖有一定數(shù)量的精子生成，但精子數(shù)量少或質(zhì)量不高的，不能自然使配偶懷孕的患者，可考慮采取輔助生殖技術(shù)治療。治療期間，睪丸容積明顯增大超過6ml，但精液檢查中一直未檢測到精子的患者，可考慮顯微鏡下微創(chuàng)睪丸手術(shù)取得精子，進(jìn)行輔助生殖技術(shù)助孕。部分模擬：rFSH（hMG）、hCG，此方法適用于有生育要求的低促性腺激素性性腺功能減退癥患者。HCG/HMG聯(lián)合治療可促進(jìn)其睪丸組織的生長發(fā)育，使其恢復(fù)自身合成和分泌雄激素功能的同時，啟動精子發(fā)生和成熟過程，最終達(dá)到生育目的。治療方案為：HCG2000IU，每周2次，治療過程中盡量使血睪酮維持在成人正常范圍；3～6個月后添加HMG75～150IU，每周2～3次。北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)將5000IU的HCG和150IU的HMG混溶于氯化鈉注射液中，每周1次，其療效與每周總劑量相同而分2～3次方案的療效相當(dāng)，這樣大大減少了注射次數(shù)，提高了患者的依從性。治療期間每2～3個月隨訪1次，需監(jiān)測血睪酮和LH水平、睪丸容積和精液常規(guī)；70%～85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子。如治療過程中血睪酮水平均低于100ng/dl或治療3年期間睪丸容積無進(jìn)行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療。適用于下丘腦或垂體異常者，hCG治療也宜從小劑量（如500IU/次，2次/周）起始；終端模擬（睪酮替代或補(bǔ)充）：適用于睪丸異?；虿G酮受體異常者。建議口服十一酸睪酮（80mg~160mg/日），模擬青春發(fā)育早期雄激素分泌模式。一般用藥6個月后可有明顯男性化，2～3年后可接近正常成年男性水平。起始治療2年內(nèi)，2～3個月隨訪1次，監(jiān)測第二性征、睪丸容積、血LH、FSH和睪酮變化。如發(fā)現(xiàn)睪丸容積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停止治療，重新評價患者的HPG軸功能是否逆轉(zhuǎn)為正常③高促性腺激素性性腺功能減退的治療HyperH的根本病變在于睪丸組織本身，此類患者一般用雄激素終身替代治療，其原則和具體方案與HH患者雄激素治療方案相同。通過雄激素補(bǔ)充完善和維持第二性征，維持正常性功能。目前通過顯微鏡下睪丸取精術(shù)，可使約60%克氏綜合征患者獲得精子用于輔助生殖技術(shù)助孕。

在兒童腦發(fā)育?？崎T診，常常有家長問，有什么方法使有大腦發(fā)育落后功能障礙的孩子能夠更快的康復(fù)。這需要通過使用促進(jìn)大腦發(fā)育的方法恢復(fù)大腦的正常功能來達(dá)到。目前常用的、主要有6種方法促進(jìn)腦發(fā)育：1.需要準(zhǔn)確、全面的評估孩子當(dāng)前的大腦功能發(fā)育水平。針對孩子存在的問題，根據(jù)年齡發(fā)育特點(diǎn)給予訓(xùn)練和教育，這包括在醫(yī)療機(jī)構(gòu)和家庭環(huán)境下的教育和訓(xùn)練。同時要避免不良的和不正確的養(yǎng)育方式。2.保證良好的睡眠質(zhì)量。3.充足的、均衡的營養(yǎng)飲食。4.使用可能可促進(jìn)腦發(fā)育的食品類的神經(jīng)營養(yǎng)藥：例如：知惠素、倍靜靈膠囊等神經(jīng)營養(yǎng)物資添加劑、以及鼠神經(jīng)生長因子注射液、神經(jīng)節(jié)苷酯注射液等神經(jīng)代謝藥。5.輔助應(yīng)用醫(yī)學(xué)康復(fù)：經(jīng)顱磁治療，針灸，腦循環(huán)等等（效果因人而異、因病而異）6.化學(xué)合成的腦功能代謝藥（效果不確定；效果因人而異、因病而異）:奧拉西坦膠囊、等等