免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的問世將晚期黑色素瘤的治療帶入了一個(gè)全新的時(shí)代，但是其客觀緩解率（ORR）較低，?僅為10.9-33.7%，在以肢端和黏膜亞型為主的中國患者中，這一數(shù)字更低。為解決這一問題，在過去十年中,?研究者們不斷嘗試新的藥物組合方法，以期提高晚期黑色素瘤的療效。?近期,?德國癌癥協(xié)會(huì)官方雜志《JournalofCancerResearchandClinicalOncology》雜志發(fā)表了一項(xiàng)來自中國西京醫(yī)院黑色素瘤團(tuán)隊(duì)的最新研究報(bào)道：干擾素α-1b聯(lián)合PD–1抑制劑治療不可切除的IV期黑色素瘤患者療效和安全性的回顧性研究。該文章的第一作者是來自第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的朱冠男副教授，通訊作者是高天文教授。該研究結(jié)果顯示：不可切除IV期黑色素瘤患者接受干擾素α-1b聯(lián)合PD-1抑制劑?(帕博利珠單抗或特瑞普利單抗或信迪利單抗)治療,?ORR為32.8%,中位無進(jìn)展生存期為5.2個(gè)月,?中位生存期為18個(gè)月，且不良反應(yīng)可控。研究背景：在中國，晚期黑色素瘤患者的預(yù)后較差，主要因?yàn)橹撕宛つ喰偷谋壤^大，而且對(duì)ICI的應(yīng)答率較低。20多年前，干擾素(IFN)-α2b是美國FDA批準(zhǔn)用于高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤唯一的輔助治療，但因其顯著的毒性而臨床應(yīng)用受到限制。IFN-α1b是IFN-α家族的第二個(gè)成員,其相對(duì)良好的耐受性、抗腫瘤反應(yīng)以及在先天免疫中的潛在核心作用為腫瘤治療提供了理論依據(jù)。此前，高天文團(tuán)隊(duì)報(bào)道了重組人IFN-α1b治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的回顧性數(shù)據(jù)，其安全性可控,且延長肢端和黏膜亞型患者的生存時(shí)間。本研究則回顧性分析了IFN-α1b聯(lián)合PD-1單抗在IV期不可切除黑色素瘤患者中的療效和安全性。研究設(shè)計(jì)：研究回顧了70例IV期黑色素瘤患者的資料，所有患者均接受干擾素α-1b(600μg隔一天)聯(lián)合PD-1抑制劑(帕博利珠單抗?2mg/kg,N=20;?特瑞普利單抗?240mg,N=47;?信迪利單抗?200mg，N=3;每3周1次)治療至少12周，根據(jù)RECISTV1.1評(píng)估療效。研究結(jié)果：基線特征:?共納入70例患者，中位年齡56歲,中位隨訪時(shí)間為15.1個(gè)月。所有患者均為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(根據(jù)AJCC第8版),52.9%患者的ECOGPS≥1。在入選患者中，肢端黑色素瘤是主要亞型(48.6%)，其次是皮膚亞型(31.4%)和黏膜亞型(14,20%)。療效:?4例(5.7%)患者達(dá)到完全緩解,19例(27.1%)患者達(dá)到部分緩解，16例(22.9%)患者疾病穩(wěn)定，因此該方案的客觀緩解率為32.8%，疾病控制率為55.7%。整體中位無進(jìn)展生存期為5.2個(gè)月,6個(gè)月和1年P(guān)FS率分別為41.4%和21%?；颊叩恼w中位生存期為18個(gè)月,6個(gè)月和1年生存率分別為92.6%和68%。與ORR結(jié)果一致，ECOGPS=0患者的中位OS較ECOGPS≥1的患者更長(36.4個(gè)月vs15.7個(gè)月，p=0.016)(圖1A)。值得注意的是，皮膚亞型患者的中位OS(32.6個(gè)月)比肢端亞型(17.3個(gè)月)和黏膜亞型(14.5個(gè)月)更長。安全性：在治療過程中,總不良事件發(fā)生率為98.6%。但令人驚喜的是，發(fā)生3、4級(jí)不良事件的患者僅占8.6%。無治療相關(guān)死亡發(fā)生。最常見的不良反應(yīng)為發(fā)熱(62.9%)、甘油三酯升高(51.4%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)下降(41.4%)等。研究結(jié)論：干擾素α-1b+PD-1抑制劑的聯(lián)合治療對(duì)中國皮膚、肢端和黏膜亞型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者具有良好的抗腫瘤作用和較好的安全性。??專家點(diǎn)評(píng)??晚期黑色素瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入了“免疫治療”時(shí)代，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療藥物有效改善了晚期黑色素瘤患者的預(yù)后，但不可切除的IV期亞組的治療仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。盡管本研究是一個(gè)單中心的回顧性研究，缺乏對(duì)照組，但與既往研究中報(bào)道的數(shù)據(jù)相比,在中國晚期黑色素瘤病例中，目前的雙重聯(lián)合方案比干擾素-α1b或PD-1抑制劑單藥治療產(chǎn)生了更高的治療反應(yīng)率，并且具有良好的耐受性。提示IFN-α1b聯(lián)合PD-1抑制劑或其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在更廣的應(yīng)用價(jià)值。為了進(jìn)一步探索IFN-α1b聯(lián)合PD-1抑制劑的療效,目前西京醫(yī)院皮膚科正在開展前瞻性IFNα1b聯(lián)合特瑞普利單抗及鹽酸安羅替尼一線治療不可切除晚期黑色素瘤療效及安全性的Ib/II期臨床研究,期待該三聯(lián)療法給晚期黑色素瘤患者帶來更好的臨床獲益。參考文獻(xiàn):?ZhuGN,ShiQ,?GaoTW,etal.Efficacyandsafetyofinterferon?alpha1bcombinedwithPD?1?monoclonalantibodyinpatientswithunresectablestageIV?melanoma:aretrospectivestudy.JournalofCancerResearchandClinicalOncology.https://doi.org/10.1007/s00432-023-04596-3.Published:30January2023.??

簡要病史：患者76歲。因“陰道流液3月余，不規(guī)則出血十天”于2022-3-29日就診。門診檢查見陰道內(nèi)多發(fā)性紫藍(lán)色結(jié)節(jié)，近穹窿處病灶有延續(xù)到宮頸表面，最大病灶位于陰道中段約31.6cm大小，近陰道口處見直徑1cm大小黑色葡萄樣病灶。臨床診斷：陰道惡性黑色素瘤可能治療經(jīng)過：入院后行CT及MRI檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、排除局部腸管膀胱的轉(zhuǎn)移，影像學(xué)檢查排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。2022-04-06予以手術(shù)治療。術(shù)中取陰道口部位病灶送快速病理，提示惡性腫瘤。遂繼續(xù)行“全子宮、雙側(cè)附件+全陰道切除術(shù)”。（術(shù)前溝通考慮患者年齡大，既往有乙肝小三陽長期口服恩替卡韋；宮頸病灶為表面黑色，考慮為陰道病灶延伸過去的）手術(shù)過程順利。術(shù)后30+小時(shí)后發(fā)現(xiàn)陰道血性滲液，導(dǎo)尿管內(nèi)血性液體。急查血常規(guī)示血小板6710^9/L。血凝五項(xiàng)異常。予以輸冷沉淀10u后尿管內(nèi)顏色恢復(fù)正常，陰道滲血減少?？紤]可能與患者年齡大、長期乙肝小三陽和口服恩替卡韋治療的基礎(chǔ)疾病有關(guān)術(shù)后病理提示陰道及宮頸表面為惡性黑色素瘤。陰道病灶累及陰道壁全層，陰道壁見多處衛(wèi)星灶。免疫組化提示：HMB45:++；Vim+；MelanA+++；S-100+；SOX-10++；AE1/AE3-；PD-L1:CPS評(píng)分8分基因檢測(cè)結(jié)果：7個(gè)ATRK、NF1、KIT、KDR（VEGFR2）、CDKN2A、CDKN2B、TP53突變免疫相關(guān)基因：TMB6.7Muts/Mb高（低于25%的黑素瘤瘤患者）PDL1：陰性微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSs)免疫負(fù)相關(guān)基因突變：無根據(jù)各項(xiàng)檢查結(jié)果于2022年5月7日起開始予以免疫治療。療效評(píng)估：現(xiàn)為術(shù)后九月，患者無瘤生存。心得：從1995年第一次在工作中看到陰道惡性黑色素瘤，主任醫(yī)師給我這個(gè)住院醫(yī)生說黑色素瘤：這是一個(gè)非常惡性度高的腫瘤，預(yù)后特別差，一般生存時(shí)間不超過八個(gè)月。也是因?yàn)檫@句話讓我記住了惡性黑色素瘤隨后的工作中確實(shí)看見婦科黑色素瘤的預(yù)后特別差，手術(shù)、化療、放療都無法讓患者獲得更好的預(yù)后而在2011年我在MDAnderson腫瘤中心學(xué)習(xí)時(shí)在門診遇到一個(gè)1971年治療的陰道、外陰惡性黑色素瘤患者，雖然經(jīng)歷過幾次復(fù)發(fā)，但患者仍然生存質(zhì)量很好的無瘤生存著。我查閱了她所有的病歷資料，她除了一次次手術(shù)外沒有接受化療。在轉(zhuǎn)移到腹股溝淋巴結(jié)時(shí)手術(shù)摘除腫大轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)后再給予了局部淋巴結(jié)區(qū)域性放療對(duì)此病例，我反復(fù)和我的老師DocWolf溝通，她說外陰、陰道惡性黑色素瘤對(duì)化療不敏感，不建議化療。而我還是存在疑惑，我懷疑是自己的英語不夠好，是不是因?yàn)檎Z言不通的原因?qū)е挛覀儨贤ㄉ系膯栴}，我會(huì)不會(huì)理解錯(cuò)了于是我翻閱了很多文獻(xiàn)，寫了一篇綜述給我的老師。DoctorWolf看完之后再次指出我寫的化療那段文字，說這不對(duì)。我只能告訴她：我們中國醫(yī)生給惡性黑色素瘤患者做化療的。她接著問了我一個(gè)問題：病人效果怎么樣呢？生存時(shí)間有延長嗎？我很尷尬的說：我就是因?yàn)槲覀兊闹委煕]有你們的治療效果好，所以才查找MDAnderson腫瘤中心的婦科黑色素瘤患者資料及文獻(xiàn)資料的。同時(shí)我告訴她我是為了再確認(rèn)一下是不是真的不推薦化療，擔(dān)心自己理解錯(cuò)誤。DoctorWolf笑著再次堅(jiān)定地告訴我：不推薦化療。建議手術(shù)切除干凈?？梢越o予免疫治療這個(gè)患者是我回國后第一個(gè)從初始治療就是我治療的惡性黑色素瘤患者。再三與患者及家屬溝通后選擇了手術(shù)+免疫治療的方案。目前看起來沒有化療并沒有造成病灶的快速遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。總體評(píng)價(jià)還是滿意的

在中國，惡性黑色素瘤的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（ASIRs）從1990到2005年每年上漲0.6%，而2005年到2017年之間每年上漲6.1%。不同于高加索人群，高加索人群惡性黑色素瘤以皮膚為主，而我國則以肢端和黏膜為主，尤其是下肢端，而下肢端通常與普遍認(rèn)為的危險(xiǎn)因素日光照射沒有直接關(guān)聯(lián)。肢端惡性黑色素瘤的病因?qū)W尚不清晰?；谥藧汉诘牟煌鸩√攸c(diǎn)，我們團(tuán)隊(duì)回顧性地收集了南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院303例肢端惡性黑色素瘤病例信息，根據(jù)起病特點(diǎn)將患者分為以下四種類型：1.無痣型/外傷型，此類患者疾病初期并無黑斑，僅因外傷后產(chǎn)生黑斑或反復(fù)破潰、遷延不愈而惡變，共47人（15.5%）；2.黑斑型，此類患者先天或后天產(chǎn)生的黑斑黑痣惡變，無人為干預(yù)等因素，不伴有破潰，共56人（18.48%）；3.有痣且合并外傷型，此類患者在黑斑黑痣的基礎(chǔ)上，人為干預(yù)形成外傷后出現(xiàn)破潰出血、遷延不愈而惡變，共86人（28.38%）；4.有痣+自然破潰型，此類患者在黑斑基礎(chǔ)上，無人為干預(yù)自然發(fā)生破潰，共114人（37.62%）。我們的研究表明，在中國肢端黑色素瘤中，外傷因素占較大的比重（43.88%），其中15.5%并非先天有“痣”，而是單純外傷后慢性炎癥刺激導(dǎo)致惡性黑色素瘤的發(fā)生；28.38%的患者針對(duì)黑痣施行不恰當(dāng)處理，如刀割、指掐、雞眼膏外敷、化學(xué)藥物腐蝕，最終導(dǎo)致黑色素瘤的發(fā)生。PS：今天，癸卯正月初四，上午門診，接診一位59歲男性患者，多年前足部被異物刺傷，后出現(xiàn)疣狀新生物，2023年1月在外院接受部分病變切除活檢并行免疫組化，確診為惡性黑色素瘤，遂來我門診就診，圖1為目前皮損情況；圖2為外單位給予的活檢病理報(bào)告。

色素性甲下惡性黑素瘤，有以下特征：①甲母質(zhì)、甲床或甲板棕色-黑色斑點(diǎn)，均勻或不規(guī)則；②縱形寬度不一的棕色-黑色帶，貫穿整個(gè)甲；③從甲下或近端甲床到周圍皮膚有棕色-黑色色素，稱為Hutchiuson＇s征。此征雖少見，但它是臨床診斷惡性黑素瘤的有價(jià)值的線索，一旦此征出現(xiàn)，即說明要切除全甲組織（但少數(shù)病例如色素痣也可發(fā)生此征）。甲下黑素瘤發(fā)病年齡多在30歲以上，50歲左右病例較為多見。累及大拇指和第一足趾多見。早期甲下黑素瘤表現(xiàn)為單發(fā)的顏色極不均一的甲黑線，通常較寬，累及大部分指甲，顏色非常不均，存在深色條帶和淡色條帶相交錯(cuò)的現(xiàn)象，而且缺乏清晰的邊緣。部分早期甲下黑素瘤表現(xiàn)為顏色較均一的條帶，但條帶近端較窄，遠(yuǎn)端較寬，呈楔形。甲下黑素瘤進(jìn)一步發(fā)展后可累及周圍皮膚，尤其是近端甲皺襞和遠(yuǎn)端甲下皮，稱為Hutchinson征，是甲下黑素瘤相對(duì)特異性的臨床特征。充分發(fā)展的皮損可出現(xiàn)指甲破壞。晚期甲下黑素瘤出現(xiàn)明顯的指甲破壞，形成糜爛、潰瘍。

手術(shù)切除是很多實(shí)體腫瘤處于早期時(shí)較佳的治療方式。然而，決定腫瘤病灶是否切除并不是一個(gè)簡單的問題。從希望徹底治愈的角度考慮，將腫瘤病灶完整切除就是達(dá)到了臨床治愈。但如果切除不徹底，患者體內(nèi)仍有殘留病灶，那么在原發(fā)灶被切除之后，有可能導(dǎo)致殘留病灶的爆發(fā)性進(jìn)展，從而讓后面的治療局面失控。那么，為什么腫瘤轉(zhuǎn)移病灶會(huì)在原發(fā)灶切除之后才出現(xiàn)呢？最近一篇新的研究探索了如何抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，大家一起看看有什么新的發(fā)現(xiàn)。原發(fā)病灶被切除，轉(zhuǎn)移灶卻爆發(fā)性失控目前影像學(xué)上最先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)PET-CT可以觀察到大于0.5厘米的腫瘤病灶，而當(dāng)病灶長到0.5厘米時(shí)，已經(jīng)有無數(shù)的癌細(xì)胞了。醫(yī)學(xué)上還沒有任何技術(shù)可以評(píng)估腫瘤患者體內(nèi)是否還有殘留的癌細(xì)胞。部分患者的原發(fā)病灶被切除后，在很短的時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)性進(jìn)展。導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶爆發(fā)性進(jìn)展可能有如下原因：原發(fā)灶調(diào)動(dòng)了人體的免疫系統(tǒng)，和腫瘤原發(fā)病灶形成了一定的對(duì)峙，積極活躍的免疫系統(tǒng)也順帶壓制了遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移病灶。但是人體免疫系統(tǒng)的調(diào)動(dòng)是比較消耗能量的，所以原發(fā)病灶被切除之后，免疫系統(tǒng)覺得危機(jī)解除了，就偃旗息鼓，開始休息，對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的壓制也逐漸放松。原發(fā)病灶被切除，會(huì)導(dǎo)致大量促進(jìn)血管生成因子的分泌，幫助機(jī)體修復(fù)，而之前很多轉(zhuǎn)移灶被控制住是因?yàn)闆]有血液供應(yīng)，借此機(jī)會(huì)這些轉(zhuǎn)移灶趁火打劫獲得了血液和營養(yǎng)供應(yīng)，得以快速增大。腫瘤科醫(yī)生經(jīng)常遇到這種情況，威脅患者生命的轉(zhuǎn)移灶是在原始病灶被手術(shù)切除后才出現(xiàn)的。這種現(xiàn)象被稱之為“伴隨腫瘤抵抗”（concomitanttumorresistance），是指最初的腫瘤原發(fā)性病灶可以抑制轉(zhuǎn)移的子腫瘤的生長。這種情況在乳腺癌和黑色素瘤中尤為常見。腫瘤細(xì)胞的內(nèi)斗了解了上面的內(nèi)容，我們接著往下介紹。德國癌癥研究中心和海德堡大學(xué)曼海姆醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家在研究一個(gè)被稱為信使血管生成素樣4（Angiopoietin-likeprotein4英文簡稱ANGPLT4）的基因。關(guān)于ANGPLT4，有研究稱可以促進(jìn)血管生成，導(dǎo)致癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移；也有研究發(fā)現(xiàn)ANGPLT4可以抑制癌癥轉(zhuǎn)移。在一系列實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)讓人驚訝的現(xiàn)象。在38種不同的信使物質(zhì)中，ANGPLT4是作用于血管的與腫瘤生長最為密切的因子。而且ANGPLT4是腫瘤的原發(fā)病灶產(chǎn)生出來的，是為了局部促進(jìn)自身的生長。但如果ANGPLT4被癌細(xì)胞釋放到血液里，它就會(huì)被切割成為兩半，一種是n片段（nANGPLT4），另一種是c片段（cANGPLT4）。nANGPLT4只存在于患者的血液里，與完整的ANGPLT4不同的是，nANGPLT4能與不同的蛋白質(zhì)因子相互結(jié)合，可以抑制腫瘤血管生成，阻止轉(zhuǎn)移病灶的生長。黑色素瘤患者在疾病從穩(wěn)定到進(jìn)展?fàn)顟B(tài)變化時(shí)，nANGPTL4水平呈現(xiàn)下降狀態(tài)。如此看來，腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化讓我們驚嘆，它們不僅能對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性，甚至還會(huì)互相掐架內(nèi)斗。研究者在對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了這個(gè)結(jié)果：給老鼠種植腫瘤后，使用ANGPLT4的n片段治療，小鼠形成轉(zhuǎn)移灶更少，生存時(shí)間更長。如果手術(shù)將原發(fā)灶切除了，ANGPLT4的n片段就沒有來源了，那么那些處于休眠狀態(tài)的轉(zhuǎn)移性病灶就變得活躍，甚至迅速長成為一個(gè)大體轉(zhuǎn)移（macrometastases）。啟示：手術(shù)治療，我們?cè)撟鰡?？目前，手術(shù)治療依然是患者首選且行之有效的治療措施。文中的研究，是為了尋找一小部分患者因切除原發(fā)灶而出現(xiàn)病情迅速進(jìn)展的原因。我們從文中了解到了ANGPLT4的角色，原來腫瘤細(xì)胞之間也是會(huì)互相內(nèi)斗的，原發(fā)灶在生長時(shí)會(huì)順帶打壓遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶。那么未來是否可以利用腫瘤細(xì)胞之間的這種競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，以達(dá)到長期帶瘤生存呢？另外，也許可以開發(fā)出類似ANGPLT4的n片段的藥物，幫助患者控制轉(zhuǎn)移灶的生長。此外，需要提醒大家，如果確實(shí)沒有手術(shù)指征，或是屬于風(fēng)險(xiǎn)較大的手術(shù)，比如腫瘤原發(fā)灶很大，高齡患者，體能狀態(tài)不佳，免疫功能下降等。面臨這些情況，在決定是否手術(shù)時(shí)就需要三思而后行。對(duì)于腫瘤的治療，手術(shù)切除不一定是最終目的，如何巧妙利用藥物和治療馴化部分癌細(xì)胞，來牽制腫瘤病灶的生長和轉(zhuǎn)移，達(dá)到長期生存才是我們所需要的。JExpMed.2023Jan2;220(1):e20202595.doi:10.1084/jem.20202595.Epub2022Oct21.Primarytumor-derivedsystemicnANGPTL4inhibitsmetastasisPrimarytumorsanddistantsitemetastasesformabidirectionallycommunicatingsystem.Yet,themolecularmechanismsofthiscrosstalkarepoorlyunderstood.Here,weidentifiedtheproteolyticallycleavedfragmentsofangiopoietin-like4(ANGPTL4)ascontextuallyactiveprotumorigenicandantitumorigeniccontributorsinthiscommunicationecosystem.PreclinicalstudiesinmultipletumormodelsrevealedthattheC-terminalfragment(cANGPTL4)promotedtumorgrowthandmetastasis.Incontrast,theN-terminalfragmentofANGPTL4(nANGPTL4)inhibitedmetastasisandenhancedoverallsurvivalinapostsurgicalmetastasismodelbyinhibitingWNTsignalingandreducingvascularityatthemetastaticsite.TracingANGPTL4anditsfragmentsintumorpatientsdetectedfull-lengthANGPTL4primarilyintumortissues,whereasnANGPTL4predominatedinsystemiccirculationandcorrelatedinverselywithdiseaseprogression.Thestudyhighlightsthespatialcontextoftheproteolyticcleavage-dependentpro-andantitumorigenicfunctionsofANGPTL4andidentifiesandvalidatesnANGPTL4asanovelbiomarkeroftumorprogressionandantimetastatictherapeuticagent.

靶向新生抗原自體免疫t細(xì)胞注射液（neo-T注射液）治療黑色素瘤項(xiàng)目，有合適或需要的可咨詢和推薦該項(xiàng)研究可在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)查詢（http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml）