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2023年01月07日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第5版），局限性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤構(gòu)成了一組罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（表1）。這些腫瘤主要發(fā)生在兒童、青少年和年輕成人，但其中一些在老年人偶爾也會(huì)發(fā)生。大多數(shù)腫瘤病程緩慢，很少發(fā)生侵襲性。2022年8月，《Neuro-Oncology》雜志發(fā)表了由歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)（EANO）、神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（SNO）和歐洲罕見癌癥協(xié)作組（EURACAN）制定的關(guān)于“局限性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤”的診治指南。01?流行病學(xué)和臨床特征癲癇發(fā)作是低級(jí)別神經(jīng)元或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤的主要癥狀，發(fā)生在80%-100%的患者中，可能是發(fā)病時(shí)的獨(dú)特癥狀，但在罕見的惡性腫瘤中也會(huì)在終末期出現(xiàn)。許多腫瘤可引起醫(yī)學(xué)上難治性癲癇發(fā)作，成為“長期癲癇相關(guān)腫瘤”。其他腫瘤起病時(shí)可能表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損、與腫塊效應(yīng)或腦脊液阻塞相關(guān)的顱內(nèi)壓升高癥狀，或者是腦部影像學(xué)檢查的偶然發(fā)現(xiàn)。一些兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的一個(gè)特別的罕見的特征是播散傾向。播散在年幼兒童和間腦腫瘤患者中更為常見。盡管播散代表腫瘤更具侵襲性，但這并不是惡性轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)。與成人不同，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤很少惡性轉(zhuǎn)化。表2總結(jié)了不同腫瘤的臨床特征。02?病理學(xué)和分子標(biāo)志物這些腫瘤的診斷仍可能主要基于H&E染色和一些輔助技術(shù)，包括顯示網(wǎng)狀纖維的銀染色和顯示粘液樣改變的阿爾新藍(lán)染色。許多腫瘤具有混合的膠質(zhì)和神經(jīng)元分化，可通過免疫組化顯示表達(dá)的膠質(zhì)標(biāo)記物（如GFAP）和神經(jīng)元標(biāo)記物（如突觸素）。表3總結(jié)了本指南涉及腫瘤的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于HGAP、星形母細(xì)胞瘤、DGONC、PGNT和DLGNT，在2021年WHO分類中，檢測特定分子改變已成為診斷的必要條件。對(duì)于許多其他類型腫瘤，也可以考慮檢測特定的分子改變，特別是因?yàn)槌霈F(xiàn)了新的治療方案，但在組織學(xué)特點(diǎn)典型的腫瘤中，可僅通過組織學(xué)做出診斷。03?外科手術(shù)手術(shù)是兒童和成人腫瘤治療的基石，用于緩解癥狀和控制腫瘤。手術(shù)適應(yīng)癥包括癲癇發(fā)作、腦積水、顱內(nèi)壓升高和/或神經(jīng)和神經(jīng)認(rèn)知障礙。影像學(xué)上顯示的腫瘤生長，即使沒有癥狀，也被認(rèn)為是手術(shù)的指征。表4總結(jié)了手術(shù)對(duì)各種罕見CNS腫瘤的影響。（1）新診斷顱內(nèi)腫瘤的外科治療手術(shù)被認(rèn)為是大多數(shù)罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的第一步，也是至關(guān)重要的一步。大多數(shù)觀察性研究表明，更大程度的切除與腫瘤控制時(shí)間和生存期的延長有關(guān)。在許多情況下，完全切除是可以實(shí)現(xiàn)的，盡管一些重要部位的術(shù)后神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)可能是一個(gè)問題，特別是在中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤、小腦發(fā)育不良性節(jié)細(xì)胞瘤和DIG/DIA。對(duì)界限清楚的WHO1級(jí)腫瘤進(jìn)行徹底全切除可以實(shí)現(xiàn)長期腫瘤控制甚至治愈。由于這些腫瘤的惰性，在次全切的腫瘤中甚至在出現(xiàn)腦脊液播散的情況下，也可以觀察到長期腫瘤控制。例如，在中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤中，據(jù)研究報(bào)道，與次全切除相比，大體全切除與更好的腫瘤控制相關(guān)，但不一定能提高長期生存率。對(duì)于WHO2級(jí)或更高級(jí)別的腫瘤，無論是否輔助放療，大體全切也可能帶來益處。（2）腫瘤相關(guān)癲癇發(fā)作的外科治療術(shù)后，超過80%的患者癲癇發(fā)作得到改善，超過25%的成人和兒童難治性癲癇停用抗癲癇藥物治療。激光間質(zhì)熱療法可能在小的深部腫瘤（如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤和海綿體瘤）和非損傷性癲癇中發(fā)揮作用?？傮w而言，目前尚無長期數(shù)據(jù)指導(dǎo)局限性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元或神經(jīng)元腫瘤的手術(shù)決策。（3）腦積水的外科治療在大多數(shù)患者中，腫瘤相關(guān)腦積水可以通過手術(shù)切除腫瘤得到緩解，而無需更具體地治療腦積水。如果腫瘤切除后仍有持續(xù)性腦積水或者腫瘤無法切除，分流會(huì)有所幫助。（4）腫瘤相關(guān)囊腫的外科治療在影像學(xué)隨訪中出現(xiàn)癥狀性腫瘤相關(guān)囊腫或進(jìn)展性囊腫且腫瘤其他成分未生長的患者，可通過手術(shù)、立體定向或開放式手術(shù)穿刺、囊腹腔分流等來治療。（5）復(fù)發(fā)性腫瘤的外科治療在局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展的情況下，再次手術(shù)切除可以控制腫瘤和癥狀（如腦積水或難治性癲癇發(fā)作）。由于小規(guī)模的回顧性研究具有強(qiáng)烈的選擇偏差和顯著異質(zhì)性，再手術(shù)對(duì)生存率的影響尚不清楚。04?放射治療關(guān)于放射治療作用的大多數(shù)證據(jù)來自回顧性研究和小樣本病例系列。表5總結(jié)了各種罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的放療適應(yīng)癥。（1）WHO1級(jí)腫瘤目前尚未發(fā)表隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有關(guān)放療療效的證據(jù)主要基于回顧性系列。放射治療很少用于WHO1級(jí)腫瘤患者，無論是局限性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤還是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤。研究顯示，對(duì)1級(jí)神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤患者，在局部控制方面，次全切除加放療明顯優(yōu)于單純次全切除，但對(duì)總生存率沒有影響。相比之下，完全切除后的放療既沒有改善局部控制，也沒有改善總體生存率。同樣，其他1級(jí)腫瘤的數(shù)據(jù)也有限，包括PA、PGNT、RGNT和小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤。薈萃分析結(jié)果顯示，71例PGNT中只有不到15%的患者和85例RGNT中僅有不到5%的患者接受了術(shù)后放療，主要是在部分切除或活檢或腦脊液擴(kuò)散的情況下。（2）WHO2級(jí)腫瘤中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤大體全切除術(shù)后輔助放療未能改善總生存率和無進(jìn)展生存率；與次全切相比，次全切后輔助放療顯著改善了總生存率和無進(jìn)展生存率。輔助放療可以改善不完全切除腫瘤的總生存率和無進(jìn)展生存率。脂肪神經(jīng)細(xì)胞瘤，不完全切除后輔助放療有生存獲益，輔助放療對(duì)于全切腫瘤的作用有爭議。在局限性星形細(xì)胞瘤中，包括PXA和脊索樣膠質(zhì)瘤，放療治療通常用于術(shù)后進(jìn)展的腫瘤。（3）WHO3級(jí)腫瘤在局限性星形細(xì)胞瘤中，即使可用信息有限，也應(yīng)考慮對(duì)PXA和HGAP進(jìn)行輔助放療。在一些具有侵襲性行為的DLGNT病例中，尤其是化療失敗時(shí)，可以使用顱脊髓照射。05?藥物治療（1）成人的藥物治療成人患者中最常用的藥物是替莫唑胺，因?yàn)樵撍幬飳?duì)彌漫性膠質(zhì)瘤有益處，并且具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，此外還有其他化療藥物，如卡鉑、依托泊苷、環(huán)磷酰胺。貝伐珠單抗是一種靶向VEGF的單克隆抗體，可用于控制水腫和癥狀的挽救治療。在二代測序和基因特異性靶向治療的時(shí)代，出現(xiàn)了治療罕見腦腫瘤的最新療法。在PXA、PA和神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中反復(fù)觀察到BRAF基因的體細(xì)胞改變（BRAFV600E突變和BRAF融合）。一部分腫瘤會(huì)發(fā)生NTRK基因突變，這些突變是致癌驅(qū)動(dòng)因素，已有針對(duì)該突變的靶向藥物。在IDH野生型低級(jí)別星形細(xì)胞腫瘤中靶向FGFR融合是一種新的途徑。（2）兒童的藥物治療近十年來，無法完全切除的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療發(fā)生了很大的變化。盡管放療是常用治療方式，但對(duì)放療引起的長期后果的認(rèn)識(shí)不斷提高，導(dǎo)致了放療的逐步推遲或放棄，尤其是在年輕人群中。觀察和化療越來越多地用于避免或延遲放療。目前采用的化療方案多種多樣，包括卡鉑聯(lián)合長春新堿、長春堿、TPCV（硫鳥嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新堿）。大多數(shù)兒童患有PA，其最常見的部位是間腦、視交叉、下丘腦區(qū)，其次是腦干。這些治療通常持續(xù)12-18個(gè)月。非NF1型患者的5年無進(jìn)展生存率為35%-45%，NF1型患者的5年無進(jìn)展生存率約為60%-70%。大多數(shù)低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者需要多種治療才能實(shí)現(xiàn)疾病控制。大多數(shù)研究表明，年齡較小的兒童、患有播散性腫瘤的兒童和有間腦綜合征的兒童的進(jìn)展率較高。在過去十年中，對(duì)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤分子特征的研究取得了很大的進(jìn)展。除了KIAA1549-BRAF融合和種系NF1突變外，還可能有BRAFV600E突變、FGFR1/2改變（重復(fù)、融合或突變）、MAP2K1、PDGFRA突變以及涉及NTRK、ROS1或ALK的融合。這絕大多數(shù)為RAS/MAPK通路的改變。因此，在兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中引入靶向治療已成為一個(gè)主要的治療模式。MEK抑制劑（如司美替尼、曲美替尼）和BRAF抑制劑（如達(dá)拉非尼）已成功用于兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者?；趍TOR通路過度激活，已經(jīng)在SEGA中研究了mTOR抑制劑。依維莫司在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和對(duì)腫瘤生長和癲癇發(fā)作的活性，已被批準(zhǔn)用于需要術(shù)后輔助治療的SEGA患者。盡管到目前為止取得了令人鼓舞的結(jié)果，但在未來的臨床試驗(yàn)中，仍有一些重要方面有待進(jìn)一步研究，包括靶向治療的最佳持續(xù)時(shí)間問題、治療間歇期以及在一小部分患者停止治療后腫瘤生長迅速反彈的挑戰(zhàn)，特別是在BRAFV600E突變的患者。目前尚不清楚針對(duì)攜帶少見突變的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的靶向治療是否有作用，針對(duì)這些腫瘤類別的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有挑戰(zhàn)性。一般治療建議見表6。06?總結(jié)手術(shù)切除仍然是大多數(shù)局限性星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤最重要的治療選擇，而放射治療通常用于侵襲性或復(fù)發(fā)性腫瘤。新的籃子和傘式試驗(yàn)，包括成人和兒童，旨在研究新的靶向藥物的影響。參考文獻(xiàn)：RudàR,etal.NeuroOncol.2022;24(12):2015-2034.敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：蓋菁菁審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882023年01月05日119
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張繼主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 神經(jīng)外科 毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，是一種罕見的、生長緩慢的良性腫瘤，占所有原發(fā)腦腫瘤的2%-6%。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，一般常見于兒童與青少年，患者遵醫(yī)囑通過手術(shù)完全切除后，一般能達(dá)到治愈。?毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是一種邊界較清晰、生長較緩慢、預(yù)后良好的良性腫瘤，也可以稱為青少年纖維細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，其主要特點(diǎn)包括平均發(fā)病年齡小于典型的星形細(xì)胞瘤等。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤由星形細(xì)胞起源，一般情況下腫瘤呈惰性生長，不會(huì)明顯增大，多數(shù)患者不會(huì)出現(xiàn)突發(fā)癥狀，腫瘤好發(fā)于小腦、視神經(jīng)、視交叉神經(jīng)等部位。臨床上根據(jù)腫瘤生長部位不同，可能出現(xiàn)視神經(jīng)、小腦、腦干等部位的壓迫癥狀，患者可表現(xiàn)為視覺障礙、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、顱內(nèi)壓增高等癥狀。?此外，由于毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的生長速度較緩慢，患者的早期癥狀不嚴(yán)重，但腫瘤會(huì)呈緩慢增長。若患者出現(xiàn)持續(xù)性頭痛或頭痛加重等癥狀時(shí)，需及時(shí)就醫(yī)，在明確診斷后可通過手術(shù)的方法完全切除，以達(dá)到治愈的效果。2022年12月09日1571
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魏社鵬主任醫(yī)師 上海市東醫(yī)院 神經(jīng)外科 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤Gangliocytoma?神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤屬于WHO-1級(jí)。而神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤可能是WHO-1級(jí)，也可能是WHO-2和WHO-3級(jí)。不論如何，這兩者屬于分化良好的腫瘤。臨床上兩者，都經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)位于顳葉。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，是與慢性顳葉癲癇相關(guān)的最常見腫瘤，占腫瘤相關(guān)性顳葉癲癇病例的40%。這兩種腫瘤都有明顯的邊界，可以是實(shí)性的、或囊性的，且經(jīng)常含有鈣化。?顯微鏡下在顯微鏡下，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，完全由畸形的、成熟的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞簇組成；而神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，則經(jīng)常有膠質(zhì)瘤成分伴隨，通常為星形細(xì)胞瘤。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中的膠質(zhì)成分，可能包括：類似于毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（具有Rosenthal纖維和EGB）、纖維狀星形細(xì)胞瘤、或罕見的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的細(xì)胞類型。在后兩種場合里，神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤有可能發(fā)生間變性進(jìn)展，即有可能為WHO-3級(jí)。特別地，神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，必須與彌漫性星形細(xì)胞瘤的皮質(zhì)侵犯和被包裹的神經(jīng)元區(qū)分開來。淋巴細(xì)胞的血管周圍浸潤很常見。在腫瘤細(xì)胞亞群中，神經(jīng)元標(biāo)記物（如突觸素和NeuN）呈免疫陽性，是其特征。另一個(gè)有用的標(biāo)志物是癌胚CD34抗原，它在神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤的神經(jīng)成分中有表達(dá)，但在正常大腦中不表達(dá)。?分子特征接近60%的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤中，含有BRAFV600E突變，包含此突變的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤，在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后容易復(fù)發(fā)。更少見的是，腫瘤含有涉及神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶(NTRK)等基因的致癌融合，這些基因與?BRAF改變相互排斥，并且可能與治療相關(guān)。假如被發(fā)現(xiàn)具有異檸檬酸脫氫酶1型(IDH1)突變，此時(shí)，雖然在組織學(xué)上類似于神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，但還是強(qiáng)烈支持彌漫性膠質(zhì)瘤，并且IDH1突變的出現(xiàn)，會(huì)與診斷時(shí)年齡較大、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高和預(yù)后較差有關(guān)。?靶向治療神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤對(duì)于具有BRAFV600E突變的腫瘤，單獨(dú)使用BRAF抑制劑、或與絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制劑聯(lián)合使用，具有臨床抗腫瘤活性和抗癲癇的雙重作用。處于臨床2期的開放標(biāo)簽的ROAR試驗(yàn)，顯示出達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合用藥的益處，客觀緩解率為69%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為27.5個(gè)月；中位無進(jìn)展生存期為14個(gè)月，中位總生存期尚未有結(jié)論。在該試驗(yàn)中，有53%的患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)，最常見的是疲勞、中性粒細(xì)胞減少和頭痛?；谶@些數(shù)據(jù)，美國FDA于2022年6月批準(zhǔn)對(duì)年齡≥6歲的患有不可切除、或轉(zhuǎn)移性BRAFV600E突變的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，且在先前治療中出現(xiàn)進(jìn)展的患者使用達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合用藥。對(duì)于檢測到包含有NTRK融合的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，NTRK抑制劑恩特雷替尼和拉莫替尼可能是一種選擇，并已獲得FDA批準(zhǔn)，適用于12歲以上的、先前的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、或無反應(yīng)的具有NTRK融合的腫瘤兒童。?鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤鞍區(qū)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，是一種罕見的、分化良好的低級(jí)別腫瘤，通常與垂體腺瘤一起出現(xiàn)。有一例52歲女性患者，患有2年的頭痛、體重增加、和近期的高血壓和2型糖尿病糖尿病。入院檢查，除了發(fā)現(xiàn)輕微的促腎上腺皮質(zhì)激素升高和鞍區(qū)腫塊外，垂體輪廓可見正常。術(shù)前診斷為垂體大腺瘤，為了防止癥狀惡化，切除了腫瘤。術(shù)后病理學(xué)顯示有2種細(xì)胞群：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞。手術(shù)后三年，病人不再有頭痛，但持續(xù)動(dòng)脈高血壓和二型糖尿病?；仡櫸墨I(xiàn)，共有207例鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤的記錄。該瘤通常出現(xiàn)在40歲的女性，最常見的臨床表現(xiàn)是肢端肥大癥的癥狀。在記錄在案的病例中，分別有74%和93%接受了單獨(dú)手術(shù)或聯(lián)合治療。鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，是一種具有挑戰(zhàn)性的診斷，但該病具有良性的病程。2022年12月04日431
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 彌漫性中線膠質(zhì)瘤（diffusemidlineglioma,DMG）是一種兒童和青少年高級(jí)別膠質(zhì)瘤，起源于大腦中線結(jié)構(gòu)，包括腦橋（彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤-DIPG），源于少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。DMG約占所有確診的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的10%~20%。診斷為DIPG的兒童和青少年的總生存期為9~11個(gè)月，診斷后2年存活率<10%。高死亡率使DMG成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童死亡的主要原因。組蛋白H3K27的低甲基化在每一例DMG中都可見。DMG由H3基因（包括HIST1H3B/C（H3.1K27M）或H3F3A（H3.3K27M））體細(xì)胞突變或Zest同源抑制蛋白增強(qiáng)子（EZHIP）的過度表達(dá)驅(qū)動(dòng)。這些改變抑制了多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）對(duì)H3K27三甲基化的催化作用。WHO第5版《中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類》（2021出版）將這種惡性腫瘤定義為“彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27改變”（反映多種潛在分子和表觀遺傳改變），包括腦干（腦橋、中腦、延髓）以及丘腦和脊髓中發(fā)現(xiàn)的腫瘤。不幸的是，化療并沒有延長DMG患者的生存期，而且由于解剖部位復(fù)雜，不可能進(jìn)行大范圍切除。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，活檢變得越來越普遍。隨后的標(biāo)志性的分子研究帶來了精準(zhǔn)治療策略，然而，該方法仍未能改善患者的生存。DMG的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是姑息性放療，然而，對(duì)那些有反應(yīng)的患者來說，這也只會(huì)延長幾個(gè)月的生存期。因此，為DMG兒童和年輕人制定新的治療策略顯然是當(dāng)務(wù)之急。自從免疫檢查點(diǎn)抑制劑被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和霍奇金淋巴瘤以來，基于免疫腫瘤學(xué)的治療方法被譽(yù)為下一代癌癥治療方法。然而，這并不是侵襲性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的經(jīng)驗(yàn)。因此，有必要研究DMG獨(dú)特的基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)特征，為尋找有效的免疫治療方案做準(zhǔn)備。與其他高級(jí)別膠質(zhì)瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）和其他低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，原發(fā)性DMG及其腫瘤微環(huán)境顯示PD-1/PD-L1的表達(dá)有限，免疫細(xì)胞浸潤很少，腫瘤細(xì)胞不能有效地被T細(xì)胞靶向識(shí)別。然而，尚不清楚免疫“冷”腫瘤微環(huán)境在DMG的發(fā)生中起什么作用，而關(guān)于DMG獨(dú)特特征的新數(shù)據(jù)可能會(huì)為我們提供關(guān)于免疫逃逸的線索。一、表觀遺傳學(xué)組蛋白H3K27低甲基化是DMG的標(biāo)志。在正常組織中，H3K27要么被乙酰化（H3K27ac），要么被單-（H3K27me1）、二-（H3K27me2）或三-（H3H27me3）甲基化。H3K27ac標(biāo)志著活性增強(qiáng)，最近的報(bào)告也表明H3K27me1與活性轉(zhuǎn)錄有關(guān)。然而，單甲基化的影響仍在討論中。相反，H3K27me2和H3K27me3由PRC2催化，并與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。值得注意的是，在DMG中，殘基27中的賴氨酸（lysine）被蛋氨酸（methionine）取代（H3K27M），不僅阻止了突變等位基因（H3K27M）的甲基化，而且還阻止了其余野生型H3等位基因的甲基化，這類似于H3野生型DMG（EZHIP過表達(dá)阻止了PRC2催化三甲基化）。因此，盡管DMG細(xì)胞中只有3%~17%的組蛋白H3.1和H3.3存在K27M突變，但H3K27me2/me3的總體減少始終持續(xù)（表達(dá)陰性）。轉(zhuǎn)錄沉默的缺失與DMG的發(fā)生密切相關(guān)，但據(jù)報(bào)道，H3.1K27M、H3.3K27M和EZHIP腫瘤亞型存在細(xì)微差異，表現(xiàn)在：同時(shí)發(fā)生的體細(xì)胞突變、部位、診斷年齡和中位生存期。其中，“生存期”表明這些特征影響了對(duì)放療和/或免疫治療的反應(yīng)，從而影響復(fù)發(fā)和死亡的時(shí)間。H3.1亞型的基因特征更類似于“間充質(zhì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”。有趣的是，在非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤中，間充質(zhì)表型與免疫抑制微環(huán)境相關(guān)，包括免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)增加、免疫細(xì)胞浸潤減少和對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)減少。這表明，H3.1的表觀遺傳學(xué)可能識(shí)別出一個(gè)免疫更“冷”的微環(huán)境（圖1）。圖1.H3K27MDMG獨(dú)特的表觀遺傳特征與胚胎干細(xì)胞（ESC）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）相似，已知它們分別具有低免疫原性和免疫抑制性。此外，PRC2活性與抗原呈遞呈負(fù)相關(guān)。有趣的是，先前的研究表明PRC2表達(dá)與抗原呈遞呈負(fù)相關(guān)；抑制EZH2（PRC2的催化亞基）增加抗原呈遞和T細(xì)胞浸潤。在H3K27MDMG中，基因組中的特定位點(diǎn)保持三甲基化狀態(tài)，特定CpG島（CGI）上的染色質(zhì)甚至顯示出增加的三甲基化。這種持續(xù)的甲基化對(duì)于DMG細(xì)胞的生存至關(guān)重要，因?yàn)镋ZH2抑制劑可抑制細(xì)胞生長。此外，在胚胎干細(xì)胞（ESC）中也可以看到類似的局限于CpG島（CGI）的三甲基化。胚胎干細(xì)胞（ESC）具有低表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合體I（MHCI），使得這些原始細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)不太可見。因此，如果DMG中持續(xù)的H3甲基化涉及抗原呈遞途徑的抑制，從而可能指導(dǎo)增加MHCI表達(dá)的治療，從而提高DMG腫瘤的免疫原性，這將是很有意思的。二、DMG相關(guān)的體細(xì)胞突變已知DMG具有較低的腫瘤突變負(fù)荷，這與較低數(shù)量的可能的新抗原產(chǎn)生和隨后呈現(xiàn)在細(xì)胞表面有關(guān)。在幾種癌癥中，低突變負(fù)荷與腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)降低有關(guān)，但其尚不確定是否可以作為預(yù)測標(biāo)記。盡管如此，這意味著免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療可能無法提高DMG患者迫切需要的生存期。DMG中H3K27M后最常見的體細(xì)胞突變包括TP53、PDGFRA、ACVR1、MYC和PI3K通路成員的突變（圖2）。目前尚不清楚這些突變是否會(huì)影響DMG的腫瘤微環(huán)境。有趣的是，在一些癌癥中，TP53功能缺失突變與免疫抑制微環(huán)境有關(guān)。盡管還需要進(jìn)一步的研究來確定TP53-誘導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制，但目前的研究指出，免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)的增加可能使腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感。然而，這在DMG中還沒有被觀察到/報(bào)道。圖2.DMG中幾種已知的體細(xì)胞突變與免疫抑制有關(guān)。32%的DMG患者可出現(xiàn)ACVR1激活突變，并與TGF-βR1通路存在交互。TGFβR1是一種免疫抑制細(xì)胞因子TGF-β的受體。與H3.3K27MACVR1野生型DMG相比，TGFβR1抑制在H3.1K27MACVR1G328V突變型DMG中效果較差，這表明ACVR1驅(qū)動(dòng)TGFβR1的一些作用。然而，它在最終免疫抑制中的意義尚不清楚。磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）信號(hào)軸成分的突變是公認(rèn)的DMG發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素。在小鼠模型中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）敲除PIK3CA（PI3K信號(hào)的p110α催化亞基）導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤和腫瘤清除；缺乏PIK3CA增加了MHCI和T細(xì)胞共刺激物CD80的表達(dá)。盡管需要進(jìn)行驗(yàn)證性研究，但這表明激活的PI3K通路（在大多數(shù)DMG中可見）也可能降低腫瘤細(xì)胞上MHCI和CD80的表達(dá)，使其對(duì)免疫系統(tǒng)不可見。此外，PI3K途徑的抑制與抗PD-1療法協(xié)同作用，進(jìn)一步突出了該途徑參與了免疫原性。20%的DMG中癌基因MYC發(fā)生改變（H3.3K27M+）。在急性淋巴細(xì)胞白血病中，MYC上調(diào)PD-L1和CD47，分別保護(hù)細(xì)胞免受T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的傷害，鼓勵(lì)研究靶向這些突變是否會(huì)增強(qiáng)DMG對(duì)免疫治療的敏感性。對(duì)DMG中非沉默突變的分析揭示了顯著的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。這種多樣性代表了一個(gè)相對(duì)未被探索的領(lǐng)域，并提供了一個(gè)鏡頭，通過它我們可以更好地了解這種癌癥的侵襲性抗治療特征。重要的是，DMG的異質(zhì)性可能預(yù)示著通過免疫編輯避免免疫消除；一些細(xì)胞獲得突變，導(dǎo)致免疫原性降低，使其能夠避免消除，并使其保持在平衡的休眠狀態(tài)。因此，來自適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的壓力選擇了裝備更好的亞克隆，稱為免疫選擇。這就引出了一個(gè)問題，即是否需要聯(lián)合靶向幾種突變/抗原的免疫療法來規(guī)避耐藥性。三、免疫抑制圖3.皮質(zhì)激素驅(qū)動(dòng)CTLA-4的表達(dá)。使用皮質(zhì)類固醇（如常用的地塞米松）控制腫瘤周圍炎癥也可能有助于免疫逃避。地塞米松已被證明可上調(diào)CTLA-4，并阻滯T細(xì)胞的細(xì)胞周期，與已被抗原激活的T細(xì)胞相比，其在幼稚T細(xì)胞中的作用更為顯著。有趣的是，CTLA-4抑制劑ipilimumab（伊匹單抗）能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)，但PD-1阻斷沒有效果。皮質(zhì)類固醇對(duì)免疫療法療效的影響有矛盾的結(jié)果，當(dāng)?shù)蛣┝渴褂脮r(shí)，以及在免疫治療后使用時(shí)，可降低療效損失。值得注意的是，幾乎所有DMG患兒在診斷時(shí)都會(huì)高劑量使用地塞米松，因此使用體外激活的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞可能是避免并發(fā)皮質(zhì)類固醇治療的免疫抑制作用的替代方法。四、DMG免疫微環(huán)境中樞神經(jīng)系統(tǒng)在歷史上被視為免疫特權(quán)部位，幾乎沒有免疫細(xì)胞浸潤；然而，這已經(jīng)被證明是不正確的，因?yàn)槊庖呒?xì)胞通過脈絡(luò)叢、實(shí)質(zhì)和軟腦膜血管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周之間傳播。腦干負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)維持生命的功能，如心臟和呼吸控制以及包括吞咽在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)功能，因此在有效保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受病原體侵犯（需要免疫監(jiān)測）和通過免疫反應(yīng)介導(dǎo)的過度炎癥的潛在危害之間存在微妙的平衡。身體避免過度炎癥的一個(gè)機(jī)制是免疫檢查點(diǎn)蛋白。事實(shí)上，一名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab（抗PD-1）治療的小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)了腦干腦炎，這突出了免疫檢查點(diǎn)蛋白在腦干中的重要性。然而，很少有研究調(diào)查健康腦干中的免疫細(xì)胞浸潤，因此需要確定基線免疫微環(huán)境及其在整個(gè)病程中的影響。這將揭示DMG中出現(xiàn)的“冷”腫瘤微環(huán)境是由腫瘤本身引起的，還是缺乏免疫細(xì)胞是腦干的固有狀態(tài)。圖4.DMG腫瘤微環(huán)境中缺乏T細(xì)胞浸潤、炎癥細(xì)胞因子表達(dá)和免疫檢查點(diǎn)蛋白，免疫中性小膠質(zhì)細(xì)胞駐留增加。H3.1K27MDMG通過免疫抑制標(biāo)記物促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞。DMG的腫瘤微環(huán)境分析顯示，與正常腦組織相比，免疫細(xì)胞的駐留顯著減少，并且缺乏免疫細(xì)胞募集所需的趨化因子（圖4）。與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及其他兒童高級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，DMG組織中T細(xì)胞標(biāo)記物CD3的表達(dá)顯著降低。DMG中缺乏CD3+淋巴細(xì)胞可能是由于招募失敗所致，因?yàn)镈MG釋放的細(xì)胞因子和趨化因子比成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤少得多。與低數(shù)量的CD3+細(xì)胞一致，DMG尸檢的RNA測序和免疫組化顯示，大多數(shù)DMG幾乎沒有CD8+T細(xì)胞浸潤。相反，與正常組織（大腦皮層）相比，原代DMG組織樣本表達(dá)的IBA1+巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞水平增加，提示巨噬細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在免疫逃逸中的作用。當(dāng)將DMG小膠質(zhì)細(xì)胞與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行比較時(shí)，DMG表達(dá)的炎性因子較少，且不顯示M1或M2相關(guān)基因的富集。值得注意的是，當(dāng)共培養(yǎng)時(shí)，H3.1K27M細(xì)胞已顯示促進(jìn)免疫抑制因子（包括CD163、CD206和PD-L1）在M0巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，而這在H3.3K27MDMG中未見?？傊琀3.1K27MDMG似乎表現(xiàn)出更“冷”的免疫表型，因此，有必要考慮為這些DMG患者開發(fā)免疫治療策略。與非癌性腦組織相比，DMG也沒有顯示CD163+細(xì)胞（免疫抑制的巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物）的增加。這與其他兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤形成對(duì)比，再次提示DMG具有相對(duì)“冷”的腫瘤微環(huán)境。其他免疫抑制標(biāo)記物如TIM3、LAG3和TIGIT在DMG中的作用尚未得到徹底研究。五、血腦屏障圖5.血腦屏障阻止大多數(shù)分子（>400-500Da）進(jìn)入大腦。血腦屏障（bloodbrainbarrier,BBB）將珍貴的腦組織從體循環(huán)中分離出來。血腦屏障控制分子運(yùn)輸，防止毒素進(jìn)入，維持離子穩(wěn)態(tài)，確保低蛋白質(zhì)環(huán)境，分離中樞和外周神經(jīng)遞質(zhì)池，調(diào)節(jié)免疫監(jiān)測和對(duì)最小炎癥和細(xì)胞損傷的反應(yīng)。眾所周知，與大腦皮層的相同腫瘤相比，腦干DMG顯示血腦屏障通透性降低，這突出說明了化療未能改善預(yù)后的原因。此外，血腦屏障通常允許400-500Da的分子穿過保護(hù)層，抗體（包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑）受大小限制。因此，新型給藥方式至關(guān)重要。最近，I期臨床試驗(yàn)BrainChild-01（NCT03500991）局部局部將Her2特異性CAR-T細(xì)胞輸送到復(fù)發(fā)/難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童的腫瘤腔或腦室系統(tǒng)中，并證明了初步的可行性和耐受性。這一經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)致了一項(xiàng)I期試驗(yàn)的開始，BrainChild-03（NCT04185038），將B7-H3-特異性CAR-T細(xì)胞輸送到DMG兒童的腦室系統(tǒng)中，初步結(jié)果很有希望。此外，由于診斷為DMG的患者經(jīng)常接受放療，這對(duì)血腦屏障的影響是很重要的。關(guān)于輻射如何影響血腦屏障的研究顯示了不同的結(jié)果；大多數(shù)研究表明，輻射后血腦屏障的通透性會(huì)增加。腫瘤的大小、放射線的量和同步治療的時(shí)間似乎都影響血腦屏障通透性的改變。通透性的增加很可能是由組成血腦屏障的細(xì)胞的直接損傷以及隨后炎癥和氧化應(yīng)激的增加引起的。不幸的是，這種通透性的增加并沒有使化療藥物更好地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這強(qiáng)調(diào)了需要進(jìn)一步研究以闡明輻射如何改變血腦屏障通透性及其在藥物傳遞中的意義。另一方面，放射治療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用于DMG和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤均有陽性結(jié)果?？紤]到DMG患者的表觀遺傳、體細(xì)胞突變、非炎癥性微環(huán)境和腎上腺功能受損，以及血腦屏障，研究人員在制定有效的改善預(yù)后的免疫治療策略方面面臨著一場艱苦的戰(zhàn)斗。參考文獻(xiàn)：PerssonML,etal.NeuroOncol.2022;24(9):1408-1422.敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。撰稿：蓋菁菁審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-628567882022年11月28日928
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杜偉副主任醫(yī)師 鄭大一附院 神經(jīng)外科 摘要：歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顧大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以循醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)布了2020版《成人彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷和治療指南》。該《指南》結(jié)合更新的組織-分子病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2016WHOCNS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息及實(shí)踐方法聯(lián)盟——非WHO官方組織（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推薦意見）和臨床試驗(yàn)進(jìn)展，涉及成人彌漫性膠質(zhì)瘤術(shù)前診斷、組織-分子病理學(xué)診斷、治療及隨訪。正文歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顧大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上發(fā)布了2020版《成人彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷和治療指南》。該《指南》結(jié)合更新的組織-分子病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2016WHOCNS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息及實(shí)踐方法聯(lián)盟——非WHO官方組織（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推薦意見）和臨床試驗(yàn)進(jìn)展，涉及成人彌漫性膠質(zhì)瘤篩查、術(shù)前診斷、組織-分子病理學(xué)診斷、治療及隨訪?。對(duì)提高診療水平具有重要的指導(dǎo)意義。在此，筆者對(duì)該指南進(jìn)行簡略的解讀和介紹。一證據(jù)來源等級(jí)及推薦力度1．證據(jù)來源等級(jí)：依據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AmericanAcademyofNeurology，AAN)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)證據(jù)來源等級(jí)由高到低分為4類：Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類。2．推薦力度由強(qiáng)到弱分為3級(jí)：（1）A級(jí)：明確有效、無效或有害（至少1項(xiàng)可信的I類證據(jù)或至少2項(xiàng)一致、可信的II類證據(jù)）；（2）B級(jí)：可能有效、無效或有害（至少1項(xiàng)可信的II類證據(jù)或壓倒性的III類證據(jù)）；（2）C級(jí)：可能有效、無效或有害（至少2項(xiàng)可信的III級(jí)證據(jù)）。二、指南細(xì)則1.流行病學(xué)與篩查膠質(zhì)瘤全球年發(fā)病率約6／10萬，男性患約為女性患者的1.6倍。膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明了，絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤為散發(fā)病例，對(duì)人群進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)篩查價(jià)值可能不大，目前也無預(yù)防膠質(zhì)瘤發(fā)生的策略（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。目前可以確定膠質(zhì)瘤的發(fā)生與一些家族性腫瘤綜合征有關(guān)（如：神經(jīng)纖維瘤病I型、結(jié)節(jié)性硬化癥、Turcot綜合征、Li-Fraumeni綜合征和Lynch綜合征等）。因此，伴有此類腫瘤綜合征的患者可以行神經(jīng)影像學(xué)篩查，伴有相關(guān)基因突變或疑似遺傳癌癥綜合癥的患者可以考慮接受遺傳咨詢，并根據(jù)需要進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。2.病史查體膠質(zhì)瘤患者的臨床表現(xiàn)一般包括新發(fā)癲癇、局灶性神經(jīng)功能障礙（如：偏癱，感覺障礙）、認(rèn)知功能障礙、高顱壓癥狀等。詳細(xì)詢問患者家族史和既往史可能發(fā)現(xiàn)與膠質(zhì)瘤相關(guān)的家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)或罕見的外源性風(fēng)險(xiǎn)（如：射線）。全身查體可以幫助鑒別診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤，以及是否存在手術(shù)禁忌癥。制定臨床計(jì)劃需考慮患者KPS（KarnofskyPerformanceStatus）評(píng)分、神經(jīng)功能、年齡以及個(gè)體治療風(fēng)險(xiǎn)與獲益等因素（Ⅳ類證據(jù)，A級(jí)推薦）。膠質(zhì)瘤影像學(xué)檢查首選MRI平掃與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。MRI灌注成像和氨基酸代謝PET顯像有助于判定腫瘤局部的代謝狀態(tài)，對(duì)擬定活檢的患者有一定參考價(jià)值。腦電圖檢查可以監(jiān)測腫瘤相關(guān)性癲癇，并有助于鑒別患者意識(shí)狀態(tài)變化的原因?！吨改稀愤€指出局部干預(yù)性治療（包括放療和實(shí)驗(yàn)性局部治療）后的幾個(gè)月內(nèi)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)影像改變的患者需考慮假性進(jìn)展的可能（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。同《膠質(zhì)瘤多學(xué)科診治(MDT)中國專家共識(shí)（2018）》相似，該《指南》仍然推薦采用多學(xué)科綜合治療模式，術(shù)前治療方案需由包括神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)放射、神經(jīng)病理、腫瘤內(nèi)科或兒童腫瘤等多學(xué)科醫(yī)師共同討論。4.腫瘤組織標(biāo)本獲取明確的組織-分子病理學(xué)診斷是膠質(zhì)瘤治療的基礎(chǔ)。通常采取顯微外科手術(shù)切除獲得組織標(biāo)本，若腫瘤不適合手術(shù)切除（如：腫瘤位置特殊或臨床狀況惡化），可行立體定向組織活檢。一些分子病理標(biāo)志物（如：IDH突變、1p/19q共缺失、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)）在腫瘤組織中同質(zhì)存在，此類分子標(biāo)志物取樣誤差風(fēng)險(xiǎn)較低；而非同質(zhì)類分子標(biāo)記物，取樣必須包括不同區(qū)域的腫瘤組織。因此，一些醫(yī)療中心更傾向于開顱活檢，以確保獲取足夠的組織標(biāo)本用于病理診斷。除非特殊情況，不考慮在組織病理診斷缺失條件下進(jìn)行姑息性臨床治療。（Ⅳ類證據(jù)，不推薦）術(shù)中可以直接對(duì)腫瘤細(xì)胞或新鮮冰凍切片進(jìn)行病理診斷；術(shù)后腫瘤組織標(biāo)本可以用石蠟包埋固定，進(jìn)行組織學(xué)染色和分子細(xì)胞遺傳學(xué)研究；也可將部分腫瘤組織冷凍保存進(jìn)行DNA和RNA檢測。膠質(zhì)瘤組織-分子病理學(xué)分型應(yīng)遵循2016WHOCNS以及cIMPACT-NOW推薦意見（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。IDH突變、1p/19q共缺失、組蛋白H3K27M突變、組蛋白H3.3G34R/V突變、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、7號(hào)染色體獲得聯(lián)合10號(hào)染色體缺失（+7/–10）以及CDKN2A/B純合子缺失等均是彌漫性膠質(zhì)瘤的重要分子標(biāo)記物。彌漫性膠質(zhì)瘤應(yīng)常規(guī)進(jìn)行IDH1R132H蛋白突變以及細(xì)胞核ATRX表達(dá)免疫組化檢測（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。若IDH1R132H免疫組化結(jié)果陰性，可以對(duì)WHO2級(jí)和3級(jí)彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)膠質(zhì)瘤以及55歲以下膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）IDH1132密碼子和IDH2172密碼子測序分析（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。IDH突變型星形細(xì)胞瘤常伴核ATRX缺失，不伴1p/19q聯(lián)合缺失。IDH突變伴核ATRX缺失膠質(zhì)瘤可以診斷星形細(xì)胞瘤。IDH突變伴核ATRX表達(dá)則應(yīng)進(jìn)行1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)分析（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦），IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失診斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，根據(jù)組織學(xué)間變性特點(diǎn)又可分為WHO2級(jí)或3級(jí)。少突星形細(xì)胞瘤因缺乏特異性分子病理學(xué)特征，不再被歸類為單獨(dú)亞型。與2016WHOCNS不同，該《指南》將IDH突變型星形細(xì)胞瘤分為：①星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO2級(jí)；②星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO3級(jí)（替換了“間變型星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級(jí)”）和③星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO4級(jí)（替換了“GBM，IDH突變，WHO4級(jí)”）。IDH野生型GBM與IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級(jí)）雖然組織學(xué)相似，但生物學(xué)特點(diǎn)截然不同，《指南》規(guī)定GBM不在適用IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級(jí)）。另外，羅馬數(shù)字Ⅱ和Ⅲ在視覺上容易混淆，《指南》參考cIMPACT-NOW意見，推薦阿拉伯?dāng)?shù)字作為WHO分級(jí)標(biāo)識(shí)。分子表型為IDH野生型和組蛋白H3狀態(tài)星形細(xì)胞瘤，若組織病理學(xué)合并壞死和/或微血管增生則被歸類為IDH野生型GBM；若組織病理未發(fā)現(xiàn)有壞死或微血管增生，則需檢測相應(yīng)分子病理標(biāo)志物（如：7號(hào)染色體獲得及10號(hào)染色體缺失（+7/-10）、EGFR擴(kuò)增和TERT啟動(dòng)子突變），若存在上述一種分子病理學(xué)改變則歸類為IDH野生型GBM，提示不良預(yù)后（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。病灶位于中線結(jié)構(gòu)（如：丘腦、腦橋、腦干和脊髓），同時(shí)伴有組蛋白H3.3或組蛋白H3.1的第27個(gè)氨基酸由賴氨酸突變?yōu)榧琢虬彼岬膹浡阅z質(zhì)瘤定義為H3K27M突變型WHO4級(jí)彌漫性中線膠質(zhì)瘤。因此，彌漫性中線膠質(zhì)需檢測H3K27M突變（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。另外，IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤可以考慮檢測BRAFV600突變（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)對(duì)于彌漫性膠質(zhì)瘤診斷價(jià)值不大，但MGMT啟動(dòng)子甲基化GBM和其他IDH野生型膠質(zhì)瘤對(duì)烷化劑敏感，故《指南》推薦檢測GBM的MGMT甲基化狀態(tài)，尤其是年老或體弱患者，以指導(dǎo)應(yīng)用化療藥物替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）（Ⅰ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。IDH突變伴CDKN2A純合缺失的彌漫性星形細(xì)胞瘤患者生存期（OverallSurvival，OS）較短，對(duì)于IDH突變型星形膠質(zhì)瘤可以考慮檢測CDKN2A/B純合缺失狀態(tài)（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。6.治療——一般建議???手術(shù)治療：外科手術(shù)的目的是在不損傷神經(jīng)功能的前提下，盡可能安全、最大程度切除腫瘤。神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中MRI、超聲、電生理監(jiān)測以及5-氨基乙酰丙酸熒光引導(dǎo)等技術(shù)均可輔助手術(shù)切除?！吨改稀氛J(rèn)為腫瘤切除程度可以影響預(yù)后，手術(shù)應(yīng)盡可能的全切除腫瘤（Ⅳ類證據(jù)，B級(jí)推薦），但需要注意的是，避免手術(shù)造成新的永久性神經(jīng)功能障礙可能比專注于切除范圍更重要（Ⅳ類證據(jù)，C級(jí)推薦）。放療：有研究表明，大約90%的GBM患者腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在瘤周2cm之內(nèi)?！吨改稀方ㄗh行擴(kuò)大照射野放射治療，靶區(qū)包括影像學(xué)全腫瘤（瘤床）及瘤周1.0~2.0cm以覆蓋腫瘤浸潤的腦組織，并依據(jù)解剖邊界修正。另外，還需增加0.3~0.5cm邊界以減少患者體位的影響。放療方案需依據(jù)腫瘤分型以及患者具體情況（如：年齡、KPS評(píng)分和殘余腫瘤體積等）而定，一般在術(shù)后3–5周開始（常規(guī)劑量：50-60Gy，1.8-2Gy/次）。放療總劑量>60Gy不能使惡性膠質(zhì)瘤患者獲益，對(duì)于年齡較大（>65-70歲）和預(yù)后較差（KPS＜70）的患者，可以考慮短期超分割放療（如：2.67Gy/次，15次分割）。化療：常用的化療藥物包括DNA烷化劑（如：TMZ）和亞硝基脲類的烷化劑（如：洛莫司汀，卡莫斯汀，尼莫斯汀或福莫司?。?。貝伐單抗已被多個(gè)國家批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)GBM，但不能延長患者OS。不推薦的治療方案：大量研究表明類固醇激素不僅不能改善患者OS，還可能干擾患者術(shù)后放、化療及免疫治療效果。對(duì)于無癥狀或癥狀輕微腦水腫患者，《指南》不推薦使用類固醇激素。另外，《指南》也不推薦使用未經(jīng)臨床證實(shí)有效的化療藥物治療膠質(zhì)瘤（如：伊立替康聯(lián)合鉑類藥物雖然可以治療多種腫瘤，但對(duì)于膠質(zhì)瘤無效）?！吨改稀芬罁?jù)膠質(zhì)瘤不同的組織-分子病理分型也給出的具體治療方案：2.41少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（IDH突變型，1p/19q共缺失，WHO2級(jí)）腫瘤全切，或年輕（年齡<40歲）且無神經(jīng)功能癥狀（或僅伴有癲癇發(fā)作）未全切者可以考慮術(shù)后隨訪觀察。術(shù)后如需輔助治療，可行放療/化療（Ⅲ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。2.42少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（IDH突變型，1p/19q共缺失，WHO3級(jí)）腫瘤全切的年輕（年齡<40歲）且不伴神經(jīng)功能障礙，尤其是無純合CDKN2A/B缺失的患者，可以考慮術(shù)后隨訪觀察。術(shù)后如需輔助治療，可行放療/化療（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。復(fù)發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮二次手術(shù)，治療方案需參考首次治療。若一線治療方法無效，可以考慮選擇選擇貝伐單抗，但療效尚不確定。2.43星形細(xì)胞瘤（IDH突變型，WHO2級(jí)）腫瘤全切的年輕(年齡＜40-45歲)且無神經(jīng)功能癥狀（或僅伴有癲癇發(fā)作）患者可以考慮術(shù)后觀察。《指南》推薦腫瘤部分切除或活檢的患者，術(shù)后行放療/化療（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。復(fù)發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)可以考慮二次手術(shù)，術(shù)后烷化劑化療，未接受放療者可行放療。2.44星形細(xì)胞瘤（IDH突變型，WHO3級(jí)）術(shù)后放療/TMZ化療能明顯延長OS（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。復(fù)發(fā)腫瘤可以考慮二次手術(shù)，首次放療至少12個(gè)月后可以考慮再次放療，未接受化療者，可行TMZ化療。TMZ化療基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐單抗不能延長患者的無進(jìn)展生存期（Progression-FreeSurvival，PFS）或OS。2.45GBM（IDH野生型，WHO4級(jí)）《指南》推薦年齡<70歲且KPS>70GBM患者術(shù)后行放療/6個(gè)周期TMZ化療（stupp方案）（Ⅰ類證據(jù)，A級(jí)推薦）。MGMT啟動(dòng)子甲基化GBM患者對(duì)TMZ化療敏感，而MGMT啟動(dòng)子未甲基化者對(duì)TMZ不敏感（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。年齡≥70歲且KPS≥70患者，可以減少放療總劑量(總劑量50Gy，1.8Gy/次)；具有不利預(yù)后因素的患者（如高齡、低KPS評(píng)分）可以考慮大分割放療（如：有研究指出40Gy，15次分割與60Gy，30次分割療效相似）；不適合聯(lián)合放化療的老年患者，可依據(jù)MGMT甲基化狀態(tài)制定治療方案：MGMT啟動(dòng)子未甲基化（或甲基化狀態(tài)未知）可接受單獨(dú)大分割放療，MGMT啟動(dòng)子甲基化可接受單獨(dú)TMZ化療（5/28方案，持續(xù)12個(gè)月或直至疾病進(jìn)展）（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）；低KPS評(píng)分巨大或多發(fā)病灶患者，尤其在活檢后治療方案不統(tǒng)一情形下，可以考慮支持和姑息性治療。雖然一項(xiàng)開放標(biāo)簽III期試驗(yàn)結(jié)果提示腫瘤電場治療（TTF）聯(lián)合TMZ化療可以延長新診斷GBM患者PFS和OS，但是TTF作用機(jī)制不明確、研究數(shù)據(jù)還有爭議，TTF作為新診斷GBM標(biāo)準(zhǔn)治療方案的可行性和成本效益仍有很大爭議。復(fù)發(fā)GBM復(fù)發(fā)尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，治療方案選擇需參考年齡、KPS、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)、先前治療方法以及疾病進(jìn)展過程等?？梢钥紤]再次手術(shù)、放療和化療（亞硝基脲類或TMZ）。貝伐單抗是否能延長復(fù)發(fā)GBM患者OS還需進(jìn)一步驗(yàn)證（Ⅱ類證據(jù)，B級(jí)推薦）。2.46H3K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤，WHO4級(jí)此類膠質(zhì)瘤位于中線區(qū)（如：腦干、丘腦和脊髓），通常MGMT啟動(dòng)子未甲基化，手術(shù)存在局限性，除放療外其它方法療效不明確，患者預(yù)后很差。2.47H3.3G34-突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤，WHO4級(jí)此類膠質(zhì)瘤好發(fā)于青少年，多數(shù)患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化，可以考慮放、化療。2.5隨訪治療結(jié)束后可間隔2-6個(gè)月影像學(xué)隨訪，病情穩(wěn)定或低級(jí)別膠質(zhì)瘤可延長隨訪時(shí)間，并根據(jù)臨床變化調(diào)整。必要時(shí)行心理咨詢干預(yù)和神經(jīng)康復(fù)治療。8)不推薦治療方案大量研究表明類固醇激素不僅不能改善患者OS，還可能干擾患者術(shù)后放、化療及免疫治療效果。對(duì)于無癥狀或癥狀輕微腦水腫患者，《指南》不推薦使用類固醇激素。另外，《指南》也不推薦使用未經(jīng)臨床證實(shí)有效的化療藥物治療膠質(zhì)瘤（如：伊立替康聯(lián)合鉑類藥物雖然可以治療多種腫瘤，但對(duì)于膠質(zhì)瘤無效）。三、結(jié)語2016WHOCNS的修訂使得膠質(zhì)瘤診療常規(guī)發(fā)生了重大變化，EANO回顧大量文獻(xiàn)制定的新指南為膠質(zhì)瘤的診斷和治療提供了重要的參考。指南強(qiáng)調(diào)整個(gè)診療計(jì)劃中應(yīng)遵循多學(xué)科綜合治療模式，尤其要重視神經(jīng)功能康復(fù)訓(xùn)練。另外，許多罕見膠質(zhì)瘤病種還缺乏臨床數(shù)據(jù)和治療建議，指南還需在今后的臨床和基礎(chǔ)研究中不斷驗(yàn)證和完善。參考文獻(xiàn)：?（略）杜偉,等.歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)《成人彌漫性膠質(zhì)瘤診斷和治療指南(2020)》解讀[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2022,57(3):336-339.2022年11月28日531
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張勇主任醫(yī)師 廣東省第二人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦干膠質(zhì)瘤是發(fā)生在橋腦、中腦和延髓的膠質(zhì)瘤的總稱。腦干膠質(zhì)瘤的發(fā)病年齡根據(jù)統(tǒng)計(jì)有兩個(gè)高峰，第一個(gè)高峰在5~10歲，第二個(gè)高峰在40~50歲，因此，可分為兒童型和成人型。腦干膠質(zhì)瘤在兒童期較為常見，兒童發(fā)病率是成人的約9~10倍。腦干膠質(zhì)瘤占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10%~20%，主要包括彌漫性腦干膠質(zhì)瘤（多在腦橋）和局灶性腦干膠質(zhì)瘤（大多位于中腦和延髓）。01疾病類型腦干膠質(zhì)瘤的分類大概可以在細(xì)胞形態(tài)、惡性程度及腫瘤生長方式三個(gè)維度進(jìn)行分類。按細(xì)胞形態(tài)分類根據(jù)細(xì)胞種類不同可將膠質(zhì)瘤分為星形細(xì)胞瘤（WHO?Ⅱ/Ⅲ級(jí)）、少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤（WHO?Ⅱ/Ⅲ級(jí)）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO?Ⅵ級(jí)）等多種類型。按惡性程度分類世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，Ⅰ、Ⅱ級(jí)為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（惡性）。高級(jí)別膠質(zhì)瘤（惡性）可以是原發(fā)性（原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）或由低級(jí)別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)化而來（繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）。腫瘤生長方式彌漫內(nèi)生型大多位于橋腦，是最典型的腦干膠質(zhì)瘤，占80%的比例，也是預(yù)后最差的類型。局灶性占腦干腫瘤的5%~10%，多位于中腦和延髓，腫瘤局限，境界清，無浸潤及水腫。腹側(cè)外生型占腦干膠質(zhì)瘤的10%~20%，腫瘤起源于四腦室底的室管膜下膠質(zhì)組織，主體位于四腦室內(nèi)，很少侵犯腦干，癥狀發(fā)生晚。頸延髓交界型占腦干腫瘤的5%~10%，類似延髓內(nèi)或脊髓內(nèi)起源的膠質(zhì)瘤。腫瘤中心可位于延髓或頸髓內(nèi)。02典型癥狀腦干膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)，依腫瘤的大小、位置、性質(zhì)和生長方式不同而表現(xiàn)各異，局灶性和腹側(cè)外生型相對(duì)進(jìn)展緩慢，起病隱匿。典型癥狀顱內(nèi)壓增高腫瘤阻塞腦脊液循環(huán)通路后可以形成幕上腦積水，癥狀的發(fā)展通常呈緩慢、進(jìn)行性加重的過程，少數(shù)有中間緩解期。典型表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和眼底視乳頭水腫和（或）視神經(jīng)萎縮等。認(rèn)知及行為改變主要表現(xiàn)為人格改變和記憶力減退，如反應(yīng)遲鈍、生活懶散、近期記憶力減退、判斷能力差，亦可有性格改變、躁狂發(fā)作、易激動(dòng)或欣快等。神經(jīng)功能障礙根據(jù)腫瘤壓迫位置的不同，患者可表現(xiàn)為不同方面的神經(jīng)功能障礙。如腫瘤壓迫小腦腦橋角，可引發(fā)耳鳴、耳聾、眩暈、面部麻木、面肌抽搐、聲音嘶啞等，部分患者還可出現(xiàn)吞咽困難的癥狀。若腫瘤造成錐體束損傷史，患者可能會(huì)出現(xiàn)偏癱、不能說話等癥狀。腦干膠質(zhì)瘤隨著病情的進(jìn)展，臨床表現(xiàn)也會(huì)進(jìn)一步發(fā)展。前中期會(huì)有精神/行為癥狀改變、頭痛(最常見)、聽力及視力下降，后期顱內(nèi)壓升高會(huì)導(dǎo)致視乳頭水腫、嘔吐、自主神經(jīng)功能改變(如心動(dòng)過緩、高血壓、呼吸異常等)，偏癱、不能說話、—側(cè)失明等嚴(yán)重癥狀。03相關(guān)檢查磁共振成像(MRI)磁共振成像(MRI)檢查是診斷腦干膠質(zhì)瘤的首選輔助檢查方法。MRI是一種無創(chuàng)的檢查方式，可以相對(duì)清晰精確地顯示腦解剖結(jié)構(gòu)特征及腦腫瘤病變形態(tài)學(xué)特征，如部位、大小、周邊水腫狀態(tài)、病變區(qū)域內(nèi)組織均勻性、占位效應(yīng)、血腦屏障破壞程度及病變?cè)斐傻钠渌喜⒄飨蟮龋陲@示腦組織解剖結(jié)構(gòu)方面比以往的任何設(shè)備都要優(yōu)越，可作為診斷腦干膠質(zhì)瘤的首選手段。CT檢查CT是除MRI之外的第二選擇。CT缺乏特異性表現(xiàn)，但在發(fā)現(xiàn)是否有腫瘤出血以及鈣化方面比磁共振要好。瘤卒中發(fā)生的出血，在CT上表現(xiàn)為高信號(hào)，提示腫瘤的惡性程度較高。腫瘤伴有鈣化的發(fā)生，提示腫瘤的病理類型為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的可能性大。頭顱X線平片顱骨的X線檢查在腦腫瘤的診斷中作用有限。在片上可以看到慢性顱內(nèi)壓增高情況、異常的鈣化、蝶鞍增大以及顱骨的溶骨性或成骨性改變。腦電圖檢查癲癇發(fā)作是膠質(zhì)瘤常見癥狀之一。當(dāng)患者有癲癇發(fā)作時(shí)，應(yīng)及時(shí)做腦電圖檢查，這對(duì)膠質(zhì)瘤的診斷有著重要意義。組織活檢活檢是確診腦干膠質(zhì)瘤最權(quán)威的檢查。依據(jù)組織活檢，可進(jìn)行組織病理診斷以及分子特征檢測。04鑒別診斷臨床診斷時(shí)，腦干膠質(zhì)瘤需與腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性病變、腦干的炎癥性病變、腦內(nèi)脫髓鞘樣病變、顱后窩腫瘤以及其他神經(jīng)上皮來源腫瘤相鑒別。腦干炎癥性病變多數(shù)有炎癥的特點(diǎn)，病程多較快。顱后窩腫瘤壓迫腦干出現(xiàn)的腦干損害癥狀，除有腦干損害癥狀外，有小腦半球損害或小腦蚓部損害癥狀，并多伴有進(jìn)行性顱內(nèi)壓增高癥狀。腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性病變、腦內(nèi)脫髓鞘樣病變、以及其他神經(jīng)上皮來源腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)與膠質(zhì)瘤存在差異，確診時(shí)需要結(jié)合影像醫(yī)生的診斷報(bào)告，以及患者的臨床表現(xiàn),綜合評(píng)估。05治療腦干膠質(zhì)瘤的治療需要神經(jīng)外科、神經(jīng)影像科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科和神經(jīng)康復(fù)科等多學(xué)科合作，遵循循證醫(yī)學(xué)原則，采取個(gè)體化綜合治療，優(yōu)化和規(guī)范治療方案。目前，對(duì)腦干膠質(zhì)瘤的治療以綜合治療為主，包括手術(shù)、放療、化療、基因靶向治療以及免疫治療等新療法。手術(shù)治療腦干膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)治療最為有效。手術(shù)可以直接切除腫瘤組織、降低顱內(nèi)壓，迅速有效的緩解因膠質(zhì)瘤引發(fā)的相關(guān)臨床癥狀，并可獲得足夠腫瘤標(biāo)本用以明確病理學(xué)診斷和進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測，為延長患者生存期以后后續(xù)的綜合治療創(chuàng)造時(shí)機(jī)，但最終是否采取手術(shù)治療需結(jié)合病情的輕重、進(jìn)展速度、患者的一般情況及意愿進(jìn)行綜合考慮。膠質(zhì)瘤手術(shù)治療方式可分為腫瘤切除術(shù)和病理活檢術(shù)。活檢的診斷準(zhǔn)確率高于影像學(xué)診斷，但是受腫瘤的異質(zhì)性和靶區(qū)選擇等因素影響仍存在誤診率。放療腦干膠質(zhì)瘤放射治療現(xiàn)如今依然是主要治療手段之一，顱內(nèi)壓不高、邊界不清的腦干膠質(zhì)瘤首選放射治療，照射部位通常為腦干腫瘤局部，一股總放射量應(yīng)達(dá)50~55Gy，超過此劑量會(huì)造成放射性壞死。此外，腦干膠質(zhì)瘤術(shù)后進(jìn)行放療也是非常有必要的，放療可殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞，延長患者生存期，有研究表明，術(shù)后早期放療能有效延長高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期?；熌壳盀橹?，各種化療方案均未能改善腦干膠質(zhì)瘤的的預(yù)后。對(duì)無法切除的小兒腦干腫瘤進(jìn)行放療后聯(lián)合化療，常用的藥物有環(huán)己亞硝脲、長春新堿、5-氟尿嘧啶、卡莫司汀、羥基脲等，但療效并不肯定，故非臨床上常規(guī)應(yīng)用。干擾素可以作為輔助藥物與環(huán)己亞硝脲聯(lián)合使用，其平均生存時(shí)間稍增加。2022年11月23日438
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 摘要：神經(jīng)纖維瘤病1型(NF1)是一種常染色體顯性疾病，與多種臨床表型相關(guān)。NF1是由NF1基因的突變引起的，該基因編碼神經(jīng)纖維蛋白，一種通過RAS-RAF信號(hào)通路參與MAPK和mTOR通路調(diào)節(jié)的大蛋白。介紹1.NF1唯一已經(jīng)確定的基因型-表型相關(guān)性是，NF1微缺失的患者具有更嚴(yán)重的表型，神經(jīng)纖維瘤和MPNST的發(fā)病率更高，平均智商較低，面部特征明顯。NF1家族間和家族內(nèi)存在巨大變異的其他解釋可能是環(huán)境因素或修飾基因的影響，如錯(cuò)配修復(fù)基因。這些基因突變的細(xì)胞系顯示出NF1基因體細(xì)胞突變數(shù)量的增加，這可能導(dǎo)致攜帶這些突變的患者的癥狀負(fù)荷增加。NF1基因編碼神經(jīng)纖維蛋白，一種含有2818個(gè)氨基酸的細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)。神經(jīng)纖維蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞等不同細(xì)胞中廣泛表達(dá)，人們認(rèn)為它參與了皮層的發(fā)育和星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長。神經(jīng)纖維蛋白通過影響信號(hào)通路參與不同的細(xì)胞過程。首先，神經(jīng)纖維蛋白促進(jìn)ATP向c-AMP的轉(zhuǎn)化，在c-AMP中，NF1基因活性的缺失降低了c-AMP的水平。在果蠅模型中，神經(jīng)纖維蛋白通過這一途徑與學(xué)習(xí)、壽命和壓力抵抗呈正相關(guān)。此外，神經(jīng)纖維蛋白作為一種gtp酶激活蛋白(GAP)的功能，作為RAS的負(fù)調(diào)節(jié)因子，增加了gtp結(jié)合RAS向其gdp結(jié)合形式的轉(zhuǎn)換。神經(jīng)纖維蛋白缺失增加RAS活性，并誘導(dǎo)下游MEK-ERK(MAPK，絲裂原活化蛋白激酶)通路以及PI3K/Akt-mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白)通路的活性。通過這些信號(hào)通路，神經(jīng)纖維蛋白作為細(xì)胞生長和增殖的負(fù)調(diào)控因子。2.?NF1和惡性腫瘤NF1與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)。非神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括胃腸間質(zhì)腫瘤、十二指腸類癌和嗜鉻細(xì)胞瘤以及乳腺癌和橫紋肌肉瘤。神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤均位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。周圍神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤包括MPNST，最常見的是叢狀神經(jīng)纖維瘤，更罕見的是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。NF1患者一生中發(fā)生MPNSTs的風(fēng)險(xiǎn)為8-13%，這些腫瘤通常發(fā)生在成年期。NF1中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其中視神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種典型的病變。高級(jí)別膠質(zhì)瘤在NF1中比正常人也更常見，但幾乎只在成人中觀察到，而低級(jí)別膠質(zhì)瘤在兒科人群中更常見。在大多數(shù)NF1相關(guān)的惡性腫瘤中，包括星形細(xì)胞瘤、MPNSTs和神經(jīng)母細(xì)胞瘤，在受影響的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)NF1基因功能雙等位基因失活。人們認(rèn)為，仍有功能的NF1等位基因的體細(xì)胞失活是腫瘤形成所必需的。這種“第二次打擊”會(huì)導(dǎo)致受影響細(xì)胞中神經(jīng)纖維蛋白的缺失，削弱其正常功能，包括控制細(xì)胞生長和增殖的功能。由于NF1基因作為腫瘤抑制因子的作用，在不同的非NF1相關(guān)腫瘤中也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)NF1基因的體細(xì)胞突變就不足為奇了。在侵襲性nf1相關(guān)腫瘤中，如MPNSTs和高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，還發(fā)現(xiàn)了額外的突變，如TP53和CDKN2A突變。這些突變可能對(duì)相對(duì)良性的神經(jīng)纖維瘤和星形細(xì)胞瘤的惡性轉(zhuǎn)化很重要，這是由小鼠NF1和Tp53突變發(fā)展成高級(jí)別膠質(zhì)瘤的模型支持的。CDKN2A(p16)和p53通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程來調(diào)控細(xì)胞周期。它們的激活部分由Ras通過Ink4/ARF位點(diǎn)調(diào)控，該位點(diǎn)編碼p16INK4A和p19ARF。p16INK4A調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)蛋白，而p19ARF通過減少對(duì)Mdm2的抑制來激活p53。3.?NF1和低級(jí)別膠質(zhì)瘤3.1表型低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤是兒科人群中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括患有和不患有NF1的兒童。雖然這些低級(jí)別膠質(zhì)瘤在全切除后預(yù)后良好，但它們可能與顯著的并發(fā)癥發(fā)病率和偶爾的死亡率相關(guān)。例如，患有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童可能會(huì)喪失視力，并表現(xiàn)出間腦綜合征和性早熟等內(nèi)分泌異常。手術(shù)并不是治療nf1相關(guān)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的首選，因?yàn)槟[瘤位置難以接近，行為相對(duì)良性，以及切除這些腫瘤所帶來的神經(jīng)損傷。因此，需要其他治療形式，如化療或在特殊情況下，放療。然而，后者是不太可取的，因?yàn)榉暖熍cNF1獲得Moya-Moya（煙霧病）相關(guān)。由于腫瘤的位置和治療干預(yù)，患有低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童發(fā)生認(rèn)知和行為障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高。這種副作用對(duì)于已經(jīng)容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙的NF1患者是相當(dāng)不可取的。一般來說，低級(jí)別膠質(zhì)瘤由WHOI級(jí)和II級(jí)腦腫瘤構(gòu)成。最常見的亞型是WHOI級(jí)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(PAs)和II級(jí)毛黏液樣星形細(xì)胞瘤和彌漫性星形細(xì)胞瘤。PAs（pilocyticastrocytomas）的組織學(xué)特征是細(xì)胞漿中GFAP染色和羅森塔爾纖維的存在，但表現(xiàn)出很大的組織學(xué)變動(dòng)性，有時(shí)使確定特征變得困難。毛細(xì)胞粘液型星形細(xì)胞瘤（pilomyxoid）表現(xiàn)出與PAs相似的組織學(xué)特征，在2007年WHO腫瘤分類中被認(rèn)為是PAs的II級(jí)變異。毛粘樣星形細(xì)胞瘤的組織學(xué)分類是困難的，特別是在腫瘤顯示毛粘樣星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞樣星形細(xì)胞瘤的特征。雖然PAs常在NF1患者中發(fā)現(xiàn)，并且通常遵循一個(gè)惰性的病程，但在NF1中很少觀察到毛黏液星形細(xì)胞瘤。毛粘性星形細(xì)胞瘤和彌漫性星形細(xì)胞瘤被歸類為II級(jí)腫瘤，表現(xiàn)出比PA更強(qiáng)的侵襲性，但仍然是一組進(jìn)展相對(duì)緩慢的腫瘤。彌漫性星形細(xì)胞瘤的特點(diǎn)是彌漫性浸潤和細(xì)胞異型性，但沒有發(fā)育不全或有絲分裂活性。PA在兒童中最常見，主要見于5歲至9歲的兒童。相比之下，彌漫性星形細(xì)胞瘤在成人中更常見，20歲以下只有12%。表1總結(jié)了兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤亞型的不同特征。我們將對(duì)不同解剖部位的NF1和非NF1相關(guān)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行比較。因?yàn)镻As是兒科人群中最常見的低級(jí)別膠質(zhì)瘤亞型，所以我們將重點(diǎn)關(guān)注這一組織學(xué)亞型(參見表2)。3.2位置PAs一般發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毛樣細(xì)胞常存在的部位:沿腦室、導(dǎo)水管和中央管以及視神經(jīng)、交叉和視束。在兒科人群中，小腦是最常見的部位。然而，在NF1突變的背景下，PAs最常位于視神經(jīng)通路或腦干。下面將對(duì)NF1和非NF1相關(guān)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床細(xì)節(jié)進(jìn)行比較，并在幕上和幕下進(jìn)行細(xì)分。3.2.1幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤包括一組腫瘤，包括大腦腦葉和基底神經(jīng)節(jié)的腫瘤，這些腫瘤在NF1中很少觀察到。然而,視覺通路膠質(zhì)瘤更為常見，無論是在NF1還是散在病例中。NF1相關(guān)的低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤最常見于視神經(jīng)通路，在NF1患者中視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤(OPGs)的患病率為15-25%。如果獲得組織，大多數(shù)這些腫瘤被歸類為PA。其癥狀可能包括眼科異常，如斜視、視野缺損、視力下降、瞳孔功能異常、顏色功能減退、視神經(jīng)萎縮或突出，以及間腦綜合征和性早熟，特別是在視交叉腫瘤中。相當(dāng)大比例的患者似乎仍無癥狀;這可能部分原因是由于缺乏足夠的測試模式，年幼兒童視力損害的報(bào)告不完整。與非NF1相關(guān)的OPG相比，NF1相關(guān)的OPG可能出現(xiàn)的年齡稍早，83例視神經(jīng)膠質(zhì)瘤中位年齡為4.6歲Vs4.8歲，但在不同研究中，這種差異并不顯著。在NF1相關(guān)的OPG中，女性可能略有優(yōu)勢(shì)，但這在不同的研究中并不一致。與NF1無關(guān)的OPG呈平等的性別分布。最近有研究表明，患有NF1相關(guān)OPG的女性患者更容易出現(xiàn)癥狀，需要治療的可能性是男性的三倍。NF1患者中OPG多灶性分布、視神經(jīng)受累及雙側(cè)膠質(zhì)瘤，而散發(fā)性O(shè)PG多表現(xiàn)為視交叉、視外生長及囊性形態(tài)。OPG的經(jīng)典道奇分期系統(tǒng)根據(jù)解剖學(xué)對(duì)腫瘤進(jìn)行分類，包括受累視神經(jīng)、視交叉和下丘腦及其相關(guān)結(jié)構(gòu)。基于MR圖像序列，改進(jìn)的道奇分類已經(jīng)發(fā)展，允許更詳細(xì)的描述視神經(jīng)通路區(qū)域腫瘤涉及的多個(gè)解剖位置。在NF1陽性的腫瘤中，這種方法揭示了一種不對(duì)稱侵襲視交叉的傾向，而NF1陰性的腫瘤傾向于定位于視交叉的中心位置。改良道奇分類在區(qū)分中央性和不對(duì)稱性O(shè)PG對(duì)治療前后的視覺結(jié)果有很大的價(jià)值。與此相一致的是，與視神經(jīng)通路區(qū)域的其他解剖位置相比，視交叉后定位的NF1陽性O(shè)PG與較差的視覺結(jié)果相關(guān)。最近有多學(xué)科的共識(shí)提出，通過增加手術(shù)和臨床因素來修訂改進(jìn)的道奇OPG分類系統(tǒng)，以幫助標(biāo)準(zhǔn)化的外科手術(shù)評(píng)估視神經(jīng)通路區(qū)域的腫瘤。OPG的進(jìn)展速率通常很慢，特別是在NF1的患者中。在83例OPG中，散發(fā)性O(shè)PG(40%)在治療后的影像學(xué)進(jìn)展率更高，而NF1相關(guān)OPG未經(jīng)治療的影像學(xué)進(jìn)展率為28%。自行退化被描述為NF1相關(guān)OPG的典型特征，但可能發(fā)生在NF1-和散發(fā)性O(shè)PG中。由于緩慢的進(jìn)展率，總體生存率一般較好。在非常年幼的兒童(<1歲)中，散發(fā)性O(shè)PG與較差的總生存率相關(guān)，這與腫瘤的位置和間腦綜合征的發(fā)生有關(guān)。雖然生存率很高，但OPG最重要的問題是視覺功能的喪失。患NF1相關(guān)OPG的兒童在任何年齡都有視力喪失，中位年齡在3-5歲之間。在較年幼的兒童中，由于在評(píng)估視力喪失方面的困難，視力喪失的比率可能被低估。雖然OPG患者開始治療的主要原因是視覺功能的喪失，但治療對(duì)視覺功能的影響在不同的非隨機(jī)試驗(yàn)中顯示是可變的。在115名患有NF1相關(guān)OPG的兒童中，化療后視力改善(32%)、穩(wěn)定(40%)或惡化(28%)。有趣的是，影像學(xué)和視覺結(jié)果之間的相關(guān)性很差。此外，腫瘤的位置和治療后的結(jié)果之間的相關(guān)性被發(fā)現(xiàn)，腫瘤涉及視束或視輻射時(shí)與更糟糕的視覺結(jié)果和增加的死亡率相關(guān)。因此，對(duì)于表現(xiàn)出影像學(xué)進(jìn)展而無明顯視力喪失風(fēng)險(xiǎn)的視交叉前腫瘤，建議采用“等待和觀察”方法，而對(duì)于視交叉后腫瘤，則建議采用更激進(jìn)的治療方法，這可能造成更高的視力喪失風(fēng)險(xiǎn)。這些研究共同說明了常規(guī)放射檢查的重要性，但可能更重要的是NF1相關(guān)OPG的眼科隨訪。眼科篩查應(yīng)以視力為重點(diǎn)，包括以視覺終點(diǎn)為具體定量測量方法(“Teller敏視卡”和“Snellen”或“HOTV”)和視盤蒼白度評(píng)估。3.2.2幕下低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤幕下低級(jí)別膠質(zhì)瘤主要分為PA，病變范圍包括小腦、腦干和脊髓。脊髓PAs是罕見的腫瘤，包括NF1和非NF1患者，而腦干低級(jí)別膠質(zhì)瘤更常見。小腦是非NF1相關(guān)PA最常見的部位，但對(duì)于NF1相關(guān)腫瘤來說卻是罕見的部位。3.2.2.1小腦后顱窩腫瘤可能只占NF1中中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的4%。在西班牙對(duì)600名NF1患者進(jìn)行了39年的跟蹤研究中，只有4名患者發(fā)展為累及后顱窩的I級(jí)星形細(xì)胞瘤，而其中只有1名患者最初起源于小腦。與視神經(jīng)膠質(zhì)瘤相比，NF1小腦病變的自然病程較差，因此積極切除是治療的首選。雖然在NF1中罕見，但小腦是散發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤最常見的部位。3.2.2.2腦干在104例NF1合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的隊(duì)列中，腦干是腦腫瘤的第二常見部位，分別占所有患者的17%和視神經(jīng)外腫瘤患者的49%。在這個(gè)隊(duì)列中，視外腫瘤與預(yù)后較差相關(guān)。然而，在NF1中，與視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤一樣，腦干病變通常無癥狀，與非NF1相關(guān)的腦干膠質(zhì)瘤相比，僅表現(xiàn)出較低的臨床進(jìn)展頻率，預(yù)后較好。由于他們相對(duì)惰性的行為和侵入性活檢或切除的高風(fēng)險(xiǎn)，這些操作很少進(jìn)行，因此很少作出組織學(xué)診斷。一個(gè)mayo診所對(duì)48例切除的兒童低級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤的回顧性研究表明，這些腫瘤大多數(shù)是星形細(xì)胞瘤，主要是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，但本文未提及兒童的NF1狀態(tài)。3.2.3幕上和幕下病灶的比較來自不同大腦區(qū)域的PAs，無論是與NF1相關(guān)的還是與NF1無關(guān)的，在組織學(xué)上大多相似。然而，出現(xiàn)年齡、無進(jìn)展生存期和總生存期取決于PA的位置，這主要是由于腫瘤的可切除性。此外，還發(fā)現(xiàn)了與PA位置相關(guān)的不同基因表達(dá)譜，如幕上PAs和幕下PAs。在這些不同的基因表達(dá)譜中，與幕下腫瘤相比，幕上腫瘤中唯一持續(xù)表達(dá)增加的基因是LHX2。在斑馬魚的前腦中，該基因通過SIX3參與細(xì)胞增殖。LHX2被認(rèn)為是胚胎發(fā)育的重要調(diào)控因子。在神經(jīng)源性時(shí)期，它作為胚胎性星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的抑制因子，并參與維持視神經(jīng)泡中的視神經(jīng)特性。然而，它在人腦腫瘤中的作用仍然難以捉摸，LHX2在幕上腫瘤中的表達(dá)似乎與患者的NF1狀態(tài)無關(guān)。在幕下腫瘤和幕上腫瘤之間觀察到的基因表達(dá)譜的差異表明了腫瘤發(fā)生和腫瘤位置之間的關(guān)系。最近,一個(gè)整體國際基因組聯(lián)盟pedbrain腫瘤項(xiàng)目進(jìn)行的基因組測序研究強(qiáng)調(diào)了這一聲明，揭示了PA中發(fā)現(xiàn)的不同突變可能是腦區(qū)域特異性的，下文將進(jìn)一步討論。3.3腫瘤形成雖然NF1相關(guān)PA在組織學(xué)上與散發(fā)性PA相似，但這些腫瘤的致癌分子機(jī)制是不同的，這轉(zhuǎn)化為不同的腫瘤定位模式和臨床行為。在過去的幾年中，對(duì)散發(fā)性和nf1相關(guān)PAs腫瘤發(fā)生機(jī)制的深入了解有助于理解這些差異。3.3.1NF1相關(guān)的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤與其他NF1相關(guān)的惡性腫瘤一樣，NF1相關(guān)的PAs中存在NF1基因表達(dá)和神經(jīng)纖維蛋白表達(dá)的缺失。這表明了二次打擊機(jī)制，在這種機(jī)制中，仍然發(fā)揮作用的NF1等位基因的體細(xì)胞失活是腫瘤形成所必需的。不同的機(jī)制，包括移碼突變、雜合性缺失和甲基化，被認(rèn)為是導(dǎo)致人類PAs中NF1基因體細(xì)胞失活的原因。這種二次打擊機(jī)制的進(jìn)一步證據(jù)來自于NF1的小鼠模型。首先，NF1雜合子小鼠顯示大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞生長增加，這是由于神經(jīng)纖維蛋白的作用。然而，這些小鼠沒有發(fā)生星形細(xì)胞瘤。第二，對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行NF1條件敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠也表現(xiàn)出獨(dú)立于敲除時(shí)間的星形細(xì)胞數(shù)量，但沒有星形細(xì)胞瘤的形成。因此，星形細(xì)胞中神經(jīng)纖維蛋白功能的喪失并不足以形成星形細(xì)胞瘤。第三，在NF1雜合子小鼠中進(jìn)行了星形細(xì)胞特異性敲除NF1。所有這些小鼠都出現(xiàn)了類似于人類視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病變。這些實(shí)驗(yàn)不僅強(qiáng)調(diào)了NF1在視神經(jīng)膠質(zhì)瘤形成中的完全失活的重要性，而且還顯示了一個(gè)合適的腫瘤環(huán)境對(duì)膠質(zhì)瘤形成的重要性。這為NF1的腫瘤發(fā)生提供了一個(gè)模型，但它不能解釋NF1相關(guān)星形細(xì)胞瘤沿視神經(jīng)通路、小腦或腦干的定位。在NF1相關(guān)PAs的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了這種定位模式的一個(gè)可能解釋，這是NF1基因失活的大腦區(qū)域特異性效應(yīng)。這體現(xiàn)在NF1失活后，小腦、腦干和視神經(jīng)通路星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖增加，而皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞不增加;NF1失活后，腦干神經(jīng)干細(xì)胞增殖增加，而皮質(zhì)神經(jīng)干細(xì)胞不增加。在第三腦室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞中NF1失活后形成的視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤進(jìn)一步支持了這種腦區(qū)域特異性效應(yīng)胚胎發(fā)生，但不是側(cè)腦室。NF1失活的影響不僅是腦區(qū)域和細(xì)胞特異性的，而且可能還受適當(dāng)時(shí)間的影響，這為兒童幾乎唯一的PAs表現(xiàn)提供了一個(gè)可能的解釋。這是通過前面描述的NF1小鼠模型中opg中祖細(xì)胞的特征以及在成年星形膠質(zhì)細(xì)胞中進(jìn)行NF1敲除時(shí)未見膠質(zhì)瘤形成這一事實(shí)來證明的。雖然這些小鼠模型極大地增加了對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)生的理解，并為NF1中膠質(zhì)瘤的腦區(qū)域和時(shí)間特異性的發(fā)生提供了一些答案，但哪些患有NF1的兒童更容易形成視神經(jīng)膠質(zhì)瘤仍是一個(gè)問題。對(duì)80例NF1合并OPG患者的NF1突變進(jìn)行分子分析，發(fā)現(xiàn)OPG患者NF1基因5’端聚集突變，作為可能的基因型表型聯(lián)系。一個(gè)最近出現(xiàn)的腫瘤形成因素是Microrna的作用。這些是小的非編碼RNA顆粒，通過結(jié)RNA鏈來抑制轉(zhuǎn)錄，可以同時(shí)作為原癌基因和腫瘤抑制基因。它們?cè)趦和疨As中表現(xiàn)出普遍的改變，并被認(rèn)為與NF1中MPNST的發(fā)生有關(guān)。它們?cè)贜F1相關(guān)PAs中的作用尚不清楚，但這些研究表明它們可能參與了腫瘤的形成和易感性。另一個(gè)膠質(zhì)瘤形成易感性的重要因素可能是遺傳背景，如小鼠模型所示。在這個(gè)模型中，NF1和Tp53突變的小鼠只在特定的遺傳背景(B6)下發(fā)生了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，而在129背景下發(fā)生這些突變的小鼠對(duì)腫瘤形成具有高度的抵抗力。關(guān)于大約20%的兒童容易形成膠質(zhì)瘤的進(jìn)一步解釋仍有待發(fā)現(xiàn)。3.3.2與散發(fā)性PA比較雖然PA的形成需要NF1丟失，但散在PA中沒有發(fā)現(xiàn)NF1丟失，這表明了腫瘤形成背后的另一個(gè)驅(qū)動(dòng)機(jī)制。相比之下，大多數(shù)非nf1相關(guān)的PA顯示BRAF的激活，這是由于在7q34位點(diǎn)重復(fù)，BRAF與KIAA1549融合引起的。這種BRAF改變?cè)谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤或室管膜瘤中沒有發(fā)現(xiàn)，表明它對(duì)PA是特異性的。散發(fā)性PAs的其他基因改變包括BRAFins598T和BRAFV600E突變，后者在人類黑色素瘤中常見，以及SRGAP3和RAF1之間的融合。p53突變只在兒科PA中偶爾發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)研究報(bào)道了35%的頻率，但這個(gè)數(shù)字尚未在進(jìn)一步的研究中得到證實(shí)。最近發(fā)表的96個(gè)PAs的全基因組測序研究發(fā)現(xiàn)96個(gè)PAs中的76個(gè)存在BRAF融合。與之前的發(fā)現(xiàn)一致，KIAA1549:BRAF融合是最常見的變化。此外，在FGFR1的激酶結(jié)構(gòu)域和磷酸酶基因PTPN11中發(fā)現(xiàn)了新的突變，并描述了兩種新的ntrk2融合。有趣的是，所有這些新突變都是在非小腦腫瘤中發(fā)現(xiàn)的，這可能表明了突變和腫瘤形成的大腦區(qū)域之間的聯(lián)系。本研究結(jié)果如圖2所示。在體外，經(jīng)KIAA1549:BRAF融合轉(zhuǎn)導(dǎo)的小腦神經(jīng)干細(xì)胞顯示細(xì)胞生長增加。在小鼠小腦中注射這些小腦神經(jīng)干細(xì)胞后，這些小鼠在6個(gè)月后出現(xiàn)膠質(zhì)瘤樣病變。由于這種效應(yīng)在皮層神經(jīng)干細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中均未見，這與大腦區(qū)域和細(xì)胞對(duì)KIAA1549:BRAF融合的特異性反應(yīng)相一致，與NF1中所見的相似。3.4信號(hào)通路雖然在nf1相關(guān)和散發(fā)性PAs中，Ras/Raf信號(hào)通路活性增加的機(jī)制不同，但激活該通路的結(jié)果相似，這可能解釋了這些腫瘤的共同組織學(xué)特性。由于散發(fā)性和nf1相關(guān)PAs均顯示mTOR通路和MAPK通路的激活，這些通路為分子治療提供了可能的靶點(diǎn)，我們將重點(diǎn)關(guān)注這些通路。3.4.1MAPK通路MAPK信號(hào)通路在大多數(shù)PAs中被激活，如果不是所有PAs都有不同的機(jī)制負(fù)責(zé)其激活。在NF1相關(guān)的PAs中，由于神經(jīng)纖維蛋白缺失導(dǎo)致RAS不受抑制的磷酸化，MAPK通路通過RAS信號(hào)通路的增加而被激活。雖然在NF1相關(guān)的PA中MAPK激活的下游作用還不完全清楚，但抑制這一通路可能是治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。在體外和nf1相關(guān)的MPNSTs和神經(jīng)纖維瘤的小鼠模型中顯示了抑制MAPK的功效。此外，MAPK抑制可以有效地挽救雙等位基因滅活NF1神經(jīng)干細(xì)胞的小鼠的腦異常，使MAPK水平正?；?。在散發(fā)性PA中，不同的基因改變負(fù)責(zé)MAPK激活，包括BRAF融合和FGFR1突變。這些基因改變的細(xì)胞系，體外實(shí)驗(yàn)顯示MAPK抑制后細(xì)胞增殖減少。MAPK的普遍激活導(dǎo)致了針對(duì)這一通路的兒科PA的臨床試驗(yàn)。3.4.2mTOR通路mTOR通路是影響細(xì)胞生存、生長和增殖的關(guān)鍵通路。與mapk通路同源，它已被證明是腫瘤發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)有力的驅(qū)動(dòng)因素。在人類中，mTOR通路在nf1相關(guān)的PAs中過度激活，這可以通過磷酸化S6水平的增加來證明。在NF1OPG小鼠模型中也可以看到這種mTOR的過度激活，與對(duì)照組小鼠的視交叉組織相比，基因工程N(yùn)F+/?小鼠OPG組織中S6水平更高。mTOR在NF1相關(guān)PAs中激活的確切機(jī)制仍有待揭示，但一些證據(jù)來自于NF1OPG的小鼠模型。在這個(gè)小鼠模型中，雷帕霉素對(duì)mTOR的抑制在劑量依賴性物質(zhì)中能夠有效地減少腫瘤細(xì)胞的增殖。雷帕霉素通過血腦屏障，隨著劑量的增加，腦水平呈指數(shù)級(jí)增加，可能表明血腦屏障蛋白具有閾值功能。有趣的是，由于抑制S6-或AKT-磷酸化需要較低濃度的雷帕霉素，而不是最大的生長抑制，雷帕霉素的生長抑制作用似乎不能完全反映在S6-或akt-磷酸化上。通過體外研究進(jìn)一步闡明mTOR調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖的機(jī)制。結(jié)果表明，神經(jīng)纖維蛋白調(diào)節(jié)mTOR和控制細(xì)胞生長的機(jī)制是AKT依賴而tsc不依賴的。攜帶KIAA1549:BRAF融合的非nf1相關(guān)星形細(xì)胞瘤也顯示mTOR激活增加。在攜帶融合的小腦神經(jīng)干細(xì)胞系中，mtor通路的激活被證明是通過mek依賴的TSC2失活。雖然在NF1和非NF1相關(guān)的PAs中mTOR的激活有不同的機(jī)制，但該通路的共同激活和臨床前結(jié)果導(dǎo)致了在兒科PA中使用不同mTOR抑制劑的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果尚在等待中。3.5腫瘤微環(huán)境在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，NF1基因的失活僅在NF+/?雜合子小鼠環(huán)境中對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生是足夠的，并顯示出腦區(qū)域和細(xì)胞特異性的效應(yīng)。這就產(chǎn)生了這樣一種想法，即NF1基因的失活只能在適當(dāng)?shù)哪[瘤微環(huán)境中對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生起到作用，或者NF1基因的丟失只能在特定的環(huán)境中發(fā)生。與這些理論相對(duì)應(yīng)的是，在NF1中，PAs中有相對(duì)較高的基質(zhì)細(xì)胞比例。不同的研究集中于NF+/?基質(zhì)細(xì)胞在促進(jìn)腫瘤形成中的作用，例如通過檢查cAMP信號(hào)傳遞的基質(zhì)細(xì)胞。趨化因子CXCL12結(jié)合其受體CXCR4后，作為cAMP水平的抑制因子，在幼兒的視覺通路中高表達(dá)。與人類的情況類似，CXCL12-在年輕小鼠的視覺通路中表達(dá)量高，cAMP水平在皮質(zhì)中高，但在光學(xué)通路中不高。在體外，cxcl12表達(dá)的增加會(huì)抑制c-AMP信號(hào)，并導(dǎo)致NF1基因敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的存活率增加。間質(zhì)cAMP表達(dá)的減少促進(jìn)了NF1雜合子小鼠膠質(zhì)瘤的發(fā)生。神經(jīng)膠質(zhì)瘤，類似于小鼠opg，在這些小鼠的皮質(zhì)形成后，camp表達(dá)的抑制。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長通過增加cAMP水平逆轉(zhuǎn)這一作用而被抑制。這些發(fā)現(xiàn)共同強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境旁分泌信號(hào)的作用，特別是cAMP在NF1opg中的作用。此外，它們有助于解釋NF1中膠質(zhì)瘤發(fā)生的空間模式。其他的基質(zhì)影響可能來自c-Jun-Nh2-kinase(JNK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，透明質(zhì)酸酶的產(chǎn)生和趨化因子受體CX3CR1的表達(dá)。從雜合子NF+/?小鼠中培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞顯示jnk信號(hào)通路增加，而抑制這種信號(hào)通路與體內(nèi)外增殖減少相關(guān)。透明質(zhì)酸酶是由NF1雜合子小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌因子，通過mapk信號(hào)通路增加星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖。其抑制與NF1敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長下降有關(guān)。趨化因子受體CX3CR1參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞，并在NF1OPG小膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)。該受體表達(dá)的減少與NF1雜合子小鼠遲發(fā)性視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成有關(guān)?？傊?，腫瘤微環(huán)境在NF1膠質(zhì)瘤的生長中似乎起著重要的作用。然而，微環(huán)境調(diào)控腫瘤生長的機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。更好地了解這一機(jī)制可能會(huì)讓位于針對(duì)腫瘤和微環(huán)境的智能治療的發(fā)展。在非nf1相關(guān)的PAs中，腫瘤微環(huán)境在腫瘤形成中的作用仍有待揭示。在小鼠模型中，KIAA1549:BRAF融合的大腦區(qū)域特異性效應(yīng)表明，腫瘤-環(huán)境影響也可能在這些腫瘤中發(fā)揮作用。3.6血管生成血管生成在高級(jí)別膠質(zhì)瘤的腫瘤生長中起著至關(guān)重要的作用，這導(dǎo)致了抗血管生成治療的臨床前和臨床試驗(yàn)。與高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤一樣，PA具有高度血管性，這表明靶向血管化或血管生成可能也是PA的一種治療選擇。兒童PA與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管系統(tǒng)的比較發(fā)現(xiàn)，PA血管較少，但血管較成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤寬。血管數(shù)量越少，VEGF-a表達(dá)越高，可能提示VEGF作為治療的靶點(diǎn)。整個(gè)PA組的血管成熟度(即angpt1和angpt2之間的平衡)更高。有趣的是，小腦PA血管成熟度較低，甚至與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相當(dāng)，但血管最寬。研究表明，微血管密度的增加與膠質(zhì)瘤中較短的存活時(shí)間有關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)41名未完全切除視神經(jīng)通路和下丘腦腫瘤的兒童進(jìn)行的研究中，對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，較高的微血管密度與較低的無進(jìn)展生存率相關(guān)。nf1相關(guān)的和散發(fā)性opg的結(jié)果相似，表明這種血管形成模式在nf1相關(guān)的PAs中保留。然而，這些結(jié)果可能因選擇一組符合手術(shù)條件的NF1相關(guān)opg而有偏差。NF1小鼠模型中opg的高血管模式和內(nèi)皮增生與NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的血管模式相一致。在NF1相關(guān)腫瘤中增加血管的機(jī)制還不完全清楚，但可能與NF1基因丟失或下游不同途徑的激活有關(guān)。NF1與血管病理有關(guān)，可能涉及所有血管。雖然這種血管病變的確切機(jī)制尚不清楚，但神經(jīng)纖維蛋白在血管中廣泛表達(dá)，提示NF1信號(hào)通路可能在NF1血管病變中發(fā)揮作用。NF1信號(hào)可能在周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖中起作用，最近對(duì)雪旺細(xì)胞系的研究表明，NF1丟失后mTOR和vegf的激活可能參與了血管形成。關(guān)于血管生成抑制劑在兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用，目前僅有有限的信息，但對(duì)兒童和成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤的研究顯示了不同的結(jié)果。PA在NF1和非NF1相關(guān)腫瘤中的抗血管生成治療效果仍有待確定。4.??治療在不同的研究中，低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，尤其是PAs，在治療后的生存率非常好，5年和10年的存活率超過90%。目前兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療方案包括手術(shù)、放療和化療或這些方式的組合，以及特定腫瘤的BRAF抑制劑。如果腫瘤可以切除而沒有嚴(yán)重的不良損害，這通常是主要的治療方法，因?yàn)橥耆谐c更好的整體和無進(jìn)展生存率相關(guān)。在一項(xiàng)大型研究中發(fā)現(xiàn)，完全切除與次全切除的10年總生存率分別為99%vs.94%，第二項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)與之相當(dāng)。對(duì)于視神經(jīng)通路腫瘤，多學(xué)科一致認(rèn)為，切除通常不是首選治療方法，因?yàn)槟[瘤的侵襲性較低，尤其是在NF1的情況下，而且腫瘤的位置阻礙了全切除。應(yīng)該采取多學(xué)科會(huì)診的方法來決定治療的時(shí)間和形式，考慮到視覺功能和腫瘤進(jìn)展。在治療開始前和治療開始后，定期的影像學(xué)和眼科隨訪是必要的?；煬F(xiàn)在被認(rèn)為是低級(jí)別膠質(zhì)瘤的首選輔助治療，有不同的方案，包括聯(lián)合卡鉑和長春新堿對(duì)控制進(jìn)展疾病有效，不考慮nf1狀態(tài)。此外，作為NF1患者的主要治療方案，該治療方案已顯示可達(dá)到73%的無進(jìn)展生存率。如前所述，位于視神經(jīng)通路的NF1低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一個(gè)主要問題是視覺結(jié)果。在不同的研究中，治療對(duì)視覺結(jié)果的影響是不同的。一項(xiàng)分析NF1患者化療后視力結(jié)果的研究顯示，在大多數(shù)情況下，化療后視力穩(wěn)定或改善，而28%的兒童在治療后仍出現(xiàn)視力下降。視束或視輻射的腫瘤與較差的視覺結(jié)果有關(guān)。在最近的一項(xiàng)研究中，視力穩(wěn)定也是opg治療后最常見的結(jié)果，低齡和視交叉/下丘腦腫瘤與較差的視力結(jié)果相關(guān)。此外，由于尚不清楚的原因，女性似乎與需要治療的較高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)卡鉑、長春新堿與硫鳥嘌呤、丙卡嗪、洛莫司汀和長春新堿聯(lián)合治療274名兒童的試驗(yàn)顯示，這些治療方案之間沒有顯著差異，表明這可能是一種取決于毒性的替代方案。其他用于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療藥物包括替莫唑胺、長春堿和依托泊苷，其中順鉑和依托泊苷聯(lián)合使用可能有效地穩(wěn)定疾病。然而，SIOPLGG2004研究的未發(fā)表結(jié)果，一個(gè)國際隊(duì)列研究比較標(biāo)準(zhǔn)治療(卡鉑和長春新堿)與卡鉑/長春新堿和依托泊苷誘導(dǎo)治療顯示后者沒有優(yōu)勢(shì)。放射治療，由于其副作用，不被認(rèn)為是兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的一線治療，特別是年幼的兒童。然而，它可以是低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一種有效的治療形式，無論患者是否有NF1。在一項(xiàng)HITLGG1996隊(duì)列的亞組分析中，立體定向近距離放射治療和外分級(jí)放射治療都顯示在控制較大兒童腫瘤進(jìn)展方面是有效的。本研究沒有報(bào)道長期功能結(jié)果，而長期副作用可能在放療后更常見，特別是在年幼的兒童。在NF1患者中，放療與繼發(fā)性腦腫瘤和血管病變的發(fā)生相關(guān)。質(zhì)子束治療可能提供一種替代傳統(tǒng)放療，輻射更好地靶向腫瘤部位。一項(xiàng)研究對(duì)27名患有低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童進(jìn)行質(zhì)子治療，顯示出了良好的結(jié)果，特別是在中央局限性腫瘤中具有很高的療效。短期副作用是有限的小系列，但包括NF1患者煙霧病的形成。對(duì)長期副作用和療效的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。綜上所述，目前的治療方案在總生存期和無進(jìn)展生存期方面的結(jié)果一般都很好，尤其是在能夠達(dá)到全切除的情況下。然而，特別是在小于1歲的兒童和幕上中線腫瘤中，需要更高的無進(jìn)展生存率。針對(duì)上述途徑的精準(zhǔn)醫(yī)療可能為當(dāng)前的治療方案提供一個(gè)有價(jià)值的替代方案。在非NF1相關(guān)的PAs中，BRAF變化的存在導(dǎo)致了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，vemurafenib，一種黑色素瘤細(xì)胞中BRAFv600e的有效抑制劑，在攜帶穩(wěn)定BRAF:KIAA1549融合的細(xì)胞系上進(jìn)行了試驗(yàn)。這些細(xì)胞系中MAPK和mTOR的反常激活表明，一線抗braf治療并不有效。然而，二級(jí)braf抑制劑，如PLXPB-3在這些細(xì)胞系中抑制mtor和細(xì)胞增殖更有效。一項(xiàng)針對(duì)BRAF、VEGFR、PDGFR和c-kit的抑制劑索拉非尼(sorafenib)的一期II期臨床試驗(yàn)由于腫瘤生長的意外加速而終止，這并不依賴于NF1狀態(tài)。雖然BRAF抑制可能只在散發(fā)性PAs中有效，但RAS激活是nf1相關(guān)和一些散發(fā)性PAs的特征，這表明RAS抑制可能在PA中起作用。法氏針轉(zhuǎn)移酶抑制劑通過與RAS插入質(zhì)膜相互作用來抑制RAS，但是在nf1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的治療中沒有顯示出有效的效果。作者認(rèn)為NF1的K-RAS特異性調(diào)控可能是這種無效的解釋。進(jìn)一步下游，有希望的治療干預(yù)靶點(diǎn)包括mapk通路和mtor通路，針對(duì)這些通路的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。圖1顯示了上述agent及其作用點(diǎn)。此外，新的療法可能針對(duì)腫瘤微環(huán)境，包括激活cAMP信號(hào)或抑制血管生成。由于PAs是高度血管腫瘤，抗血管生成藥物是新穎治療方法中有趣的候選藥物，其中最受評(píng)價(jià)的藥物之一是單克隆抗體貝伐單抗，它針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)的所有亞型。在使用貝伐單抗聯(lián)合拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康治療復(fù)發(fā)性低級(jí)別膠質(zhì)瘤的兒童中，6個(gè)月和2年P(guān)FS率分別為85%和48%。一項(xiàng)對(duì)16名患有頑固性或進(jìn)展性低級(jí)別膠質(zhì)瘤的兒童的回顧性研究顯示，類似的治療方法可導(dǎo)致臨床改善(44%)或疾病穩(wěn)定(50%)。一般而言，對(duì)于患有NF1相關(guān)和非NF1相關(guān)的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，貝伐單抗單獨(dú)或聯(lián)合伊立替康治療的治療反應(yīng)，各研究之間的差異很大，貝伐單抗對(duì)2年無進(jìn)展生存的平均效果并不優(yōu)于常規(guī)治療策略。5.總結(jié)1型神經(jīng)纖維瘤病是一種腫瘤易感性綜合征，在兒科人群中與低級(jí)別膠質(zhì)瘤有特殊關(guān)聯(lián)。這些低級(jí)別的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，通常是毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，具有更好的預(yù)后和顯示不同的定位模式，與散發(fā)性相比，好發(fā)位置在視覺通路。雖然許多人知道這些低級(jí)別膠質(zhì)瘤，但一個(gè)未回答的問題是，哪些患有NF1的兒童容易形成低級(jí)別膠質(zhì)瘤，哪些不容易。在過去的幾年里，對(duì)NF1相關(guān)和散發(fā)性LGG差異背后的機(jī)制以及腫瘤發(fā)生背后的機(jī)制的認(rèn)識(shí)大大增加，特別是通過不同的小鼠模型。不同的信號(hào)通路，包括MAPK-和mTOR通路，現(xiàn)在在PA中有一個(gè)很好的作用。NF1中膠質(zhì)瘤發(fā)生的其他重要因素存在于腫瘤微環(huán)境中，包括間質(zhì)細(xì)胞的血管生成和不同生長因子的產(chǎn)生。盡管在總生存期和無進(jìn)展生存期方面的治療結(jié)果一般都很好，但仍有改善的空間，特別是在挽救視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤的視力方面。通過手術(shù)、放療和不同的化療方案來提高生存率已經(jīng)取得了很大的成就，但這些治療的毒性和副作用促使人們尋找替代治療方法，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則是一個(gè)很有前途的替代方法。聲明：上述知識(shí)點(diǎn)為本人通過文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點(diǎn)。2022年10月21日833
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牛建星主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 37歲男性患者，記憶力下降一年，發(fā)作性意識(shí)喪失1月。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱核磁檢查提示：左側(cè)海馬區(qū)類圓形異常信號(hào)，大小約1.5??1.5cm，增強(qiáng)未見強(qiáng)化。不除外海綿狀血管瘤及低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤。入院后行左側(cè)翼點(diǎn)入路海馬占位性病變切除術(shù)。術(shù)中腦電圖監(jiān)測，顯微鏡下全部切除病變，再次腦電圖監(jiān)測未見異常放電。手術(shù)順利，術(shù)后神清精神好，言語流利，對(duì)答切題，四肢活動(dòng)好，手術(shù)切口愈合良好。2022年09月05日577
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