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宮劍主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 2020年8月，接診一例來(lái)自湖南張家界4歲女性患兒（土家族，身高142cm，體重29kg），主訴：右側(cè)肢體麻木伴陣發(fā)性抽搐三年，持續(xù)不緩解。三年前，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱MRI提示左頂枕皮層明顯腫脹，炎性病變可能性大；同時(shí)MRA、EEG均未見(jiàn)異常。進(jìn)一步完善MRS顯示病變區(qū)NAA峰、Cr峰下降，Lac峰倒置，病變性質(zhì)不明，考慮腦白質(zhì)病變或線(xiàn)粒體腦肌病可能性大，經(jīng)過(guò)中樞脫髓鞘抗體、自身免疫性腦炎抗體、線(xiàn)粒體基因檢測(cè)、血/尿代謝篩查等一系列檢查，均未見(jiàn)異常。三年間患兒雖有藥物控制，癲癇仍時(shí)常發(fā)作，且癥狀逐漸加重。復(fù)查MRI提示病變較前增大。三年來(lái)，該疾病的診斷著實(shí)讓神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生們?yōu)殡y。圖1 患兒2020年1月MR，可見(jiàn)病變彌漫，呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2混雜信號(hào)，未見(jiàn)明顯強(qiáng)化。圖2 患兒2020年8月復(fù)查CT/MR顯示病變范圍擴(kuò)大，波及左側(cè)丘腦，右下肢出現(xiàn)乏力癥狀。為明確診斷，于2020年7月22日在外院局麻下行立體定向活檢術(shù)，病理回報(bào)示：神經(jīng)膠質(zhì)纖維背景中彌漫不均勻分布小圓細(xì)胞，細(xì)胞形態(tài)溫和，結(jié)合免疫組化，不除外混合性神經(jīng)元膠質(zhì)腫瘤。該病理診斷仍較為模糊，無(wú)法指導(dǎo)后續(xù)治療。圖3 立體定向活檢前后CT歷經(jīng)三年就醫(yī)，內(nèi)科外科用盡各種方法，病情逐漸惡化，診斷都是一頭霧水，何談治療。家長(zhǎng)抱著最后一線(xiàn)希望來(lái)到北京天壇醫(yī)院，鑒于病情復(fù)雜，我們決定對(duì)表淺位置的病變施行開(kāi)窗活檢術(shù)，盡量多取材，以明確病理性質(zhì)?；純河?020年08月18日在我院全麻下行左頂開(kāi)顱病變開(kāi)窗活檢術(shù)，顯微鏡下切除病變大小約10×10×10mm，術(shù)后病理回報(bào)提示：混合性神經(jīng)元膠質(zhì)腫瘤（WHOⅡ級(jí)），經(jīng)過(guò)三年的輾轉(zhuǎn)，終于明確病變的性質(zhì)與級(jí)別。圖4 開(kāi)窗活檢前后CT依據(jù)北京天壇醫(yī)院診療常規(guī)，該患兒于2020年9月8日行左頂枕開(kāi)顱病變切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫瘤位于左頂枕部，內(nèi)至大腦鐮，累及胼胝體，色灰黃，血供中等，質(zhì)地軟韌不均，邊界不清，鏡下近全切除病變，腫瘤周?chē)X組織保護(hù)完好，術(shù)腔嚴(yán)密止血，術(shù)中出血約500ml，輸異體紅細(xì)胞260ml、異體血漿350ml。術(shù)后患兒病情平穩(wěn)，未再有癲癇發(fā)作。病理回報(bào)提示：星形細(xì)胞瘤，腫瘤侵及軟膜下（WHOⅡ級(jí)）。免疫組化結(jié)果：Syn（+），NeuN（神經(jīng)元+），NF（散在+），GFAP（+），Olig-2（散在+），Ki-67（約3-5%），IDH1（-），H3K27M（-）。術(shù)后1周患兒出院，恢復(fù)好，回當(dāng)?shù)睾罄m(xù)治療。圖5 術(shù)后CT/MR，腫瘤切除滿(mǎn)意。治療體會(huì)：臨床工作中，在遇到影像學(xué)診斷困難時(shí)，往往需要手術(shù)活檢，獲取病理結(jié)果以指導(dǎo)治療。目前，通常采用機(jī)器人立體定向活檢。有文獻(xiàn)報(bào)道，立體定向穿刺活檢準(zhǔn)確率約為87%，致殘率0.5%1。由于穿刺活檢獲取組織微量，即便是經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)病理學(xué)家，確定具體腫瘤細(xì)胞類(lèi)型、級(jí)別也較為困難。西班牙一項(xiàng)200例顱內(nèi)病變立體定向活檢的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，10%的患者在立體定向活檢后仍無(wú)法明確病理（含假陰性），7%的患者出現(xiàn)了錯(cuò)誤診斷2。所以通過(guò)立體定向活檢獲得的少量標(biāo)本可能不足以進(jìn)行正確的病理診斷，甚至可能導(dǎo)致重大錯(cuò)誤，從而影響患者的后續(xù)治療和預(yù)后3,4。因此，若病變位置表淺，應(yīng)盡量選擇開(kāi)窗活檢，充分取材，為病理學(xué)家準(zhǔn)確判斷腫瘤性質(zhì)、腫瘤級(jí)別創(chuàng)造條件。神經(jīng)外科醫(yī)生不應(yīng)忽略開(kāi)窗活檢的巨大優(yōu)勢(shì)。1. Dobran M, Nasi D, Mancini F, Gladi M, Scerrati M. A Case of Nongerminomatous Germ Cell Tumor of the Pineal Region: Risks and Advantages of Biopsy by Endoscopic Approach. Case reports in medicine. 2018;2018:5106701-5106701.2. Vaquero J, Martínez R, Manrique M. Stereotactic biopsy for brain tumors: is it always necessary?Surgical neurology. 2000;53(5):432-437; discussion 437-438.3. Mittler MA, Walters BC, Stopa EG. Observer reliability in histological grading of astrocytoma stereotactic biopsies.J Neurosurg1996;85:1091–4. 4. Kepes JJ. Pitfalls and problems in the histopathologic evaluation of stereotactic needle biopsy specimens.Neurosurg Clin North Am 1994;5:19–33.2020年11月01日
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宮劍主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 小兒神經(jīng)外科 2020年6月接診一位來(lái)自深圳的12歲男性患兒（身高160cm，體重58kg），主訴右側(cè)肢體力弱，伴走路不穩(wěn)、言語(yǔ)不清、陣發(fā)性抽搐近10月持續(xù)不緩解，來(lái)院就診?；純狠氜D(zhuǎn)于全國(guó)多家知名醫(yī)院，經(jīng)過(guò)各種檢查甚至活檢，仍無(wú)法確切診斷。由于長(zhǎng)期診斷不明，一直按照內(nèi)科疾病治療，效果不佳。門(mén)診就診時(shí)，在患兒近半年堆積如山的影像資料中，居然找不到一張顱腦CT影像。遂在我院行頭顱CT，可見(jiàn)明確鈣化影，提示“左額島、雙額葉皮層下多發(fā)占位”，多發(fā)膠質(zhì)瘤可能性大。初步診斷為：顱內(nèi)占位性病變（左額顳頂、腦島、雙額），低級(jí)別膠質(zhì)瘤。 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院小兒神經(jīng)外科宮劍圖1 術(shù)前MR及CT，占位存在明顯鈣化根據(jù)計(jì)劃，于2020年6月19日行左顳頂開(kāi)顱病變部分切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫瘤色黃、質(zhì)韌、血供豐富、邊界不清，鈣化部分呈黃韌樣改變，由于腫瘤多發(fā)，彌漫性生長(zhǎng)，難以全切，遂完成鏡下腫瘤大部切除術(shù)。術(shù)后病理提示：星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ級(jí)），GFAP（+），Olig-2（少許陽(yáng)性），Ki-67（部分2-5%，部分8-10%），P53（-），ATRX（部分陽(yáng)性），IDH1（-），NeuN（神經(jīng)元陽(yáng)性），H3K27M（-），Syn（+），EMA（部分+），L1CAM（部分+）。術(shù)后患兒恢復(fù)好，術(shù)后十天順利出院，回深圳當(dāng)?shù)睾罄m(xù)治療。圖3 術(shù)后MR及CT，提示左頂部鈣化切除滿(mǎn)意治療體會(huì)：本例患兒就診歷時(shí)八個(gè)月，足跡遍布全國(guó)，花費(fèi)數(shù)十萬(wàn)，居然連診斷都不明確，治療更無(wú)從談起。令人驚奇的是，在浩如煙海的影像資料里，居然沒(méi)有一張CT片。我們知道，CT對(duì)腫瘤鈣化高度敏感，是磁共振難以比擬的。顱內(nèi)星形細(xì)胞瘤，15-20%的病例可合并斑點(diǎn)狀鈣化1，CT可以明確診斷?；純簺](méi)有進(jìn)行顱腦CT檢查，原因無(wú)非有二：主診醫(yī)生對(duì)CT的意義認(rèn)識(shí)不清，或家長(zhǎng)顧慮CT輻射而拒絕檢查。本例屬于后者。廣大患兒家長(zhǎng)們普遍存在的認(rèn)識(shí)誤區(qū)是：磁共振花費(fèi)大就是先進(jìn)，CT便宜且有輻射應(yīng)盡量避免。在此需要著重闡明，CT和MRI等影像學(xué)檢查對(duì)于兒童顱內(nèi)腫瘤的診斷各有側(cè)重，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)：磁共振對(duì)于腦組織的觀察細(xì)致敏銳，而CT對(duì)與出血、鈣化、骨質(zhì)病變則更為特異，二者應(yīng)相互結(jié)合，互為補(bǔ)充。根據(jù)我國(guó)《X射線(xiàn)計(jì)算機(jī)斷層攝影診斷參考水平》，每次頭顱CT輻射劑量大概是2mSv，對(duì)于兒童，劑量還會(huì)相應(yīng)減低。孩子在進(jìn)行頭顱CT檢查時(shí)，雖然存在低劑量輻射，但這與明確疾病診斷、制定治療方案、術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相比，輻射的危害幾乎可以忽略不計(jì)。因此，頭顱CT檢查在整個(gè)診療過(guò)程中具有極其重要的意義，不應(yīng)刻意回避，以免造成誤診、漏診，甚至因延誤診治而給患兒造成難以彌補(bǔ)的損失。1.魚(yú)博浪，《中樞神經(jīng)系統(tǒng)CT和MR鑒別診斷（第3版）2020年11月01日2135
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孫佩欣主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤術(shù)后大家最關(guān)心的就是復(fù)發(fā)問(wèn)題，需要常規(guī)進(jìn)行復(fù)查。復(fù)查中的一項(xiàng)重要內(nèi)容就是就是做MRI增強(qiáng)檢查。一些患者復(fù)查的MRI可能表現(xiàn)為長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，周?chē)[明顯，注射藥物后不規(guī)則強(qiáng)化。所以就懷疑腫瘤復(fù)發(fā)，心理受到很大打擊。但是，這些MRI圖像并不代表肯定是復(fù)發(fā)，還有可能是假性進(jìn)展或遠(yuǎn)期放射性腦壞死，它們的治療方式也是截然不同。所以，進(jìn)行正確的鑒別非常重要。 鑒別的方式主要是進(jìn)行多模態(tài)MRI 和 PET/CT檢查，但是金標(biāo)準(zhǔn)還是病理學(xué)診斷。MRS 對(duì)非腫瘤、腫瘤、放射性壞死的鑒別有一定幫助，Cho 峰和 Cho/NAA 比值的升高與病變區(qū)域腫瘤級(jí)別正相關(guān)，通常可以區(qū)分出純腫瘤還是純壞死。但是如果是具有混合成分的區(qū)域，就無(wú)法鑒定。 ADC 值具有區(qū)分病變區(qū)域的壞死、水腫和復(fù)發(fā)性腫瘤的潛力，細(xì)胞密度較高的區(qū)域的ADC 值降低。PET/CT檢查，腫瘤復(fù)發(fā)區(qū)域11 C-MET 代謝活性增高。真假進(jìn)展的影像學(xué)差異具體見(jiàn)下表。但是有些患者通過(guò)上述檢查仍無(wú)法進(jìn)行精確鑒別，這時(shí)可以考慮進(jìn)行立體定向手術(shù)等多點(diǎn)取材獲得病理結(jié)果，這是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。參考文獻(xiàn)：王文巖,薛曉英.2020 年低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤診療指南解讀.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2020,41(9):993-998.2020年10月14日4184
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孫崇然主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 高級(jí)別膠質(zhì)瘤是生存時(shí)間最短，治療最困難的腫瘤之一。目前高級(jí)別膠質(zhì)瘤的初始治療治療方案是安全前提下最大范圍切除腫瘤后，放療+替莫唑胺同步化療加放療后的6個(gè)療程替莫唑胺輔助化療。高級(jí)別膠質(zhì)瘤在初始治療后均會(huì)復(fù)發(fā)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)小的復(fù)發(fā)病灶可以給患者爭(zhēng)取進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。目前判斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的“金標(biāo)準(zhǔn)”是每3個(gè)月做一次頭部增強(qiáng)磁共振檢查。每3個(gè)月做一次頭部增強(qiáng)磁共振檢查對(duì)于大多數(shù)患者和家屬無(wú)論從財(cái)力上還是人力上，都是一個(gè)不小的負(fù)擔(dān)。但是高級(jí)別膠質(zhì)瘤是生長(zhǎng)非常迅速的腫瘤， 3個(gè)月的時(shí)間隨訪(fǎng)間隔并不足以很及時(shí)地發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。理想的監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的手段是基于血清學(xué)的檢查，即通過(guò)抽血化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)。目前我們醫(yī)院正在開(kāi)展這方面的研究，但是從實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果到臨床應(yīng)用是一個(gè)非常復(fù)雜而漫長(zhǎng)的過(guò)程。頭部增強(qiáng)磁共振檢查，在近期還是診斷復(fù)發(fā)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科孫崇然但增強(qiáng)磁共振檢查并不完全可靠。有相當(dāng)一部分高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者在放療后，特別是輔以替莫唑胺同步化療之后的數(shù)月中出現(xiàn)原病灶處的磁共振強(qiáng)化，這并非是腫瘤復(fù)發(fā)，而是一種被稱(chēng)為“假性進(jìn)展”的現(xiàn)象（圖1），在沒(méi)有進(jìn)一步干預(yù)的情況下，這些病灶會(huì)自行消退，并且預(yù)示相對(duì)好的預(yù)后。對(duì)假性進(jìn)展的誤判會(huì)導(dǎo)致治療的失敗。既往的文獻(xiàn)報(bào)道假性進(jìn)展總的發(fā)生率在約20%左右， 替莫唑胺作為高級(jí)別膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分之后，假性進(jìn)展的發(fā)生率有所增加，經(jīng)替莫唑胺同步放化療假性進(jìn)展的發(fā)生率在25%-40%左右。目前MGMT啟動(dòng)子的甲基化是判斷患者對(duì)替莫唑胺治療反應(yīng)的重要預(yù)后因子。不同的作者獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)：MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者的假性反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于非甲基化的患者，有的文獻(xiàn)報(bào)道可以達(dá)到90%以上。假性進(jìn)展的發(fā)生時(shí)間可以發(fā)生在放化療結(jié)束后的幾周到半年內(nèi)，60%發(fā)生在3個(gè)月之內(nèi)，通常磁共振強(qiáng)化的范圍可以在半年之內(nèi)回縮，但T2/FLAIR的改變則會(huì)一直延續(xù)到放化療之后的1年左右。而臨床和影像學(xué)表現(xiàn)都和假性進(jìn)展很相似的遠(yuǎn)期放射性腦壞死的發(fā)生通常是治療結(jié)束后的18-24個(gè)月。腫瘤的復(fù)發(fā)可以發(fā)生于治療后的任何時(shí)間。影像學(xué)改變發(fā)生的時(shí)間可以作為經(jīng)驗(yàn)性區(qū)別腫瘤復(fù)發(fā)、假性進(jìn)展和放射性腦壞死的一個(gè)方面。腫瘤復(fù)發(fā)、假性進(jìn)展和放射性腦壞死都可以引起患者臨床癥狀的惡化或新癥狀的出現(xiàn)，因此不能作為區(qū)分三者的依據(jù)。但是假性進(jìn)展的臨床惡化發(fā)生率較低，而且會(huì)在數(shù)月之內(nèi)逐漸減輕，可以作為經(jīng)驗(yàn)性判定的一種方法。目前動(dòng)態(tài)地做磁共振增強(qiáng)檢查是判斷假性進(jìn)展唯一可靠的無(wú)創(chuàng)檢查方法，增強(qiáng)的范圍通常在數(shù)月之內(nèi)縮小，因而動(dòng)態(tài)觀察磁共振增強(qiáng)是比較可靠的鑒別假性進(jìn)展的復(fù)發(fā)。 圖1. 假性進(jìn)展病例：患者男性，59歲，活檢報(bào)告膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，替莫唑胺同步放化療1個(gè)月后出現(xiàn)磁共振增強(qiáng)范圍擴(kuò)大，6個(gè)月后逐漸消退。多種影像學(xué)手段聯(lián)合應(yīng)用可以提高對(duì)假性進(jìn)展的判斷的準(zhǔn)確度。磁共振彌散加權(quán)序列（diffuse weighted imaging，DWI）、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、磁共振灌注加權(quán)（perfusion weighted imaging，PWI）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emitting tomography，PET）都是有助于鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的方法。但是盡管這些檢查應(yīng)用了最先進(jìn)的技術(shù)，其鑒別的敏感性和特異性仍需要科學(xué)地評(píng)估。經(jīng)歷假性進(jìn)展的患者的生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，通常要比沒(méi)有假性進(jìn)展的患者要長(zhǎng)。因此對(duì)于患者出現(xiàn)假性進(jìn)展的患者應(yīng)該在明確診斷的基礎(chǔ)上積極治療，通常會(huì)取得相對(duì)較好的效果。對(duì)于醫(yī)學(xué)科研工作者，研究假性進(jìn)展的詳細(xì)病理生理機(jī)制有助于發(fā)現(xiàn)新的放療增敏因素。還有一類(lèi)更容易出現(xiàn)誤診誤治的情況是治療后較長(zhǎng)時(shí)間（通常1年以上）之后的術(shù)區(qū)強(qiáng)化病灶。通常這類(lèi)病灶既有復(fù)發(fā)的腫瘤成分，又有放射性腦損傷的成分。單點(diǎn)或多點(diǎn)的病理活檢很容易造成片面化的診斷。換言之，即使是病理檢查，也很容易造成對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的誤判。對(duì)于這類(lèi)患者，治療上還沒(méi)有統(tǒng)一的共識(shí)，必須經(jīng)過(guò)有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生和神經(jīng)腫瘤科醫(yī)生詳細(xì)評(píng)估，才能制訂最佳的治療方案。2020年09月06日5861
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王兵主任醫(yī)師 南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 什么是腦膠質(zhì)瘤？ 腦膠質(zhì)瘤是由神經(jīng)外胚葉衍化而來(lái)的膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的一大類(lèi)原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的總稱(chēng)，是顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤。腦膠質(zhì)瘤常見(jiàn)類(lèi)型星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤等。這種基于腫瘤來(lái)源進(jìn)行的分類(lèi)，真正和患者的預(yù)后相關(guān)分類(lèi)的是世界衛(wèi)生組織公布的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)腫瘤的惡性程度將膠質(zhì)瘤分為I?IV級(jí)，級(jí)別越高惡性程度越高，預(yù)后就越差。在現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)條件下：2020年08月28日7640
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 過(guò)去十年，針對(duì)重要分子標(biāo)志物的研究為膠質(zhì)瘤的診斷和治療提供了很大幫助。雖然成人和兒童的低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤具有相似的組織學(xué)特征，但它們的分子病理學(xué)有很大不同。IDH1/2研究發(fā)現(xiàn)，約有70％的成人WHO-II級(jí)、WHO-III級(jí)和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在IDH1突變，最常見(jiàn)的是IDHR132和R172突變。IDH1突變常合并ATRX突變和TP53突變。而IDH2突變相對(duì)少見(jiàn)，且與IDH1突變不共存。盡管IDH1/2突變?cè)诔扇藦浡阅z質(zhì)瘤中極為普遍，但在兒童彌漫性膠質(zhì)瘤中并不普遍，突變率為0％~17％，IDH1/2突變似乎與患者年齡顯著相關(guān)。有研究表明存在IDH1突變的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤患者的中位年齡為16歲。盡管尚需充分研究證實(shí)，但存在該突變的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤可能表現(xiàn)出成人低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤的特征，并最終進(jìn)展為高級(jí)別膠質(zhì)瘤。因此，必須對(duì)IDH1/2突變陽(yáng)性的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行密切的觀察隨訪(fǎng)。TP53在成人彌漫性膠質(zhì)瘤中，TP53突變是最常見(jiàn)的分子特征之一，發(fā)生率約為40%~80%，并且通常與IDH1/2突變同時(shí)發(fā)生。兒童彌漫性膠質(zhì)瘤中TP53突變發(fā)生率低于5％。但兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤中TP53突變的發(fā)生率較高。TP53突變提示腫瘤的臨床表現(xiàn)與高級(jí)別膠質(zhì)瘤類(lèi)似，且具有不良預(yù)后。BRAF所有兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中都可能存在BRAF的異常，包括BRAF突變和BRAF融合。BRAF的異?？蓪?dǎo)致MEK上調(diào)和MAPK通路的整體激活。BRAFV600E是最常見(jiàn)的突變，發(fā)生率約為40%~43%，而B(niǎo)RAF融合最常見(jiàn)的是KIAA1549-BRAF融合，在WHO-Ⅰ級(jí)腫瘤中最常發(fā)生，且與較好的預(yù)后相關(guān)。KIAA1549-BRAF融合的發(fā)生率約5%~20%。在成人膠質(zhì)瘤中，僅有不到2%存在BRAF突變或融合。以BRAF為靶點(diǎn)的治療手段已被應(yīng)用于黑色素瘤的靶向治療中，而近期報(bào)告的利用BRAF抑制劑達(dá)拉非尼（Dabrafenib）和MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）聯(lián)用治療復(fù)發(fā)BRAF突變型膠質(zhì)瘤的臨床研究也取得了初步進(jìn)展。CDKN2A/p16在成人IDH突變型膠質(zhì)瘤中，CDKN2A的純合性缺失與預(yù)后不良相關(guān)。在兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中CDKN2A缺失的發(fā)生率為6%-20％。在BRAFV600E突變型腫瘤中，CDKN2A缺失更為常見(jiàn)，這提示二者協(xié)同促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。另外在BRAFV600E突變型腫瘤中，CDKN2A缺失與較差的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存率相關(guān)。BRAFV600E突變與CDKN2A缺失共存的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤是一種獨(dú)特的亞型，具有向高級(jí)別腫瘤轉(zhuǎn)化的特征。另有研究顯示CDKN2A缺失的兒童WHO-Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤具有更強(qiáng)的侵襲性，且與高級(jí)別膠質(zhì)瘤的組織學(xué)特征相似。H3F3AH3.3的突變首先在兒童DIPG和其他中線(xiàn)高級(jí)別膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)。K27M突變見(jiàn)于中線(xiàn)膠質(zhì)瘤中，主要位于腦橋、間腦和脊髓。而大腦半球的高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤存在G34R突變，但在中線(xiàn)膠質(zhì)瘤或兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中未發(fā)現(xiàn)該突變。應(yīng)對(duì)所有中線(xiàn)膠質(zhì)瘤進(jìn)行K27M檢測(cè)，以確定是否為彌漫中線(xiàn)膠質(zhì)瘤。MYB / MYBL1MYB/MYBL重排常見(jiàn)于低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤，特別是血管中心性膠質(zhì)瘤（AngiocentricGlioma）。MYB的上調(diào)是通過(guò)MYB-QKI重排實(shí)現(xiàn)的。這種改變促進(jìn)腫瘤發(fā)生的三種潛在機(jī)制可能為：MYB激活，增強(qiáng)子易位驅(qū)動(dòng)異常的MYB-QKI表達(dá)和腫瘤抑制因子QKI的喪失。彌漫性膠質(zhì)瘤中MYB/MYBL改變的臨床意義尚未得到確定。FGFR1盡管在其他癌癥中常見(jiàn)FGFR1突變，但膠質(zhì)瘤中FGFR1改變的發(fā)生率低于3％。有研究在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了FGFR1突變，該突變主要見(jiàn)于中線(xiàn)區(qū)域，與H3K27M突變同時(shí)發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)低級(jí)別膠質(zhì)瘤中存在FGFR1-TACC1融合。在毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中，存在FGFR1突變的腫瘤預(yù)后較野生型差。對(duì)兒童WHO-Ⅱ級(jí)彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行分子檢測(cè)的步驟-ve代表上述突變?yōu)殛幮裕? ve代表上述突變?yōu)殛?yáng)性。兒童低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤在臨床表現(xiàn)和遺傳特征上均不同于成人膠質(zhì)瘤。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，腫瘤組織學(xué)特征、分子標(biāo)志物和臨床治療的結(jié)合將推動(dòng)兒童低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤診療水平的不斷進(jìn)步。參考文獻(xiàn)：Ryall S , Tabori U , Hawkins C . A comprehensive review of paediatric low-grade diffuse glioma: pathology, molecular genetics and treatment[J]. Brain Tumor Pathology, 2017, 34(2):51-61.編輯：劉亞靜審校：張俊平2020年08月01日4094
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潘灝副主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)外科 在臨床工作中，作為臨床醫(yī)生，經(jīng)常面對(duì)膠質(zhì)瘤患者家屬咨詢(xún)，為什么要做分子病理？能不能不做？就目前的臨床工作來(lái)說(shuō)，分子病理檢測(cè)，尤其是包含內(nèi)容比較多的大套餐檢測(cè)，多是由院外的檢測(cè)中心完成檢測(cè)，費(fèi)用需要患者自費(fèi)或者由商業(yè)保險(xiǎn)負(fù)擔(dān)。對(duì)于大部分患者來(lái)說(shuō)，承擔(dān)大幾千甚至到1-2萬(wàn)的檢測(cè)費(fèi)用并不輕松，而那天書(shū)一般的報(bào)告，什么突變、野生、擴(kuò)增、融合、TMB、MSI，都是什么意思。今天就來(lái)簡(jiǎn)單說(shuō)說(shuō)分子病理在膠質(zhì)瘤診斷治療中的作用，希望廣大患者及家屬能夠?qū)Ψ肿硬±碛袀€(gè)大致的了解，說(shuō)的不對(duì)的地方也請(qǐng)各位臨床大佬多指點(diǎn)2020年07月16日4373
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王杰主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)外科 大多數(shù)人都知道長(zhǎng)時(shí)間看手機(jī)對(duì)眼睛不好，有可能會(huì)早早出現(xiàn)白內(nèi)障癥狀；低頭看手機(jī)還會(huì)讓你的頸椎改變曲度，患上頸椎病；還有手機(jī)輻射對(duì)皮膚不好等等。但今天小編要告訴你，手機(jī)“陪睡”是惡性腦腫瘤的潛在危險(xiǎn)因素！上海德濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科王杰腦腫瘤和手機(jī)的關(guān)系和大多數(shù)癌癥一樣，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病原因尚不明確，目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，人體內(nèi)單個(gè)細(xì)胞的基因變異是導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤發(fā)病的源頭因素。環(huán)境、食品、情緒、感染等因素均可能導(dǎo)致細(xì)胞變異，唯一確定的因素只有X線(xiàn)輻射。這引出了一個(gè)公眾關(guān)注的話(huà)題，現(xiàn)代人手機(jī)使用頻率極高，會(huì)不會(huì)導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生？近30年來(lái)，上海腦腫瘤的發(fā)病率持續(xù)升高，而這30年恰恰是上海手機(jī)普及率井噴的一段時(shí)期。我院曾經(jīng)對(duì)國(guó)際上有關(guān)手機(jī)使用與腦腫瘤發(fā)病關(guān)系的論文進(jìn)行總結(jié)和分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：01 同側(cè)、長(zhǎng)時(shí)間的手機(jī)使用與腦膠質(zhì)瘤患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；02 在長(zhǎng)時(shí)間使用手機(jī)的人群中，低級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生率明顯升高；03 20～29歲是腦膠質(zhì)瘤的高發(fā)人群，這一結(jié)果與國(guó)際癌癥研究署主張的“將射頻電磁場(chǎng)定義為人類(lèi)可能的致癌劑”不謀而合。國(guó)際上手機(jī)使用與腦腫瘤關(guān)系的研究國(guó)際上有多家機(jī)構(gòu)開(kāi)展了手機(jī)使用與腦腫瘤關(guān)系的流行病學(xué)研究，其中數(shù)據(jù)最全的項(xiàng)目有兩個(gè)。01 國(guó)際癌癥研究署的INTERPHONE項(xiàng)目：該研究發(fā)現(xiàn)，最高級(jí)別的重度手機(jī)使用者（30分鐘/天，持續(xù)10年）患腦膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，但較低暴露不增加患病風(fēng)險(xiǎn)。遺憾的是，其他研究不能重復(fù)這一結(jié)果。02 Hardell研究小組的研究項(xiàng)目：該研究主要針對(duì)不同年齡組（20～80歲）的病例進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦腫瘤與手機(jī)使用之間存在正向關(guān)系，20～29歲人群相對(duì)危險(xiǎn)度最大。警惕兒童腦腫瘤的七大信號(hào)目前兒童腦瘤已經(jīng)成為僅次于白血病的兒童第二大腫瘤。由于青少年的耳朵和顱骨比成年人的更薄、更小，他們?cè)谟檬謾C(jī)的時(shí)候，腦部吸收的輻射比成年人要高出50%以上。使用手機(jī)時(shí)間越長(zhǎng)，越是增加患腦腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。警惕兒童腦腫瘤的七大信號(hào)：01 無(wú)明顯誘因的頭痛腦腫瘤會(huì)引起顱內(nèi)壓增高而導(dǎo)致頭痛，常伴有惡心嘔吐，可持續(xù)存在，也可間斷發(fā)作。如果頭痛持續(xù)存在，同時(shí)查不出其他原因，建議篩查一下腦腫瘤。02 頭顱增大兒童患上腦腫瘤，容易并發(fā)腦積水，從而出現(xiàn)頭顱增大，囟門(mén)不閉合。如果家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)自己的孩子頭顱明顯比其他同齡兒童大，要引起警惕。03 走路不穩(wěn)小兒早就過(guò)了學(xué)走路的年齡，可是走起來(lái)卻歪歪斜斜，有的家長(zhǎng)只是以為自己的孩子學(xué)走路比其他小孩晚，還有的以為是大腦發(fā)育的問(wèn)題，其實(shí)，這也是腦腫瘤的癥狀之一。04 發(fā)育異常有的小兒小小年紀(jì)就開(kāi)始長(zhǎng)陰毛，陰莖比同齡小孩明顯增大，女孩乳房過(guò)早發(fā)育即出現(xiàn)性早熟癥狀。因?yàn)椴糠帜X腫瘤會(huì)引起腦垂體及下丘腦的變化，導(dǎo)致激素分泌紊亂，從而出現(xiàn)性早熟等。05 視力下降如果孩子在短時(shí)間內(nèi)莫名其妙視力下降，可能是腦腫瘤壓迫視神經(jīng)引起的。06 癲癇小兒無(wú)緣無(wú)故有高熱驚厥、癲癇發(fā)作，可能是腦腫瘤的信號(hào)。07 多飲多尿尿崩也是部分腦腫瘤常出現(xiàn)的癥狀，應(yīng)引起重視。什么是腦腫瘤腦瘤是顱內(nèi)腫瘤的簡(jiǎn)稱(chēng)，常造成神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。腦腫瘤和身體其他部位的腫瘤性疾病一樣，也分為良性腫瘤和惡性腫瘤，腦膜瘤和垂體瘤都是發(fā)病率較高的大腦良性腫瘤。通常人們所稱(chēng)的“腦癌”，泛指大腦惡性腫瘤，腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的一種腦癌。大腦良性腫瘤“性情”比較“溫和”，生長(zhǎng)較為緩慢，手術(shù)能夠根治，復(fù)發(fā)率比較低；大腦惡性腫瘤“性情”比較“殘暴”，通常需要手術(shù)切除配合放療和化療等，難以根治。絕大多數(shù)大腦惡性腫瘤會(huì)復(fù)發(fā)，對(duì)患者的致殘率和致死率很高，也是目前臨床上神經(jīng)外科需要重點(diǎn)攻克的難關(guān)之一。腦膠質(zhì)瘤的早期癥狀相對(duì)于其他類(lèi)型的癌癥，腦膠質(zhì)瘤早期的臨床癥狀并不十分典型，主要可以歸納為三種情況：01 頭痛腫瘤生長(zhǎng)在大腦內(nèi)，形成了局部占位效應(yīng)，引起顱內(nèi)壓力增高，患者會(huì)出現(xiàn)頭痛，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視物模糊。腦腫瘤頭疼與一般的頭疼是不一樣的，腦瘤頭疼一般是在早晨起床的時(shí)候就開(kāi)始疼痛， 而且疼痛沒(méi)有辦法得到減緩。其次，出現(xiàn)肢體偏癱、性格改變或者視力下降、單側(cè)耳鳴、認(rèn)知障礙等等，出現(xiàn)這些癥狀要及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行就醫(yī)治療。02 神經(jīng)功能障礙腫瘤壓迫臨近的腦組織，造成局部神經(jīng)功能障礙，比如壓迫腦運(yùn)動(dòng)功能區(qū)，會(huì)造成肢體乏力，甚至偏癱；壓迫語(yǔ)言功能區(qū)，會(huì)造成言語(yǔ)不流利，甚至失語(yǔ)；壓迫情感功能區(qū)，會(huì)導(dǎo)致情緒淡漠和記憶力下降。03 癲癇腦腫瘤的存在還會(huì)導(dǎo)致大腦電生理功能的異常，引起大腦局部異常放電，患者可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作，也就是人們俗稱(chēng)的“羊癲瘋”。癲癇發(fā)作的形式多樣，最為常見(jiàn)的是短暫意識(shí)喪失、肢體抽搐、口吐白沫、大小便失禁。腦膠質(zhì)瘤篩查方法頭顱CT是篩查顱內(nèi)病變的“第一道屏障”，快速、便捷，各大醫(yī)院急診均能開(kāi)展。但是，CT僅僅能夠幫助發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶，大多數(shù)情況下無(wú)法判斷病灶的性質(zhì)，甚至?xí)z漏一些微小病灶。通常，在CT發(fā)現(xiàn)異常情況后，醫(yī)生會(huì)建議患者接受頭顱磁共振（MRI）檢查。目前認(rèn)為，MRI是確診腦膠質(zhì)瘤的主要檢查手段。若MRI仍然難以確診，PET/CT是一個(gè)很好的補(bǔ)充檢查措施。腦膠質(zhì)瘤的治療方法一旦確診為腦膠質(zhì)瘤，“積極就醫(yī)、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)”將會(huì)成為每一個(gè)患者的指導(dǎo)原則。目前比較公認(rèn)的腦膠質(zhì)瘤治療方法包括手術(shù)切除、放療和化療。手術(shù)治療是根本，除了可以取出腫瘤組織進(jìn)行病理檢查，明確是哪種類(lèi)型的膠質(zhì)瘤外，還可以起到降低顱內(nèi)壓力的作用。手術(shù)后，再根據(jù)膠質(zhì)瘤的惡性程度進(jìn)行化療或（和）放療。部分膠質(zhì)瘤由于生長(zhǎng)部位較深，或者已經(jīng)在顱內(nèi)廣泛播散，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除，神經(jīng)外科醫(yī)生會(huì)針對(duì)顱內(nèi)病灶進(jìn)行穿刺活檢，在明確病理診斷后，進(jìn)一步實(shí)施放療和化療。規(guī)范的治療能夠有效地延長(zhǎng)腫瘤的復(fù)發(fā)時(shí)間和患者的存活時(shí)間。2020年06月26日1678
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馮恩山主任醫(yī)師 北京地壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 關(guān)于膠質(zhì)瘤基因檢測(cè)那些事基因是具有遺傳效應(yīng)的DNA片段。它們是決定生命和健康的內(nèi)在因素，基因變化是腫瘤的根本原因。基因檢測(cè)是一種通過(guò)腫瘤組織、血液和其他體液檢測(cè)DNA的技術(shù)。我們可以通過(guò)基因檢測(cè)獲得基因突變信息。最新的2016年世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南將分子病理學(xué)引入神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診斷。目前的膠質(zhì)瘤診斷報(bào)告由兩部分組成:組織病理學(xué)診斷和分子病理學(xué)診斷。組織病理學(xué)可以確定病變是否為神經(jīng)膠質(zhì)瘤及其惡性程度。分子病理學(xué)是通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)識(shí)別腫瘤的基因突變特征，有助于腫瘤亞型的分類(lèi)、預(yù)后評(píng)估和放化療敏感性的指征，從而指導(dǎo)放化療、靶向治療等治療方案的制定。總的來(lái)說(shuō)，基因檢測(cè)可以為膠質(zhì)瘤的分類(lèi)、治療和預(yù)后評(píng)估提供重要依據(jù)。目前，膠質(zhì)瘤檢測(cè)基因主要包括IDH、1p19q、MGMT、TERT、EGFR、TP53、BRAF等。IDH：IDH1基因所編碼的蛋白名為異檸檬酸脫氫酶1，人類(lèi)IDH有三種類(lèi)型，分別為IDH1、IDH2和IDH3，IDH1定位于細(xì)胞質(zhì)和過(guò)氧化物酶體中，IDH2和IDH3定位于線(xiàn)粒體中。該類(lèi)蛋白酶可以將異檸檬酸氧化為草酰琥珀酸，然后在轉(zhuǎn)化為-酮戊二酸。最先研究發(fā)現(xiàn)IDH1的突變與腦膠質(zhì)瘤密切相關(guān)，之后又發(fā)現(xiàn)其突變與前列腺、副神經(jīng)節(jié)瘤以及IDH1/2突變與急性髓細(xì)胞白血病相關(guān)。其致瘤機(jī)制為突變的IDH能將-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸，且后者可以抑制前者的靶點(diǎn)，導(dǎo)致這些靶點(diǎn)表達(dá)異常引發(fā)癌癥。IDH基因突變是腦膠質(zhì)瘤早期發(fā)生的現(xiàn)象，目前被認(rèn)為是低級(jí)別膠質(zhì)瘤和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中最重要的分子生物學(xué)標(biāo)志物，與患者的預(yù)后、治療都有很大的相關(guān)性，IDH突變型的患者預(yù)后相對(duì)同級(jí)別的患者要好，具有更長(zhǎng)的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。針對(duì)于IDH1突變的靶向藥：AG-120 AGI-5198 BAY 1436032 貝伐單抗 Bis-2-[5-(phenylacetamide)-1 派姆單抗（帕博利珠單抗） 4-thiadiazol-2-yl]ethyl Sulfide Bis-2-(5-phenylacetamido-1 舒尼替尼 4-thiadiazol-2-yl)ethyl Sulfide 西妥昔單抗 達(dá)沙替尼 GSK321 Tibsovo 奧拉帕利 替莫唑胺 1p19q：1p19q分別指1號(hào)染色體短臂和19號(hào)染色體長(zhǎng)臂，1p19q的聯(lián)合缺失最早發(fā)現(xiàn)于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣本中，因此是診斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的必要條件。除分型作用外，存在1p19q共缺失的患者中位生存期比無(wú)共缺失的患者要高，對(duì)替莫唑胺（TMZ）的化療反應(yīng)較好。在分型中，如果存在IDH突變+1p19q聯(lián)合缺失，則該患者可被診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。這種類(lèi)型的膠質(zhì)瘤對(duì)放療和化療敏感，是彌漫性膠質(zhì)瘤的最佳預(yù)后類(lèi)型。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)指南明確規(guī)定了少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷條件，即“少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是一種彌漫浸潤(rùn)、緩慢生長(zhǎng)并伴有IDH1或IDH2突變和1p/19q共缺失的膠質(zhì)瘤”TERT：端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶，基因突變主要集中在啟動(dòng)子區(qū)的C228T和C250T兩個(gè)位點(diǎn)，總突變率在50%左右，在原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（MGB）中，TERT突變可達(dá)70－80%。TERT啟動(dòng)子區(qū)的C228T和C250T突變可以增加TERT啟動(dòng)子的活性。端粒酶(Telomerase)，在細(xì)胞中負(fù)責(zé)端粒的延長(zhǎng)的一種酶，是基本的核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，可將端粒DNA加至真核細(xì)胞染色體末端，把DNA復(fù)制損失的端粒填補(bǔ)起來(lái)，使端粒修復(fù)延長(zhǎng)，可以讓端粒不會(huì)因細(xì)胞分裂而有所損耗，使得細(xì)胞分裂的次數(shù)增加。端粒在不同物種細(xì)胞中對(duì)于保持染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞活性有重要作用，端粒酶能延長(zhǎng)縮短端粒(縮短的端粒其細(xì)胞復(fù)制能力受限)，從而增強(qiáng)體外細(xì)胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在腫瘤中被重新激活，從而可能參與惡性轉(zhuǎn)化。端粒酶在保持端粒穩(wěn)定、基因組完整、細(xì)胞長(zhǎng)期的活性和潛在的繼續(xù)增殖能力等方面有重要作用。端粒酶的存在，就是把 DNA 復(fù)制的缺陷填補(bǔ)起來(lái)，即由把端粒修復(fù)延長(zhǎng)，可以讓端粒不會(huì)因細(xì)胞分裂而有所損耗，使得細(xì)胞分裂的次數(shù)增加。MGMT：是一個(gè)DNA修復(fù)酶，該酶能逆轉(zhuǎn)（reverses）由 替莫唑胺等烷化劑引起的DNA損傷，從而導(dǎo)致腫瘤對(duì)替莫唑胺和亞硝基脲等的化療產(chǎn)生抵抗。MGMT啟動(dòng)子甲基化后 壓制（silences）了MGMT的活性，從而使得腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑治療更加敏感。大多數(shù)MGMT啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性患者的預(yù)后比陰性患者好。在藥物選擇中，MGMT啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性的患者對(duì)替莫唑胺敏感。陰性患者敏感度低。此外，如果進(jìn)行更多的基因檢測(cè)項(xiàng)目，我們可以從中選擇潛在有效的靶向藥物。例如，如果沒(méi)有更好的方法治療腫瘤復(fù)發(fā)，如果有BRAF突變，我們可以嘗試替羅非班治療，如果血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高度表達(dá)，我們可以嘗試抗血管生成藥物輔助治療等。此外，基因檢測(cè)也是免疫治療效果的評(píng)價(jià)方法之一。2020年06月07日12262
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