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陳偉丹副主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 心臟中心 摘要：肺動脈高壓（PAH）是一類以肺血管病變、肺血管阻力進(jìn)行性增加為特征的疾病，是先天性心臟病最常見的和較嚴(yán)重的并發(fā)癥，晚期可導(dǎo)致右心功能衰竭。患者可出現(xiàn)呼吸困難、乏力、心悸、心前區(qū)疼痛和暈厥，肺動脈瓣聽診區(qū)第二心音亢進(jìn)等臨床表現(xiàn)。近20年來對于先天性心臟病合并肺動脈高壓的基礎(chǔ)研究、診斷和治療有了很大的進(jìn)步。2008年第四次世界肺動脈高壓會議對肺動脈高壓的治療和診斷也提出了很多新的觀點(diǎn)。本文主要介紹肺動脈高壓的分類與診斷、先天性心臟病合并肺動脈高壓的臨床表現(xiàn)、體液因素的研究和治療方法的進(jìn)展。關(guān)鍵詞：先天性心臟病 肺動脈高壓 艾森曼格綜合征 1.分類與診斷 按照2003年WHO在意大利威尼斯舉辦的第三次肺動脈高壓專家工作組會議制定的肺動脈高壓診斷分類標(biāo)準(zhǔn)（詳見表1）[1]，可以大致分為：1肺動脈高壓（其中包括分流性先天性心內(nèi)畸形所致肺動脈高壓）；2合并左心功能衰竭的肺動脈高壓；3與呼吸系統(tǒng)或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓；4慢性血栓和（或）栓塞性肺動脈高壓；5混合性肺動脈高壓。表12003年威尼斯會議制定的肺循環(huán)高壓診斷分類標(biāo)準(zhǔn)一、肺動脈高壓1.特發(fā)性肺動脈高壓2.家族性肺動脈高壓3.相關(guān)因素所致（1）膠原性血管?。?）分流性先天性心內(nèi)畸形（3）門靜脈高壓（4）HIV感染（5）藥物/ 毒性物質(zhì)：a:食欲抑制劑；b:BMPR-2（6）其他：1 型糖原過多癥，Gaucher’s 病，甲狀腺疾病，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血紅蛋白病4.新生兒持續(xù)性肺動脈高壓5.因肺靜脈和（或）毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動脈高壓（1）肺靜脈閉塞?。?）肺毛細(xì)血管瘤二、肺靜脈高壓1.主要累及左房或左室的心臟疾病2.二尖瓣或主動脈瓣疾病三、與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓1.慢性阻塞性肺疾病2.間質(zhì)性肺疾病3.睡眠呼吸障礙4.肺泡低通氣綜合征5.慢性高原病6.新生兒肺病7.肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良四、慢性血栓和（或）栓塞性肺動脈高壓1.血栓栓塞近端/ 遠(yuǎn)端肺動脈2.遠(yuǎn)端肺動脈梗阻（1）肺栓塞［血栓，腫瘤，蟲卵和（或）寄生蟲，外源性物質(zhì)］（2）原位血栓形成五、混合性肺動脈高壓1.類肉瘤樣病2.組織細(xì)胞增多癥3.纖維素性縱隔炎4.淋巴結(jié)增大/ 腫瘤5.淋巴管瘤病第一類肺動脈高壓（包括合并先天性心臟病的PAH）的診斷是首先病人有肺動脈高壓，即靜息時平均肺動脈壓大于25mmHg，運(yùn)動時平均肺動脈壓大于30mmHg并且除外明顯的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病，同時符合特殊血流動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，包括肺毛細(xì)血管鍥壓或者左室舒張末壓小于15 mmHg，肺血管阻力大于3個WOOD單位[2]。先天性心臟病合并肺動脈高壓發(fā)病率高，且缺乏特異的臨床癥狀和體征，當(dāng)進(jìn)展為重度肺動脈高壓時，其預(yù)后比較差、死亡率比較高，病人往往死亡于右心功能衰竭。根據(jù)靜息狀態(tài)下平均肺動脈壓的水平可分為輕度（26～35mmHg）、中度(36～45mmHg)和重度(＞45mmHg)。因?yàn)榉蝿用}高壓的血流動力學(xué)界定善無證據(jù)支持，且運(yùn)動時肺動脈壓力有強(qiáng)烈的年齡相關(guān)性，2008年世界肺動脈高壓會議引進(jìn)了新的閾值，平均肺動脈壓力小于21 mmHg為正常，21～25mmHg為臨界值，大于25mmHg為明確的肺動脈高壓，相應(yīng)的，超聲心動圖收縮期三尖瓣返流速度小于2.5 m/s為正常，2.5～2.8m/s為臨界值，大于2.8m/s為明確的肺動脈高壓，并且去除了運(yùn)動時肺動脈壓力對肺動脈高壓的界定[48]。2.病理生理 先天性心臟病合并肺動脈高壓的病理生理學(xué)過程一直是研究的熱點(diǎn)，但具體的病理生理學(xué)機(jī)制善不清楚。病理學(xué)特征性改變是致叢性肺動脈病，按照Heath-Edards病理學(xué)分級可分為6級：Ⅰ級表現(xiàn)為中膜增厚；Ⅱ級中膜增厚合并細(xì)胞性內(nèi)膜反應(yīng)；Ⅲ級出現(xiàn)進(jìn)行性內(nèi)膜纖維化，管腔阻塞；Ⅳ級有廣泛進(jìn)行性加重的動脈擴(kuò)張病變，并叢樣病變形成；Ⅴ級者多數(shù)血管擴(kuò)張性病變形成，含鐵血黃素沉積；Ⅵ級出現(xiàn)壞死性動脈炎[46]。據(jù)報(bào)道有5％到10％的心天性心臟病患者發(fā)展成不同程度的肺動脈高壓。先天性心臟病合并肺動脈高壓臨床比較最常見的有：室間隔缺損、房間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉。由于先天心臟畸形，出現(xiàn)體肺分流，肺血管流量增加，剪切力和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在肺動脈高壓的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。肺動脈高壓是一個伴隨著血管收縮、血管重構(gòu)的、進(jìn)行性的、多因素作用的過程。早期肺動脈壓力低于體循環(huán)壓力，出現(xiàn)左向右分流，隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，肺血管壁重構(gòu)，細(xì)小動脈中膜增厚，內(nèi)皮纖維化，管腔阻塞，肺血管阻力進(jìn)一步增加，肺動脈壓力大于主動脈壓力，出現(xiàn)了雙向分流或者右向左分流，即艾森曼格綜合征，隨著疾病的發(fā)展，右心室負(fù)荷增加，心肌增生、肥大，最終導(dǎo)致難以控制的右心功能衰竭，降低了患者的生活質(zhì)量，增加了死亡率。1998年法國Evian會議上NYHA心功能分級方法肺動脈高壓嚴(yán)重程度分級[49]（見表2）表2 Evian會議制定的肺動脈高壓病人功能分級Ⅰ級： 患者有肺動脈高壓，但體力活動不受限一般體力活動不會引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅱ級： 患者有肺動脈高壓，體力活動輕度受限休息是沒有不適，但一般體力活動可引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅲ級： 患者有肺動脈高壓，體力活動明顯受限休息是無不適，但小于一般體力活動的運(yùn)動量即可引起呼吸困難、乏力、胸痛和頭暈Ⅳ級： 患者有肺動脈高壓并且任何活動都可引起癥狀的出現(xiàn)有右心功能衰竭的體征，休息時可有呼吸困難和（或）乏力，輕微體力活動即可引起明顯的上述癥狀3.體液研究 對于先天性心臟病合并肺動脈高壓體液因素的研究一直是研究的熱點(diǎn)，包括內(nèi)皮素1、前列環(huán)素、NO、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、 FGF-2、鉀離子通道等。（1）內(nèi)皮素1及其受體 內(nèi)皮素1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，含有21個氨基酸的多肽，具有強(qiáng)烈的血管收縮作用，同時可刺激肺血管平滑肌細(xì)胞增生[21]。肺動脈高壓病人血清中內(nèi)皮素1水平增加，并且內(nèi)皮素1水平與肺血流量和心輸出量呈負(fù)相關(guān)[9，10，21]。內(nèi)皮素1通過與內(nèi)皮素受體A、B結(jié)合發(fā)揮作用，血管平滑肌A受體介導(dǎo)血管收縮作用，而血管內(nèi)皮B受體介導(dǎo)血管舒張作用。2007年AP. Gomez等第一次報(bào)道了在肺動脈高壓的雞肺中內(nèi)皮素mRNA水平、結(jié)締組織生長因子和腎上腺髓質(zhì)素比非肺動脈高壓的明顯增高，相反，內(nèi)皮素A受體卻比非肺動脈高壓的降低[3]。而組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，艾森曼格綜合癥的病人肺動脈內(nèi)皮素受體表達(dá)增加[4]。(2)前列環(huán)素 前列環(huán)素由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，通過與靶細(xì)胞特殊受體結(jié)合增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而對肺血管有較強(qiáng)舒張作用，還可以抑制血小板凝集和血管平滑肌細(xì)胞的增生，防止血管重構(gòu)。另外前列環(huán)素還可抑制平滑肌細(xì)胞釋放內(nèi)皮素1[35]。肺動脈高壓時，肺血管前列環(huán)素生成減少[12]。前列環(huán)素是主要的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，具有強(qiáng)烈舒張血管、抑制血小板活性和抗細(xì)胞增殖特性。在肺動脈高壓患者尿液中，前列環(huán)素代謝產(chǎn)物水平下降，并且在肺動脈高壓患者肺中、小血管中前列環(huán)素合成酶生成減少[11]。(3)NO及NOS NO由NOS合成，具有強(qiáng)烈舒張血管作用，抑制血小板活性及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖作用。NOS可以分為3個亞型：內(nèi)皮性NOS、神經(jīng)元性NOS和可誘導(dǎo)性NOS，分別出現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到切應(yīng)力的刺激或者一些特殊的血管舒張因子與受體結(jié)合時，內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放NO，NO進(jìn)入鄰近的血管平滑肌細(xì)胞，激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞間cGMP增加并且引起平滑肌舒張的級聯(lián)反應(yīng)。體肺分流后肺血流量增加，NO基礎(chǔ)生成量減少或NO生成能力下降在肺血管反應(yīng)性的改變中發(fā)揮了重要作用[18]。肺動脈高壓患者肺血管內(nèi)皮源性NO生成減少[11，13]。1998年Black. Stephen M等報(bào)道了肺血流量增加的4周齡的羊肺組織中eNOS蛋白表達(dá)量和mRNA均增加，而且僅局限于肺血管內(nèi)皮中，而且全肺eNOS活性增加，說明了體肺分流所致肺動脈高壓早期，eNOS基因表達(dá)和活性均增加[14]。2005年Jae W. Lee等報(bào)道了NO可以減少2型肺泡上皮細(xì)胞肺表面活性物質(zhì)的表達(dá)，且部分是通過增加內(nèi)皮素1的分泌和減少細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2MAPKs起作用的。同時NO還可以降低肺泡表面活性物質(zhì)的活性[15，16，17]。（4）其他 FGF-2在肺動脈高壓時肺血管重構(gòu)發(fā)揮了重要作用。2007年Wedgwood S等報(bào)道了肺血流量增加和肺動脈高壓對FGF-2表達(dá)的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)體肺分流致肺血流量增加和肺動脈高壓的羊出生4周后，F(xiàn)GF-2及其mRNA表達(dá)量均增加[19]。鉀離子通道在血管舒張是也起了一定作用，如氧含量增加、NO、堿中毒和切應(yīng)力所致肺血管的舒張作用，都有鉀離子通道的參與。2002年Cornfield DN等報(bào)道了肺血流量增加對鉀離子通道的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，肺血流量增加時鈣敏感性鉀離子通道表達(dá)增加，而PH敏感性鉀離子通道表達(dá)減少[8]。VEGF和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1可能也是促進(jìn)血流量增加時肺血管的重構(gòu)。2007年Gorenflo M等報(bào)道了在肺血流量增加3個月的小豬肺血管中，發(fā)現(xiàn)肺動脈壓力明顯增加，血管中膜增厚，血管內(nèi)皮VEGF-A增加，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1mRNA相關(guān)基因表達(dá)增高1.8倍， VEGF-A mRNA比對照組增高2.5倍，而VEGF受體1和受體2mRNA卻下降[20]。另外，肺血流增加可導(dǎo)致2型肺泡細(xì)胞上皮細(xì)胞肺表面活性物質(zhì)生成減少，但Jorge A. Gutierrez等發(fā)現(xiàn)肺血流量增加早期，肺表面活性物質(zhì)并不減少[23，24]。TGF-beta1（轉(zhuǎn)化生長因子）在先天性心臟病合并肺動脈高壓的肺血管中表達(dá)也增加，與肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展相關(guān)系[40]。4.治療 小兒先天性心臟病術(shù)后嚴(yán)重肺動脈高壓治療與原發(fā)性肺動脈高壓很相似，具有典型艾森曼格綜合癥癥狀的兒童根據(jù)年齡、性別和成熟情況給與內(nèi)皮素受體拮抗劑或者sildenafil（西地那非）治療，肺血管阻力較高且未接受手術(shù)治療的兒童通常早期就可出現(xiàn)癥狀，也需要相似的治療。近20年來體液因素研究的進(jìn)展給肺動脈高壓的治療帶來了很多進(jìn)步，肺動脈高壓基礎(chǔ)治療包括：抗凝治療、NO吸入、強(qiáng)心藥物、利尿劑等。以下主要介紹與內(nèi)皮素1、前列環(huán)素和磷酸二酯酶-5相關(guān)治療和肺動脈高壓患者的肺移植治療。（1）內(nèi)皮素受體拮抗劑 血管內(nèi)皮源性內(nèi)皮素在缺氧時肺血管收縮、肺動脈高壓、右心室肥大和肺血管重構(gòu)發(fā)揮著重要的作用，這預(yù)示著內(nèi)皮素受體阻滯劑對肺動脈高壓的治療可能是有效的。內(nèi)皮素1通過與內(nèi)皮素受體A、B結(jié)合發(fā)揮作用，血管平滑肌A受體介導(dǎo)血管收縮作用，而血管內(nèi)皮B受體介導(dǎo)血管舒張作用。 1993年內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑Bosentan（波生坦）問世，Bosentan可以選擇性作用于肺血管，使血管舒張，降低肺動脈壓力；在慢性缺氧性肺動脈高壓大鼠研究中發(fā)現(xiàn)Bosentan可逆轉(zhuǎn)血管壁增生、肥厚；抑制內(nèi)皮素1介導(dǎo)的膠原形成，抗纖維化作用，抑制心肌纖維化，還可通過NO的生成使血管內(nèi)皮舒張功能得到恢復(fù)。Bosentan的臨床應(yīng)用明顯提高了患者的運(yùn)動耐量、生活質(zhì)量，改善心功能。2007年M D’Alto報(bào)道了22名先天性心臟病合并肺動脈高壓的患者，平均年齡28歲，以口服Bosentan治療，每天兩次，每次62.5mg，治療4周后改為125mg每天兩次，所有患者對Bosentan耐受好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，隨訪1年，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3，患者血氧飽和度增加，心功能改善，運(yùn)動耐量增加，肺血管阻力明顯降低，且均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，肝功能檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶均在正常高值3倍以內(nèi)[27]。2006年Sitbon等報(bào)道了Bosentan用于治療先天性心臟病合并肺動脈高壓可改善大部分病人的運(yùn)動耐量、功能分級和血流動力學(xué)，而未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[45]。也有證據(jù)表明Bosentan具有潛在性肝臟毒性，并且具有潛在致畸作用[28]。Lubin LJ也報(bào)道了Bosentan的治療導(dǎo)致了患者的死亡，死亡的原因?yàn)樾墓δ芩ソ呋蛘吆粑到y(tǒng)并發(fā)癥[5，6，7]。Ambrisentan（安貝生坦）是選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑，2007年6月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于2級到4級肺動脈高壓的治療，Galie N等報(bào)道了Ambrisentan可以顯著提高患者6分鐘步行距離，肝功能異常大于正常高值3倍以上的僅有3.1％，且未發(fā)現(xiàn)與華法令有臨床相關(guān)相互作用[25]。選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑Ambrisentan治療肺動脈高壓比非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（Bosentan）更具有優(yōu)越性,肝功能異常發(fā)生率較低[26]。2007年Rondelet 等利用Sitaxsentan（西它生坦）干預(yù)體肺分流所致肺動脈高壓的研究中發(fā)現(xiàn)，行體肺分流術(shù)并且給與Sitaxsentan和給與安慰劑的豬相比，肺血管阻力降低，血管中膜增厚減少64％，完全阻止了BMPR2（骨形成蛋白受體2）和限制了內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素受體B和血管生成素1的過度表達(dá)，同時還限制了BMPR1A的表達(dá)減少，說明選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑可以在一定程度上預(yù)防體肺分流所致的肺動脈高壓[33]。表3 Bosentan治療效果對比項(xiàng)目治療前治療后P值氧飽和度（SO2％）81（9）87（6）＜0.001心率（次/分）87（14）81（10）＜0.05WHO心功能分級3.1（0.7）2.5（0.7）＜0.056分鐘步行距離（米）320（108）394（73）＜0.001肺血流量(l/m/m2)2.8（0.9）4.0（1.3）＜0.001全射血流量(l/m/m2)3.4（1.1）4.2（1.4）＜0.05肺血管阻力指數(shù)（WU.m2）22（12）14（9）＜0.001全血管阻力指數(shù)（WU.m2）27（10）23（11）＜0.01（2）前列環(huán)素及其類似物 靜脈注射的依前列醇首先被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于原發(fā)性肺動脈高壓的治療。前列環(huán)素類似物已經(jīng)被證明可以改善先天性心臟病合并肺動脈高壓患者的功能能力、血氧飽和度和血流動力學(xué)。前列環(huán)素有多種制劑，有靜脈注射的、皮下注射的、口服的和吸入的。靜脈注射前列環(huán)素已成為肺動脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)治療，在美國、歐洲和日本的肺動脈高壓治療指南中都強(qiáng)烈推薦在嚴(yán)重肺動脈高壓病人中應(yīng)用，盡管持續(xù)靜脈注射可能帶來一些威脅生命的不良反應(yīng)，如輸液泵的故障、導(dǎo)管堵塞和感染，持續(xù)靜脈注射前列環(huán)素依然是值得應(yīng)用的有效治療[36]。依前列醇善可與NO用于支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，特別是心臟移植前的病人[37]。Treprostinil是性質(zhì)穩(wěn)定的可皮下注射的前列環(huán)素類似物，藥理學(xué)性質(zhì)與相對血流動力學(xué)效果的依前列醇相似，試驗(yàn)表明皮下注射Treprostinil可以改善肺動脈高壓病人的運(yùn)動耐量、BDS（伯格呼吸困難分?jǐn)?shù)）、心功能分級、臨床癥狀和體征，并且長期生存率與持續(xù)靜脈注射前列環(huán)素相似[38]。2002年Olschewski等報(bào)道前列環(huán)素吸入制劑可以改善嚴(yán)重肺動脈高壓患者的運(yùn)動耐量、心功能和生活質(zhì)量[39]。2008年Ivy DD等報(bào)道了吸入性伊洛前列醇用于治療兒童肺動脈高壓的短期和長期療效，研究選取了22名年齡在4.5到17.7歲之間的兒童，其中12名為原發(fā)性肺動脈高壓，10名為合并先天心臟病，伊洛前列醇吸入前后行心導(dǎo)管介入檢查及標(biāo)準(zhǔn)肺功能測試，評估6分鐘步行距離、WHO心功能分級和血流動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果證明吸入伊洛前列醇可以使一些兒童獲得長期的功能改善，雖然吸入伊洛前列醇偶爾可以使支氣管收縮，而且大部分病人能夠耐受從靜脈內(nèi)的過渡到吸入性的治療[32]。在日本已經(jīng)開發(fā)了一個新的口服前列環(huán)素類似物Beraprost sodium（貝前列醇鈉），可明顯改善肺動脈高壓患者的血流動力學(xué)[22]。前列環(huán)素與其他靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療肺動脈高壓是安全而有效的。（3）PDE5（磷酸二酯酶-5）抑制劑 血管內(nèi)皮舒張因子NO作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過提高cGMP水平而發(fā)揮血管舒張作用，而PDE5在肺血管中高度表達(dá)，PDE5可迅速降解cGMP，而它的抑制劑可以維持NO的血管舒張作用,PDE5抑制劑如sildenafil（西地那非）對肺動脈高壓病人肺血管有舒張作用[34]。2003年Bharani A等報(bào)道sildenafil應(yīng)用于中重度肺動脈高壓的療效和耐受性研究中發(fā)現(xiàn)，sildenafil治療過程中因未出現(xiàn)不良反應(yīng)而具有很好的耐受性[31]。2008年Cong Wang等報(bào)道了sildenafil對鈣離子通道途徑的影響的研究，發(fā)現(xiàn)sildenafil對肺血管平滑肌細(xì)胞增殖具有抑制作用，這作用部分是通過鈣離子通道途徑的作用下調(diào)TPRC1基因的表達(dá)，而TPR1基因的表達(dá)又可調(diào)控對血管平滑肌細(xì)胞增生具有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)[29]。2005年Galie N等報(bào)道了sildenafil治療肺動脈高壓的研究中采用了雙盲、安慰劑對照研究的方法，隨機(jī)選取了278名原發(fā)性肺動脈高壓、合并結(jié)締組織病的肺動脈高壓和合并先天性體肺分流已行修補(bǔ)的肺動脈高壓病人，予口服安慰劑或者sildenafil（20、40或者80mg）12周，每天3次，結(jié)果經(jīng)安慰劑組校正，20mg組、40mg組和80mg組分別提高6分鐘步行距離平均45米、46米和50米，均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，改善了WHO功能分級，并且其中220名參加了sildenafil治療1年的研究，治療組的6分鐘步行距離增加了51米，證明sildenafil可以改善運(yùn)動耐量、WHO心功能分級和血流動力學(xué)[30]。功能分級2級的肺動脈高壓患者推薦實(shí)用內(nèi)皮素受體拮抗劑或PDE5抑制劑的靶向治療，單一藥物治療無效可采用聯(lián)合藥物治療，內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或PDE5抑制劑和/或前列環(huán)素類似物[47]。 (4)肺或者心肺聯(lián)合移植 對于嚴(yán)重肺動脈高壓病人，藥物治療無效、病情持續(xù)惡化時，可選擇移植治療，而且繼發(fā)于肺動脈高壓的右心功能衰竭不是肺移植的禁忌癥，隨著術(shù)后肺動脈高壓病情的好轉(zhuǎn)，肺動脈壓和肺循環(huán)阻力減低，右心功能可逐漸恢復(fù)。移植方式包括：心肺聯(lián)合移植、雙肺移植、單肺移植、活體肺葉移植、異位心臟移植和多米諾心臟移植。先天性心臟病晚期出現(xiàn)艾森曼格綜合征時行心肺聯(lián)合移植不必再修補(bǔ)心臟缺損，且術(shù)后雙肺通氣和血流灌注受影響較小[41]。對于左心功能基本正常，不伴有嚴(yán)重冠狀動脈疾病的可采用雙肺移植。雙肺移植所需器官較心肺聯(lián)合移植少，等待供體所需時間短，且術(shù)后無需長期心臟監(jiān)護(hù)，預(yù)后受移植肺相關(guān)并發(fā)癥的影響，且與心肺聯(lián)合移植預(yù)后無明顯差別。單肺移植供體較雙肺移植容易得到，供肺缺血時間、心肺轉(zhuǎn)流時間和手術(shù)時間也較短，但是術(shù)后兩肺通氣血流比率失調(diào)，且術(shù)后感染和排斥反應(yīng)會使比率失調(diào)加重，出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥和呼吸困難，長期生存率和肺功能恢復(fù)較雙肺移植差[42]?；铙w肺葉移植適用于兒童或者身材較小的成年病人，以雙下肺葉移植最常見。2005年Barr ML等報(bào)道了133例活體肺葉移植，1年和5年生存率分別為70%、50%，術(shù)后肺功能和活動能力與雙側(cè)尸肺移植無明顯差異，且細(xì)支氣管阻塞綜合征的發(fā)生率明顯低于尸肺移植，提示對于嚴(yán)重肺疾病不能等待尸體器官的或者病情進(jìn)一步惡化可能不適合尸肺移植的患者，活體肺葉移植是一個更佳的選擇[43]。異位心臟移植保留了原有心臟，主要適合于左心功能衰竭導(dǎo)致左房壓力增高，進(jìn)而出現(xiàn)的不可逆肺循環(huán)阻力增加，長期生存率較低。多米諾心臟移植是采用心肺聯(lián)合移植治療對心臟結(jié)構(gòu)影響較小的肺部疾病時，受體心臟提供給其他等待原位心臟移植的患者。這種手術(shù)方式不適合于繼發(fā)于先天性心臟病的終末期肺動脈高壓患者。繼發(fā)于先天性心臟病的肺動脈高壓終末期，肺動脈壓大于50mmHg,肺循環(huán)阻力大于9個WOOD單位或者跨肺壓差大于15個WOOD單位，不宜采用原位心臟移植，而應(yīng)該考慮肺移植+心臟缺損修補(bǔ)或者心肺聯(lián)合移植，二者存活率相似[44]。隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，治療靶點(diǎn)和治療方式不斷改進(jìn)，將會有更多的肺動脈高壓病人得到更好的治療效果，特別是嚴(yán)重肺動脈高壓失去手術(shù)治療的機(jī)會的先天性心臟病病人。5.未來研究方向 肺血流增加、血管壁切應(yīng)力和血管內(nèi)皮功能的紊亂在先天性心臟病合并肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，近20年來對于其分子、信號研究取得了很大的進(jìn)步，但仍然有很多不清楚的機(jī)制，需要在未來的研究中深入探討，這將可能使血管內(nèi)皮功能的恢復(fù)、血管重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)成為可能?；蚬こ桃矊榉蝿用}高壓的研究提供更多的研究方法，隨著研究的進(jìn)一步深入，基因治療也將會成為可能。2010年01月28日
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