n?達(dá)拉非尼和曲美替尼是什么藥？達(dá)拉非尼是BRAF激酶V600E突變型的抑制劑。曲美替尼是絲裂原激活的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(MEK1)和2(MEK2)的激活以及MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制劑n?為何兩個(gè)藥聯(lián)合使用？曲美替尼和達(dá)拉非尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中兩個(gè)不同的激酶，兩個(gè)藥物聯(lián)合使用可以對(duì)BRARV600突變陽(yáng)性腫瘤的抑制作用增加。n?什么情況下使用兩藥？聯(lián)用于治療BRAF?V600突變陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤?；颌笃诤谒亓鐾耆谐蟮妮o助治療。聯(lián)用于治療BRAFV600E突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。(FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥)聯(lián)用于既往治療后進(jìn)展且沒(méi)有滿意替代治療方案的BRAFV600E突變陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。(FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥)聯(lián)用于治療BRAFV600E突變陽(yáng)性且沒(méi)有滿意局部治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性未分化型甲狀腺癌(ATC)。(FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥)n?如何使用本藥？1、達(dá)拉非尼應(yīng)在餐前至少1小時(shí)前或餐后至少2小時(shí)后服用，給藥間隔約12小時(shí)。應(yīng)在每天相同時(shí)間服用本品。曲美替尼選擇一個(gè)達(dá)拉非尼的固定時(shí)間，與達(dá)拉非尼同時(shí)使用，每天1次。2、請(qǐng)按照您醫(yī)師建議服用，不要改變您的劑量或停止。如果您出現(xiàn)某些副作用，您的醫(yī)師可能會(huì)改變藥物劑量，暫時(shí)停止或完全停止使用。3、請(qǐng)整粒服用，不要打開(kāi)、壓碎或打碎膠囊。4、如果漏服記得盡快服用。如果漏服后在下次預(yù)定劑量前不到6小時(shí)請(qǐng)不要補(bǔ)服。5、如果服用達(dá)拉非尼后出現(xiàn)嘔吐，請(qǐng)勿再補(bǔ)服。n?服藥期間應(yīng)該避免的藥物：避免本品與CYP2C8或CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草(貫葉連翹))合用，并避免與CYP2C8或CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如伏立康唑、伊曲康唑、葡萄柚）合用，建議與任何藥物聯(lián)用時(shí)咨詢您的醫(yī)師或者藥師。n?當(dāng)使用該藥時(shí)應(yīng)該警惕什么？1、???????達(dá)拉非尼與曲美替尼合用期間可導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，因此出現(xiàn)任何皮膚變化，如皮膚疼痛，紅腫，或者新的疣、痣的出現(xiàn)，請(qǐng)告訴您的醫(yī)師或者藥師，而且應(yīng)該至少每2個(gè)月檢查一次直到停藥后6個(gè)月。2、???????用藥后可能出現(xiàn)高血糖，患有糖尿病或有糖尿病史的病人，請(qǐng)?jiān)谟盟幊跏茧A段和臨床需要時(shí)檢查血糖水平。3、???????用藥后可能出現(xiàn)心肌病，用藥期間請(qǐng)定期評(píng)估左心室射血分?jǐn)?shù)(治療1個(gè)月后評(píng)估一次，隨后每3個(gè)月評(píng)估一次)。4、???????用藥后可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜色素上皮脫離，用藥期間請(qǐng)定期進(jìn)行眼科評(píng)價(jià)。如果出現(xiàn)視力喪失或其他視力障礙，請(qǐng)盡快就診。n?用藥后可能出現(xiàn)以下副作用。用藥后可能出現(xiàn)皮疹、、甲溝炎、腹瀉、口腔炎、腹痛、高血壓、出血、貧血、高血糖、肝酶升高、淋巴水腫、靜脈血栓和肺栓塞(可表現(xiàn)為呼吸急促、胸痛、手臂或腿部腫脹)、間質(zhì)性肺病(可表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難等)、發(fā)熱(＞40℃或伴有低血壓、發(fā)冷、寒戰(zhàn)、脫水)、嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。如果出現(xiàn)以上情況，請(qǐng)就診。n?出現(xiàn)發(fā)熱后如何處理。出現(xiàn)發(fā)熱后應(yīng)該暫停使用達(dá)拉非尼和曲美替尼，應(yīng)考慮使用對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥(NSAIDs，如布洛芬)來(lái)幫助緩解癥狀。交替使用對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬可能有助于更快地緩解發(fā)熱綜合征，并維持癥狀緩解。如48h后癥狀仍無(wú)改善，建議就醫(yī)檢查血象等評(píng)估發(fā)熱原因。對(duì)于沒(méi)有并發(fā)癥的發(fā)熱，可以癥狀緩解24h后，并停用退熱藥物后啟用兩個(gè)藥物。如果有低血壓、惡心嘔吐、意識(shí)模糊等并發(fā)癥時(shí)，再次啟用兩個(gè)藥物需要降低一個(gè)劑量。對(duì)于感染檢查陰性且48h后無(wú)改善的發(fā)熱綜合征，可以考慮使用類固醇治療發(fā)熱，具體用量建議咨詢您的醫(yī)師或者藥師。

皮膚惡性黑素瘤（MM）是一種常見(jiàn)的來(lái)源于神經(jīng)嵴黑素細(xì)胞的腫瘤，好發(fā)于頭頸部、軀干和四肢，也可見(jiàn)于指甲、生殖器或黏膜等特殊部位，早期診斷對(duì)于黑素瘤的預(yù)后至關(guān)重要。由于皮膚解剖結(jié)構(gòu)和接受日光照射強(qiáng)度的差異，不同部位的黑素瘤在皮損形態(tài)、組織病理等方面也各不相同。皮膚鏡作為一種經(jīng)典的無(wú)創(chuàng)檢查手段，有助于分辨活體皮膚的精細(xì)結(jié)構(gòu)，與裸眼檢查相比，顯著提高了診斷的準(zhǔn)確率。一般來(lái)說(shuō)，惡性黑素瘤在皮膚鏡下可呈現(xiàn)出不典型色素網(wǎng)、不規(guī)則點(diǎn)和球、不典型血管模式、不規(guī)則條紋、污斑以及藍(lán)白幕等共性特征，此外，不同類型的黑素瘤往往還具有自己獨(dú)特的表現(xiàn)模式。識(shí)別不同身體部位黑素瘤的皮膚鏡特征性表現(xiàn)，對(duì)日常臨床工作中皮膚腫瘤的早期篩查和鑒別診斷大有裨益。頭頸部黑素瘤惡性雀斑樣痣（LM）和惡性雀斑樣痣型黑素瘤（LMM）是頭頸部區(qū)域最常見(jiàn)的黑素瘤亞型，其中LM是相對(duì)早期的原位黑素瘤，LMM是更晚期的侵襲性黑素瘤，好發(fā)于女性的臉頰、面中部，以及男性的頭皮、耳軟骨和頸部，與慢性日光損傷密切相關(guān)，在所有黑素瘤中約占4%~15%。圖1：面部LM的皮膚鏡表現(xiàn)皮膚鏡下，LM/LMM最主要的鑒別要點(diǎn)在于是否存在以毛囊為中心的特定色素模式。由于面部廣泛存在的毛囊、汗腺等附屬器開(kāi)口中斷了彌漫性色素沉著，故而形成了與身體其他部位經(jīng)典色素網(wǎng)絡(luò)相反的不規(guī)則結(jié)構(gòu)，即假性色素網(wǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，惡性雀斑樣痣存在與疾病進(jìn)展相關(guān)的、按順序出現(xiàn)的特征性皮膚鏡表現(xiàn)，并因此提出了「LM進(jìn)展模型」：在初始階段可觀察到毛囊開(kāi)口周圍圓形、半圓形的灰黑色不對(duì)稱色素沉著；隨后出現(xiàn)毛囊周圍青灰色點(diǎn)和小球狀結(jié)構(gòu)（環(huán)狀顆粒狀模式）；再然后毛囊間區(qū)域形成菱形結(jié)構(gòu)；最后出現(xiàn)毛發(fā)消失的深色均質(zhì)結(jié)構(gòu)。該模型診斷LM的敏感性和特異性分別可達(dá)到89%和96%。此外，Pralong等學(xué)者還提出了LM的其他皮膚鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：⑴「靶標(biāo)樣模式」；⑵皮膚鏡下深色結(jié)構(gòu)；⑶紅色菱形結(jié)構(gòu)；⑷血管網(wǎng)絡(luò)密度增加。其中后兩個(gè)血管模式對(duì)診斷罕見(jiàn)的低色素性黑素瘤更有價(jià)值。鑒別診斷方面，脂溢性角化、日光性雀斑樣痣等面部良性色素性病變?cè)谄つw鏡下通常表現(xiàn)為指紋模式、蟲(chóng)蝕狀邊緣、邊界清晰以及粟粒樣囊腫；也有研究提出通過(guò)識(shí)別這些良性特征來(lái)反向診斷LM。頭皮黑素瘤頭皮上的黑素瘤在禿頂和慢性光損傷的老年男性中更常見(jiàn)，皮膚鏡下薄頭皮黑素瘤常見(jiàn)不典型色素網(wǎng)、假性色素網(wǎng)、不規(guī)則色素斑點(diǎn)等模式，還可能出現(xiàn)「7分列表法」中所涉及的任意黑素瘤特征表現(xiàn)（不典型色素網(wǎng)、藍(lán)白幕、不典型血管模式；不規(guī)則條紋、不規(guī)則污斑、不規(guī)則點(diǎn)或小球、退行性結(jié)構(gòu)）。對(duì)于頭皮結(jié)節(jié)性黑素瘤（NM）等厚黑素瘤，可引入「藍(lán)黑法則」用于提高皮膚鏡診斷NM的準(zhǔn)確性：即藍(lán)色和/或黑色區(qū)域應(yīng)累及皮損表面至少10%的面積，藍(lán)色反映真皮色素而黑色體現(xiàn)表皮色素；該規(guī)則尤其適用于與基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、血管瘤、藍(lán)痣和脂溢性角化等疾病的鑒別診斷。NM還需要對(duì)血管模式進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，因?yàn)槿榧t色結(jié)構(gòu)和不典型血管模式是惡性黑素瘤相關(guān)的最常見(jiàn)特征。圖2：色素性NM中的藍(lán)黑法則軀干黑素瘤淺表擴(kuò)散性黑素瘤（SSM）是軀干部位最常見(jiàn)的黑素瘤亞型，其患病率男性高于女性，且多攜帶BRAFV600E基因突變。SSM在皮膚鏡下常見(jiàn)不規(guī)則條紋、非對(duì)稱性色沉和多色模式，上背部的特征表現(xiàn)為退行性結(jié)構(gòu)和有光澤的白線結(jié)構(gòu)，腹部可見(jiàn)負(fù)性色素網(wǎng)絡(luò)。圖3：非色沉性NM中的非典型血管模式NM在黑素瘤中約占12%~30%，也可出現(xiàn)于軀干。對(duì)于色素沉著性NM，藍(lán)黑法則仍然是主要的診斷線索，皮膚鏡下可呈藍(lán)黑色、不規(guī)則點(diǎn)和小球、晶狀體結(jié)構(gòu)和多形性血管，潰瘍也是常見(jiàn)表現(xiàn)；在色素減退的粉紅色NM中，血管模式是最重要的皮膚鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括中央血管、發(fā)夾樣血管、乳紅色結(jié)構(gòu)、多種深淺不一的粉色以及點(diǎn)狀/線狀不規(guī)則血管；腫瘤的厚度可能對(duì)皮膚鏡下血管模式產(chǎn)生顯著影響。甲黑素瘤甲黑素瘤常見(jiàn)于拇指和大腳趾，臨床上可表現(xiàn)為黑色不規(guī)則甲縱帶或甲床潰瘍性結(jié)節(jié)。在使用甲鏡檢查時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估以下特征：⑴帶狀顏色：可為灰色到棕色、黑色不等；⑵縱向條帶：可分為顏色、粗細(xì)相同，彼此平行的規(guī)則模式以及寬度、間隙不等、突然斷開(kāi)、相互交叉的不規(guī)則模式；⑶甲皺襞和周圍皮膚色素沉著，即哈欽森（Hutchinson）現(xiàn)象；⑷存在直徑<0.1毫米的棕黑色顆粒/小球；⑸甲板營(yíng)養(yǎng)不良。在成人中，出現(xiàn)棕色背景上的不規(guī)則甲縱帶、哈欽森征、條帶寬度超過(guò)甲床的2/3往往提示惡性腫瘤；而在兒童中甲色素沉著則不具有診斷價(jià)值。圖4：甲黑素瘤的甲鏡檢查黏膜黑素瘤黏膜黑素瘤可發(fā)生于唇部、口腔、鼻竇、生殖器、肛門直腸和結(jié)膜等部位，約占所有黑素瘤的1.4%，臨床上多表現(xiàn)為孤立、無(wú)癥狀的棕黑色斑疹，起病隱匿，往往診斷時(shí)已進(jìn)入晚期因而預(yù)后不良。皮膚鏡下的特征表現(xiàn)為藍(lán)色、灰色或白色共存的無(wú)結(jié)構(gòu)性多色模式，也可呈現(xiàn)不規(guī)則點(diǎn)和小球、藍(lán)白幕、不規(guī)則血管、乳紅色結(jié)構(gòu)等表現(xiàn)。結(jié)膜黑素瘤的主要特征為不規(guī)則分布的深棕色、黑色和灰色色素沉著，可匯合成無(wú)結(jié)構(gòu)模式；與良性病變相比，其皮膚鏡下形態(tài)和顏色更多樣化，色沉也更深。圖5：黏膜黑素瘤的臨床及皮膚鏡表現(xiàn)肢端黑素瘤肢端黑素瘤（AM）是位于手掌、足底等四肢無(wú)毛皮膚的病變，也是亞洲人群中最常見(jiàn)的黑素瘤類型，典型的皮膚鏡特征包括皮嵴平行模式（PRP）和不規(guī)則彌漫性色素沉著。值得一提地是，在掌跖部位角質(zhì)層下出血、Laugier-Hunziker綜合征、藥物誘導(dǎo)的肢端色素沉著等良性病變中也可見(jiàn)到皮嵴平行模式。而在侵襲性AM中，有時(shí)也可出現(xiàn)一些如皮溝平行模式、纖維樣結(jié)構(gòu)、晶格樣結(jié)構(gòu)等良性病變的表現(xiàn)，但通常僅局限于皮損的一小部分；并且，AM中的纖維樣模式往往表現(xiàn)為粗細(xì)、顏色、形狀各異的纖維不對(duì)稱和不規(guī)則排列，還可出現(xiàn)非典型血管模式、藍(lán)白幕、潰瘍等其他皮膚鏡特征。近期有研究提出一種名為BRAAFF的皮膚鏡評(píng)分系統(tǒng)，包含4個(gè)陽(yáng)性和2個(gè)陰性預(yù)測(cè)因子：不規(guī)則污斑（+1）、PRP（+3）、結(jié)構(gòu)不對(duì)稱（+1）、顏色不對(duì)稱（+1）、存在皮溝平行模式（-1）、纖維樣模式（-1）。總分≥1分則考慮診斷為AM，敏感性和特異性分別為93%和87%。圖6：肢端黑素瘤的皮膚鏡特征小結(jié)不同身體部位的皮膚惡性黑素瘤有著不同的皮膚鏡特征表現(xiàn)，熟悉這些特異性皮損模式有助于提高黑素瘤的診斷準(zhǔn)確性，減少漏診、誤診率，從而改善患者預(yù)后。

指甲上長(zhǎng)出了甲黑線，究竟是良性的甲母痣，還是惡性的黑色素瘤？下面的診斷要點(diǎn)可幫助您先初步判斷：“A(Age)”代表患者年齡，甲下黑色素瘤大多發(fā)生在50至70歲；“B(Brown-to-black)”代表指甲上出現(xiàn)的棕色到黑色條紋，寬度超過(guò)3毫米，邊緣不規(guī)則或模糊；“C(Change)”代表甲黑線的寬度以及甲板形態(tài)的突然或快速變化；“D(singleDigit)”代表單指受累，常發(fā)生于拇指、食指或第一足趾；“E(Extension)”代表色素?cái)U(kuò)散到甲周的皮膚軟組織，顯示Hutchinson征陽(yáng)性；“F(Family)”代表黑色素瘤的家族史或個(gè)人史。圖中為兒童甲黑線，寬約2mm，術(shù)后病理顯示為交界痣（良性）。

從電影《非誠(chéng)勿擾2》中孫紅雷飾演的富商李香山，到今年好聲音歌手張恒遠(yuǎn)都因黑素瘤去世，這一腫瘤一次次進(jìn)入社會(huì)視野，引起公眾恐慌。電影中李香山腳上一顆痣，不知不覺(jué)就成了黑素瘤，并很快要了他的命。這一橋段更是加劇了人們的焦慮，畢竟如果身上的痣都有可能要命，那真是人人自危了。今年6月以來(lái)，門診上關(guān)于“色素痣及黑素瘤”的咨詢暴漲，大家關(guān)心的問(wèn)題，我們整理了一下：1、?什么是黑素瘤？是一種來(lái)源于黑素細(xì)胞的惡性腫瘤，多發(fā)生在皮膚，也可發(fā)生在粘膜和內(nèi)臟。2、?黑素瘤長(zhǎng)什么樣子？典型的黑素瘤長(zhǎng)這樣↓3、?黑素瘤和痣有什么區(qū)別？主要區(qū)別為:ABCDE↓4、?什么原因?qū)е潞谒亓?？跟其他惡性腫瘤一樣具體病因尚未明確，但有些情況患黑素瘤風(fēng)險(xiǎn)增大，需要我們警惕：1、?家族史：父母、兄弟有黑素瘤病史者；2、?多痣體質(zhì)：全身的痣超過(guò)50-100個(gè)；3、?先天巨痣：直徑超過(guò)20cm的痣。5、?黑素瘤目前有什么方法治療？早期表淺的黑素瘤手術(shù)擴(kuò)大切除干凈后不影響生命，晚期黑素瘤對(duì)放療化療不敏感，目前聯(lián)合靶向治療及免疫治療可以延長(zhǎng)生命。所以，早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)手術(shù)至關(guān)重要。6、?怎樣預(yù)防黑素瘤？1、?盡量減少暴曬。2、?摩擦部位（手掌、足底、男士胡須、腰帶及女士?jī)?nèi)衣壓迫區(qū)域）的色素痣早期預(yù)防性切除；3、?切忌（激光、冷凍及腐蝕性藥水）盲目點(diǎn)痣。4、?定期皮膚自查：觀察自身胎記、色斑及痣的大小、顏色、邊界有無(wú)變化及有無(wú)痛癢或表面破潰的情況，如有顯著變化及時(shí)就醫(yī)。

黑色素瘤是一種惡性腫瘤，當(dāng)黑色素瘤出現(xiàn)時(shí)，大多以痣的形式出現(xiàn)。應(yīng)注意一些異常變化并進(jìn)行檢查。1、色素痣的變化。黑色素瘤的顏色是鑒別的要點(diǎn)，它一般代表一種很特殊的顏色，如棕色、灰色、藍(lán)色等。2、形狀不規(guī)則。黑色素瘤的形狀是不對(duì)稱的，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞本身分布不規(guī)則，邊界也很不規(guī)則。它可以顯示出凹痕和凸起等邊緣特征，因此每個(gè)人都應(yīng)該小心。3.尺寸變化。黑色素瘤的大小會(huì)隨著病情的變化而變化，看到它在短時(shí)間內(nèi)增大或縮小是一個(gè)警告信號(hào)。4.病變發(fā)展速度。黑色素瘤在短時(shí)間內(nèi)發(fā)展的速度并不是特別快，但是如果到了中后期，發(fā)展的速度就會(huì)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，所以大家一定要謹(jǐn)慎。5.惡性癥狀。黑色素瘤是癌癥的一種，因此會(huì)伴隨一些惡性癥狀，比如直徑大于6毫米的痣、異質(zhì)性增加、不明原因的體重減輕和長(zhǎng)時(shí)間發(fā)燒等。

多年的皮損，不痛不癢，容易被忽視的黑色素瘤！近期新診斷的患者中，有些是因?yàn)閰^(qū)域淋巴結(jié)腫大活檢確診黑色素瘤，回頭尋找，才恍然醒悟——不痛不癢、卻暗中作梗的“小黑”才是真正的“罪魁禍?zhǔn)住保。　獝盒院谏亓觯。?/p>

我是黑色素細(xì)胞，我是從神經(jīng)嵴分化來(lái)的，慢慢的游啊游，最后在皮膚（結(jié)膜）上皮基底層安了家。所以我長(zhǎng)相特別，和神經(jīng)細(xì)胞長(zhǎng)得很像，有長(zhǎng)長(zhǎng)的“頭發(fā)”稱為樹(shù)突，負(fù)責(zé)運(yùn)輸黑色素細(xì)胞。這就是我。好多人對(duì)我有誤解，覺(jué)得我叫小黑，我就很黑。你能在這些細(xì)胞里找到我嗎？我本身并不是黑色的，我的功能是產(chǎn)生黑色素。當(dāng)太陽(yáng)照在眼睛的皮膚和黏膜上，我的鄰居角質(zhì)細(xì)胞就會(huì)釋放信號(hào)，提醒我保護(hù)他們。于是我合成黑色素，并把他們裝在一個(gè)叫黑素小體的小球里，送給角質(zhì)細(xì)胞，起到保護(hù)他們的作用。所以，我的功能雖然是產(chǎn)生黑色素，但我本身不是黑色的。我生活在一個(gè)大家庭，我的前身是黑色素干細(xì)胞；我能聚集成巢，形成色素痣，像這樣，或是這樣。我可以長(zhǎng)在瞼緣形成瞼緣色素痣，也可以長(zhǎng)在眼白，還可以長(zhǎng)滿整個(gè)眼球和眼瞼，稱為分裂痣。但在以上階段，我都是良性的存在。我通常情況下是安靜地存在于上皮基底層。但長(zhǎng)期刺激因素，包括日光照射、壓力、不恰當(dāng)?shù)那谐?，?huì)刺激我誘發(fā)另一面，變成惡性腫瘤—黑色素瘤。不過(guò)，我也不是瞬間就從黑色素細(xì)胞變成了黑色素瘤的，在這期間，我經(jīng)歷了從簡(jiǎn)單的自我復(fù)制，到變形，到僅表面生長(zhǎng)，最后突破基底膜垂直向下侵犯的過(guò)程。這需要數(shù)月或者數(shù)年的過(guò)程。如果擔(dān)心我惡變，一定要去醫(yī)生那里好好看看，定期隨訪哦。

雙免疫治療（LAG-3+PD-1）治療晚期皮膚/肢端型黑色素瘤臨床研究患者招募LAG3聯(lián)合pd1免疫治療用于黑色素瘤已經(jīng)獲批，百時(shí)美施貴寶同靶點(diǎn)藥物Opdualag臨床試驗(yàn)結(jié)果：PFS10.1個(gè)月；ORR43%，已于2022年3月18日在美國(guó)獲批上市。本研究以下4類患者均可入組：1、初治的皮膚黑色素瘤或者肢端黑色素瘤；2、既往接受過(guò)化療/小分子靶向/免疫藥物（非PD-1/PD-L1類）治療后進(jìn)展3、若既往接受過(guò)PD-1/PD-L1治療，需結(jié)束治療約6個(gè)月4、無(wú)合并腦轉(zhuǎn)、肝轉(zhuǎn)；

黑色素瘤的免疫治療簡(jiǎn)史以及肝轉(zhuǎn)移的特殊性黑色素瘤起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，因此，身體多個(gè)部位均可以發(fā)生黑色素瘤，但主要是皮膚和黏膜黑色素瘤。在全球范圍內(nèi)，黑色素瘤仍屬于少見(jiàn)腫瘤，大約占全部腫瘤的1.6%，但發(fā)病率增長(zhǎng)迅速。黑色素瘤在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家中更為常見(jiàn)，歐洲發(fā)病率約為（10～25）/10萬(wàn)，美國(guó)約（20～30）/10萬(wàn)。在2011年前，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤是一種具有高度致命性的疾病，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，中位OS6～9月，5年生存率僅為4.6%。2011年后，小分子靶向藥物（BRAF抑制劑、MEK抑制劑）和免疫哨卡抑制劑相繼被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于黑色素瘤治療，并逐漸取代了經(jīng)典的化療藥物，是黑色素瘤乃至整個(gè)腫瘤治療史上的里程碑性事件。隨著免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及相應(yīng)藥物進(jìn)入臨床，2017年，Tumeh等發(fā)現(xiàn)在惡性黑色素以及非小細(xì)胞肺癌中，肝轉(zhuǎn)移瘤與免疫治療的效果有明顯的關(guān)聯(lián)。肝臟具有復(fù)雜的免疫微環(huán)境既往研究報(bào)道肝臟內(nèi)血竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC），MDSC，巨噬細(xì)胞（M2）型均有免疫抑制的能力。肝臟環(huán)境對(duì)腸道來(lái)源的微生物代謝物具有高度耐受性，以維持整體穩(wěn)態(tài)。有人提出這種免疫耐受是由于肝臟常駐細(xì)胞(肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞/DCs)和外周血白細(xì)胞之間在沒(méi)有共刺激分子的情況下持續(xù)的抗原提呈，使巨噬細(xì)胞來(lái)源的IL-10誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)擴(kuò)增成為可能?？寡准?xì)胞因子(IL-10、IL-13和TGF-β)和促炎細(xì)胞因子(IL-2、IL-7、IL-12、IL-15和IFN-γ)之間存在總體平衡，維持著體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。2020及2021年，在ScienceImmunology以及NatureMedicine雜志上分別發(fā)表了關(guān)于肝轉(zhuǎn)移瘤抑制抗腫瘤免疫的重磅性論文。兩篇文章從不同的角度剖析了免疫抑制的機(jī)制，提示肝內(nèi)免疫抑制是復(fù)雜的。兩個(gè)文章的共同觀點(diǎn)是：肝臟轉(zhuǎn)移瘤誘發(fā)的免疫抑制是抗原特異性的、全身性的，與PD-1/PD-L1表達(dá)沒(méi)有關(guān)系，并且免疫抑制與腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的單核細(xì)胞關(guān)系密切。兩個(gè)文章中關(guān)于機(jī)制的解釋有所差異。ScienceImmunology文章中的觀點(diǎn)認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移促進(jìn)了Treg細(xì)胞的活化，進(jìn)而改變了腫瘤抗原特異性的MDSC功能，通過(guò)克隆無(wú)能（接觸）抑制了CD8T細(xì)胞的功能。NatureMedicine文章則認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移瘤能夠虹吸全身的腫瘤抗原特異性的T細(xì)胞，其內(nèi)的巨噬細(xì)胞依賴Fas-FasLigand途徑誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡。由此兩篇文章針對(duì)解除肝轉(zhuǎn)移的免疫抑制提出了不同的思路，第一種思維為靶向Treg/MDSC系統(tǒng)，第二種思路為靶向腫瘤負(fù)荷/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)。當(dāng)然，目前相應(yīng)的研究仍在進(jìn)展中，尚未有重磅文獻(xiàn)報(bào)道。冷凍消融對(duì)于克服肝轉(zhuǎn)移免疫抑制的作用過(guò)去我們范衛(wèi)君教授團(tuán)隊(duì)與張曉實(shí)教授團(tuán)隊(duì)合作研究了冷凍消融聯(lián)合PD-1抗體動(dòng)脈灌注應(yīng)用于黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的治療，取得了相當(dāng)?shù)某尚А＠碚撋?，肝臟轉(zhuǎn)移瘤冷凍消融能夠釋放大量的腫瘤特異性抗原，同時(shí)局部的炎癥狀態(tài)也能夠產(chǎn)生促進(jìn)免疫應(yīng)答的環(huán)境。同時(shí)，動(dòng)脈灌注PD-1抗體能夠提高局部的藥物濃度。相關(guān)研究發(fā)表在CancerImmunologyImmunotherapy雜志。聯(lián)合治療的有效率達(dá)到的26.7%，對(duì)于一部分PD-1抗體耐藥的黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者也能夠誘發(fā)持久的免疫效應(yīng)。參考文獻(xiàn)：1.TumehPC,HellmannMD,HamidO,etal.CancerImmunolRes.2017May;5(5):417-424.2.ShenL,QiH,ChenS,CaoF,XieL,WuY,MaW,SongZ,YuanH,ZhangT,LiD,WenX,ChenQ,LiW,ZhangX,FanW.CancerImmunolImmunother.2020Sep;69(9):1713-1724.3.HornSR,StoltzfusKC,LehrerEJ,etal.CancerEpidemiol.2020Aug;67:101760.4.LeeJCetal.SciImmunol.2020Oct2;5(52):eaba0759.5.YuJ,GreenMD,LiS,SunYetal.L,NatMed.2021Jan;27(1):152-164.

近日中國(guó)好聲音第二季亞軍張恒遠(yuǎn)因病去世，年僅37歲據(jù)知情人透露張恒遠(yuǎn)因罹患黑色素瘤去世這是一種高度惡性的腫瘤黑色素瘤相關(guān)話題也沖上熱搜什么是黑色素瘤惡性黑色素瘤，又名黑色素瘤，是一種起源于皮膚、黏膜和一些體內(nèi)器官（如消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等）局部黑素細(xì)胞的惡性腫瘤，占皮膚癌死亡率的絕大部分。全球黑色素瘤發(fā)病率情況1.?在許多歐洲國(guó)家，惡性黑色素瘤（MM）發(fā)病率仍以每年?3%-7%?的速度增長(zhǎng)，在美國(guó)，這一數(shù)字為?2.6%。2.?黑色素瘤好發(fā)于白種人，白種人主要為皮膚黑色素瘤，皮膚黑色素瘤?BRAF?突變率約為?50%。中國(guó)黑色素瘤發(fā)病率情況1.?中國(guó)黑色素瘤發(fā)病率全球?11?位，但死亡率全球第2。2.?中國(guó)黑色素瘤年增長(zhǎng)率為?3%-5%，近年來(lái)呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，每年新發(fā)病例約2萬(wàn)人。3.?中國(guó)初診黑色素瘤患者晚期占比過(guò)半，以肢端型為主，其次為黏膜型。4.?中國(guó)黑色素瘤患者?BRAF?突變占?25.9%，具有?BRAF?突變的黑色素瘤常發(fā)生于較年輕的患者，發(fā)生部位多為間歇性暴露在陽(yáng)光下的皮膚。哪些因素會(huì)導(dǎo)致黑色素瘤？膚色淺的人群；光損傷者，尤其是兒童期有光損者；黑素瘤家族史；先天性巨大痣細(xì)胞痣、多發(fā)性發(fā)育不良痣；紫外線照射；免疫缺陷；致癌性病毒感染；化學(xué)性致癌物質(zhì)；摩擦部位的痣細(xì)胞痣（易受外傷），尤其是掌跖部位的痣。怎么識(shí)別黑色素瘤？每個(gè)人身上多少都會(huì)有痣痣和黑色素瘤有哪些區(qū)別哪些黑痣需要高度警惕可以記住ABCDE法A（Asymmetry，不對(duì)稱）：正常痣通常呈圓形或橢圓形，邊緣清晰。黑色素瘤可能呈不規(guī)則形狀。B（Border，邊界）：正常痣的邊緣平滑，而黑色素瘤的邊緣可能呈鋸齒狀或不規(guī)則。C（Color，顏色）：正常痣顏色通常均勻，黑色素瘤可能呈多種顏色，如黑色、褐色、紅色、藍(lán)色等。D（Diameter，直徑）：正常痣直徑一般小于6毫米，黑色素瘤可能較大。E（Evolving，演變）：正常痣很少發(fā)生變化，而黑色素瘤可能隨時(shí)間改變形狀、大小、顏色等。戳圖了解一下雖然惡性黑色素瘤的診斷有此法則可幫助判定，但是不可生搬硬套，以偏概全，以免徒增恐慌。例如中大型的先天性色素痣通常直徑數(shù)厘米，甚至數(shù)十厘米，形狀可以不規(guī)則，但是其一般在出生時(shí)或出生后數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)，隨著兒童生長(zhǎng)呈比例擴(kuò)大，成人后增長(zhǎng)不明顯。一般顏色單一，較均勻一致，最主要的是先天性色素痣不存在短時(shí)間內(nèi)皮損的進(jìn)展變化。這一點(diǎn)對(duì)判斷黑色素增生性病變的良惡性尤其重要。痣惡變有什么誘因和表現(xiàn)？什么情況需要到門診檢查？①?個(gè)人體質(zhì)：淺膚色、雀斑密度高、不易曬黑、容易曬傷反應(yīng)了皮膚對(duì)陽(yáng)光敏感，可能使黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)增加；②?痣的數(shù)量多：全身有超過(guò)25個(gè)痣的個(gè)體黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能增加；③?存在大型先天性色素痣（在成人中直徑＞20?cm，在新生兒中直徑＞6?cm）或非典型痣（具有黑色素瘤的部分臨床特征，例如上述ABCD特征）的個(gè)體；④?具有黑色素瘤家族史：一個(gè)以上一級(jí)親屬（子女、父母及兄弟姐妹）有黑色素瘤；⑤?反復(fù)不良刺激：例如反復(fù)激光或者藥物燒灼、摩擦、針刺、摳破等刺激皮損，長(zhǎng)時(shí)間高強(qiáng)度的紫外線照射。如存在多個(gè)危險(xiǎn)因素的個(gè)體，尤其是60歲以上的老年人，建議每半年定期皮膚科門診就診，根據(jù)門診醫(yī)生的判定對(duì)可疑皮損進(jìn)行及時(shí)的檢查或治療。如之前存在的色素痣短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)明顯增大，形狀不對(duì)稱，顏色不均勻，局部出現(xiàn)凸起皮膚、表面破潰，或周圍出現(xiàn)新的色素性皮損等特征，需盡快皮膚科門診就診。“火眼金睛”皮膚鏡皮膚鏡又稱皮表透光顯微鏡，它將顯微鏡與偏振光結(jié)合，可以將皮疹局部放大30-200倍，過(guò)濾皮膚角質(zhì)層的折射光，從而看到肉眼無(wú)法識(shí)別的的結(jié)構(gòu)。是用來(lái)觀察皮膚色素性疾患的利器，是組織病理通向臨床的橋梁。根據(jù)皮膚腫瘤表面顏色變化和其病理變化的關(guān)聯(lián)性，可以通過(guò)皮膚鏡所觀察到的色素型態(tài)來(lái)輔助診斷皮膚良、惡性腫瘤。皮膚鏡對(duì)惡性黑素瘤診斷的專一性可以達(dá)到98%，甚至比臨床診斷還要高。對(duì)于普通痣、Spitz痣、惡性黑素瘤等，皮膚鏡是一個(gè)相當(dāng)方便、非侵入性、診斷率高、值得信賴的工具。因此，痣可以借助皮膚鏡的診斷，來(lái)決定治療方案怎么對(duì)待身上的“痣”大部分色素痣都是安全的，直徑在3mm以下，皮膚鏡檢查無(wú)不良現(xiàn)象，可進(jìn)行激光祛除；但化學(xué)腐蝕的方法應(yīng)禁止。直徑大于3mm的痣，無(wú)不良征象者可動(dòng)態(tài)觀察；有不良征象者需手術(shù)切除并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。如臨床懷疑是黑色素瘤，不主張用電凝固、燒灼、刮除活檢，因?yàn)槟承┩鈧虿涣即碳せ驗(yàn)槊廊荻M(jìn)行的“點(diǎn)痣”，可能導(dǎo)致黑色素瘤的發(fā)生。外科手術(shù)治療是目前為止黑色素瘤唯一的根治手段。值得欣慰的是，早期原位黑色素瘤原發(fā)灶擴(kuò)大切除手術(shù)后的五年生存率高達(dá)90%。因此對(duì)自己皮膚上的黑素性病變要能做到知己知彼，不過(guò)度焦慮，又能對(duì)符合ABCDE標(biāo)準(zhǔn)的可疑病變提高警惕，早就醫(yī)，早診斷，早治療。對(duì)比看看你身上有“可疑痣”嗎？注意觀察！免責(zé)聲明：本文部分文字、圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)，文中內(nèi)容僅供大家參考交流，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系本公眾號(hào)管理員進(jìn)行刪除。