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2024年06月13日
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2024年06月12日205
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蔣鴻杰副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 隨著醫(yī)療科技的不斷進(jìn)步，我們現(xiàn)在有辦法對腦子里一些常見的惡性腫瘤（譬如最常見的原發(fā)惡性腫瘤——腦膠質(zhì)瘤，以及最常見的繼發(fā)惡性腫瘤——腦轉(zhuǎn)移癌）給予更為精準(zhǔn)且微創(chuàng)的治療。相比于傳統(tǒng)神經(jīng)外科的開大刀（開顱手術(shù)）治療，這一先進(jìn)的治療手段無疑可大大減輕患者的痛苦，縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，并提高術(shù)后生活質(zhì)量。這種治療手段是：磁共振引導(dǎo)激光間質(zhì)熱療術(shù)！這種治療手段只需要在顱骨上鉆一個(gè)3毫米（是毫米而不是厘米喲～）的孔洞，通過精準(zhǔn)的立體定向植入技術(shù)，將激光光纖穿刺置入顱腦腫瘤的內(nèi)部，然后在磁共振的實(shí)時(shí)測溫監(jiān)控下，讓光纖頭端釋放激光熱量，恰當(dāng)好處地?zé)颇[瘤組織，最終“燒死”腫瘤。該新技術(shù)最大的亮點(diǎn)是可以通過立體定向技術(shù)，將激光光纖精確埋置于腫瘤瘤體內(nèi)，同時(shí)借助每3~5秒一次的磁共振測溫，實(shí)時(shí)把控激光燒灼腫瘤的程度。在臨床實(shí)踐中，對于相當(dāng)一部分大小及形態(tài)合適的腫瘤，該技術(shù)甚至可以做到“分毫不差”的對腫瘤實(shí)體熱毀損！雖然出于技術(shù)保護(hù)壁壘等原因，目前無法引入國外相關(guān)產(chǎn)品，但可喜可賀的是，目前我國已有自主研發(fā)的該技術(shù)產(chǎn)品進(jìn)入臨床，現(xiàn)正處于全國多中心III期臨床試驗(yàn)。并且，目前臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，該技術(shù)產(chǎn)品安全、有效，已令不少顱腦惡性腫瘤患者獲益。現(xiàn)階段適合該技術(shù)的病例主要包括首次發(fā)現(xiàn)或者經(jīng)其他治療又有復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移癌等顱腦惡性腫瘤，且腫瘤體積不宜過大（直徑不超過3cm）。期待這類醫(yī)療新技術(shù)可以造福更多的顱腦惡性腫瘤患者。2024年05月26日167
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 高級別膠質(zhì)瘤化療-膠質(zhì)瘤化療專家共識（CACA神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會(huì)2023）膠質(zhì)瘤常用化療方案高級別膠質(zhì)瘤化療1.MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽性膠質(zhì)瘤化療A.患者診斷為GBM，年齡＜70歲，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽性，一般情況好，KPS＞60。①采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加或不加電場治療。在患者身體一般情況允許下，主張?jiān)诒Ｗo(hù)患者神經(jīng)功能的狀態(tài)下安全、最大范圍地切除腫瘤。術(shù)后2~4周，局部照射標(biāo)準(zhǔn)劑量為60Gy，2Gy/次/日，每周5次(周至周五，共6周時(shí)間)。放療期間同時(shí)口服TMZ75mg/m^2，1次/日，總共療程6周，放療結(jié)束后4周，開始TMZ輔助化療，口服TMZ150mg/m^2，1次/日，連用5天，休息23天，每28天為一個(gè)周期。若耐受性良好，第一個(gè)周期后患者血常規(guī)檢查結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)鄉(xiāng)100X10^9且患者肝腎功能未受明顯影響，第二周期治療時(shí)可將劑量增加至200mg/m^2。推薦TMZ輔助化療至少6個(gè)周期(1級證據(jù))。②常規(guī)放療加同步和輔助TMZ聯(lián)合CCNU化療(2B級證據(jù))。給予CCNU口服,劑量為100mg/m^2/d第1天，TMZ100~200mg/m^2/d，第2~6天，每6周為1個(gè)周期。B.患者診斷為GBM，年齡≤70歲，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽性，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程放療，加或不加同步和輔助TMZ化療，單純放療的方式目前有短程放療(30~50Gy/6-20次)與常規(guī)放療(56~60Gy/28~30次，4-6周)(2級證據(jù))。應(yīng)用短程放療意味著患者總的治療時(shí)間縮短、費(fèi)用降低和住院時(shí)間縮短，是一個(gè)理想的選擇。在患者一般狀態(tài)允許的條件下，短程同步放化療聯(lián)合TMZ輔助治療可能是一種能獲得更多生存獲益術(shù)后輔助治療方案。②采用單獨(dú)TMZ化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連用5天,每28天為1個(gè)周期(2級證據(jù))。C.患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療聯(lián)合PCV案化療。PCZ60mg/m^2/d，第8~21天，CCNU110mg/m^2/d，第1天，VCR1.4mg/m^2/d，第8、29天，每8周為1個(gè)周期(1級證據(jù))。PCV方案治療具有局限性，首先給藥的復(fù)雜，其次，不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，包括PCZ與惡心、嘔吐、全血細(xì)胞減少癥和繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),CCNU主要是抑制骨髓和胃腸道不適的不良反應(yīng)，VCR主要涉及神經(jīng)毒性。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。③常規(guī)放療輔助TMZ化療，放療后開始輔助化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連續(xù)用藥5天，每28天為1個(gè)周期，連續(xù)用藥6個(gè)周期。TMZ聯(lián)合放療治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的臨床療效優(yōu)于單一放療。D.患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。②采用單獨(dú)TMZ化療(2B級證據(jù))。E.患者診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級/4級，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療輔助TMZ化療(12個(gè)周期)。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療。F.患者診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級/4級，一般情況較差，KPS＜60。①短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級證據(jù))。②單獨(dú)TMZ化療(2B級證據(jù))2.MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陰性膠質(zhì)瘤化療標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案中，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽性的GBM患者2年OS為46%，面MGMT非甲基化患者則僅為13.8%如何提高M(jìn)GMT非甲基化患者的療效，是膠質(zhì)瘤治療的一個(gè)關(guān)鍵問題。2.1TMZ劑量密集方案消耗MGMT活性有數(shù)據(jù)表明，長期接觸TMZ可能會(huì)抑制MGMT活性，從而使細(xì)胞更易感。這一假設(shè)導(dǎo)致了一系列劑量分組密集的研究,RTOG0525研究目的在于評價(jià)TMZ劑量-密集方案是否可以改善新診斷GBM患者的生存。年齡18歲以上、KPS評分60分以上的833例新診斷GBM患者術(shù)后放療后隨機(jī)進(jìn)入TMZ5/28天標(biāo)準(zhǔn)方案(Stupp方案)輔助化療組或TMZ劑量-密集方案輔助化療組(TMZ75mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個(gè)周期)，結(jié)果提示TMZ劑量-密集輔助化療與TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案相比沒有顯著改善新診斷GBM患者的OS或PFS，Stupp方案仍然是新診斷的惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。Brandes等宋用TMZ連續(xù)21天方案(TMZ5mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個(gè)周期)，治療33例既往未曾化療過的GBM，客觀自效率為9%，6個(gè)月PS為30.3%，中位OS為40周。Wiek等采用TMZ每周交替方案(TMZ150mg/m^2/d,第1~7天和第15-21天，每28天為1個(gè)周期)治療90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，其中64例IGBM的6個(gè)月PFS率為43.8%，中位PFS為24周，1年生存率為23%MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與PFS關(guān)。Kong等采用低劑量持續(xù)TMZ化療(40~50mg/m^2/d)治療復(fù)發(fā)進(jìn)展的GBM惠者，6個(gè)月PFS為32.5%。以上結(jié)果提示可考慮在復(fù)發(fā)時(shí)使用劑量密集的TMZ進(jìn)行二線化療。2.2其他藥物聯(lián)合TMZDDP和TMZ之間由于能高度阻滯MGMT而有協(xié)同抗腫作用，它能抑制MGMT的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)MGMT表達(dá)，DDP在給藥24小時(shí)后再服用TMZ有助于克服MGMT引起的耐藥但DDP對腫瘤細(xì)胞的毒性作用和MGMT無關(guān)。國內(nèi)有學(xué)者嘗試持續(xù)小劑量TMZ聯(lián)合DDP治療rGBM的臨床實(shí)驗(yàn)的報(bào)道，其最終結(jié)果顯示安全、有效；Sofetti等采用CBP單藥(560mg/m^2，每4周一次)治療PCV方案化療失敗的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤23例，結(jié)果部分緩解3例，腫瘤穩(wěn)定12例，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別是34.8%和87%，但是毒性較大，Ⅲ度血小板和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率是60%，IV度血小板和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率是48%。此外，有兩項(xiàng)結(jié)果都顯示了DDPITMZ的聯(lián)合化療方案要比TMZ單藥化療控制腫瘤生長面效果更好，但同時(shí)也增加了胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制的發(fā)生率。國外臨床研究顯示FN-α應(yīng)用于復(fù)發(fā)和新診斷的惡性膠質(zhì)瘤中有一定療效。1995年Buckner等的期臨床研究中，35例既往放療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的膠質(zhì)瘤患者接受BCNU聯(lián)合N-α治療，客觀有效率29%，中位OS為13.3個(gè)月。1997年Brandes等的Ⅱ期臨床研究中，21例術(shù)后放療后但未曾化療的復(fù)發(fā)HGG患者接受BCNU聯(lián)合IFN-α治療，部分緩解率33%，穩(wěn)定率29%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(Timetoprogress，TTP)4.5個(gè)月中位OS為7個(gè)月。1998年Rajkumar等采用放療聯(lián)合IFN-a和BCNU化療作為HGG的一線治療,獲得了44個(gè)月的中位OS客觀有效率56%，中位有效持續(xù)時(shí)間33個(gè)月。2001年Buckner等的Ⅲ期臨床研究中，275例新診斷的術(shù)后放療后腫瘤無進(jìn)展的HGG患者，隨機(jī)接受BCNU單獨(dú)或BUINF結(jié)果顯示兩組的中位TTP和OS無明顯差異，聯(lián)合組的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛和神經(jīng)癥狀的發(fā)生率更高。以上的研究中均采用IFN-α聯(lián)合BCNU治療，IFN-α的用量較大且用藥時(shí)間長，很多患者因?yàn)槎拘詼p量或停止治療。而BCNU為傳統(tǒng)的亞硝基脲類化療藥物，容易并發(fā)嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，多數(shù)患者毒副反應(yīng)較大，治療耐受性差，這在一定程度上影響了療效。與傳統(tǒng)的亞硝基脲類藥物比較,TMZ可口服給藥，不良反應(yīng)少。2009年Groves等在二組單臂的臨床Ⅱ期研究中，評價(jià)了TMZ聯(lián)合IFN-α或聚乙二醇IFN-α(長效IFN-α)治療成人rGBM的療效。既往放療/化療后復(fù)發(fā)的成人GBM患者，接受TMZ標(biāo)準(zhǔn)5天方案聯(lián)合IFN-α(4mIU/m^2，每周3次)或聚乙二醇IFN-a(屬于長效干擾素，0.5ug/kg，每周1次)治療，結(jié)果：34例IFN-α組和29例聚乙二醇IFN-α組患者的6個(gè)月的PFS率分別是31%和38%，與歷史對照顯示可提高rGBM患者的療效。中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動(dòng)的新診斷的HGG患者術(shù)后輔助治療的期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，從2012年5月至2016年3月，來自全國15家中國研究中心共199例患者合格入選本研究?；颊弑浑S機(jī)分入TMZHFN-α組或TMZ單藥組。研究結(jié)果顯示，TMZ+IFN-α組(TMZ劑量為200mg/m2/d)，給藥途徑為口服，給藥時(shí)間為D2~6，IFN-a劑量為3mIU/次，給藥途徑為皮下注射，給藥時(shí)間為第1、3、5天，每28大為1個(gè)周期和TMZ單藥組的中位OS分別為26.67個(gè)月及18.83個(gè)月，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)，亞組分析顯示3級膠質(zhì)瘤及4級膠質(zhì)瘤的TMZ+IFN-α組的生存時(shí)間較TMZ單藥組均有所延長。作為次要終點(diǎn)，TMZ+IFN-α組的中位PFS表現(xiàn)出延長趨勢，但無顯著差異(TMZ+IFN-a組的中位PFS:14.83個(gè)月，TMZ:12.90個(gè)月)，對于MGMT非甲基化這一類對放療化療不敏感的患者，TMZ+IFN-α治療顯著改善了其OS，從單藥治療TMZ的17.40個(gè)月提高到24.67個(gè)月。提示TMZ聯(lián)合IFN-a治療可能逆轉(zhuǎn)MGMT介導(dǎo)的耐藥，增加TMZ的敏感性，從而非甲基化患者的療效接近甲基化患者。2.3使用其他細(xì)胞毒藥物去水衛(wèi)矛醇(Dianhydrogalactitol，DAG)是一種已糖醇衍生物，分子量為146.14g/mol。具體用藥方案為劑量30mg/m^2/d,給藥途徑為IV，給藥時(shí)間為第1~3天，每3周為1個(gè)周期。主要作用機(jī)制是通過現(xiàn)有或衍生的環(huán)氧基團(tuán)使DNA鏈交聯(lián)，從而實(shí)現(xiàn)雙官能團(tuán)的N7DNA化。DAG的主要作用機(jī)制是由N7DNA烷化，具有不受MGMT影響、對膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖有較高抑制率，BBB通過率較高等優(yōu)點(diǎn)。2017年10月在中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動(dòng)了“去水衛(wèi)矛醇聯(lián)合放療治療具有6-甲基鳥嘌DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)基因未甲基化啟動(dòng)子的新確診的多形性GBM患者的開放性2期臨床研究”，目前已完成入組的MGMT非甲基化的GBM患者中發(fā)現(xiàn)中位PFS可達(dá)9.5個(gè)月其中27.6%患者無病生存超過1年，48.3%患者使用超過10周期療效明顯好于TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療。有研究報(bào)道，在MGMT蛋白表達(dá)陽性膠質(zhì)瘤采用非甲基化類藥物化療效果明顯優(yōu)于TMZ和亞硝脲類甲基化類藥物,其中VM-26和DDP聯(lián)合化療在初治和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤都顯示良好效果，可以參考使用。綜上所述，盡管MGMT非甲基化的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相對較差,對標(biāo)準(zhǔn)治療療效欠佳，但隨著科學(xué)的進(jìn)步和各種臨床試驗(yàn)的開展，這類患者仍有機(jī)會(huì)提高療效，增加生存獲益。2024年05月23日426
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 伯瑞替尼（bozitinib）腸溶膠囊（萬比銳?）→膠質(zhì)母細(xì)胞瘤＆肺癌-PTPRZ1-MET復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的放射治療谷美替尼片（GlumetinibTablets）/海益坦?→cMet（細(xì)胞-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子）1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤（DIPG）再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療復(fù)發(fā)性少突-星形細(xì)胞瘤/膠質(zhì)瘤（WHOII級）1例（男，56歲）-TOMO放療-來自鄂州1例（男/17歲）左額葉兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤＆急淋TOMO放療（膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助放化療＆移植前mTBI）1例（男/34歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（MR＆PET/CT＆CTsim）多模態(tài)圖像融合三程放療-TOMO放療萬比銳?（Vebreltinib）是一款小分子高選擇性MET抑制劑，在人源腫瘤細(xì)胞系CDX模型和人原代腫瘤PDX模型中均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，能在胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌和腦膠質(zhì)瘤等多種模型中使腫瘤停止生長甚至完全消退。目前，該藥已在中國國內(nèi)登記8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥涉及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腦膠質(zhì)瘤等。c-Met酪氨酸激酶受體的失調(diào)和很多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。存在多種機(jī)制，包括基因融合、擴(kuò)增、受體和/或其配體肝細(xì)胞生長因子（HGF）的過表達(dá)及激活突變。其中的一種基因突變導(dǎo)致METmRNA的異常剪接，導(dǎo)致14號外顯子發(fā)生跳躍。MET14號外顯子的跳躍突變在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的發(fā)生率大概是3％，并已被證明是致癌驅(qū)動(dòng)基因。這使具有這類特定突變的腫瘤對c-MET抑制劑更加敏感。MET信號通路在驅(qū)動(dòng)肺癌對其它靶向療法產(chǎn)生耐藥性方面也具有重要影響。在非小細(xì)胞肺癌中，帶有MET突變病例大約占總數(shù)的3-4％。這些患者通常的年齡較大，預(yù)后一般較差。MET14外顯子跳躍突變NSCLC的治療主要包括化療、靶向治療等，但MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者一線接受化療的整體療效不佳。隨著肺癌靶向治療的不斷發(fā)展，MET抑制劑在MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者中已經(jīng)取得了良好的療效。根據(jù)結(jié)合點(diǎn)位的不同，MET抑制劑可分為單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)兩類，單靶點(diǎn)MET抑制劑也叫高選擇性MET抑制劑，能夠錨定MET較為獨(dú)特的鉸鏈區(qū)域，選擇性抑制MET激酶，如賽沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼；非選擇性多靶點(diǎn)MET抑制劑能夠靶向作用于多個(gè)激酶，如克唑替尼，但其血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)活性遠(yuǎn)高于MET活性，用于靶向MET的療效不盡理想，ORR僅12%，中位PFS僅3.6個(gè)月，療效有待進(jìn)一步提高。2022年8月，伯瑞替尼已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予孤兒藥資格（OrphanDrugDesignation,ODD）腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人顱內(nèi)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%。長久以來，手術(shù)和放化療是腦膠質(zhì)瘤主要的治療手段。但腦膠質(zhì)瘤往往侵犯語言、行動(dòng)、邏輯思維等大腦的重要功能區(qū)，腫瘤和腦組織糾纏在一起，沒有明顯的分界，很難通過外科手術(shù)做到徹底切除，即使經(jīng)過手術(shù)和放化療，仍面臨致殘、致死率高的困境。數(shù)據(jù)顯示，高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，5年總生存率不足10%；治療后復(fù)發(fā)的患者，即使再次進(jìn)行手術(shù)治療，復(fù)發(fā)后生存期只有短短的5個(gè)月（曾輝醫(yī)生按：這些是沒有再程放療的患者數(shù)據(jù)，本人一些病人經(jīng)過挽救性放療也有些到目前活了2年之久還健在，隨訪中，個(gè)人感覺放療在復(fù)發(fā)或挽救性膠質(zhì)瘤中的地位嚴(yán)重低估，尤其是基于TOMO的技術(shù)平臺的大分割放療）。伯瑞替尼是一款我國自主研發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑，本次獲批的適應(yīng)癥為用于既往治療失敗的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級）或有低級別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成人患者。這是伯瑞替尼腸溶膠囊在中國獲批的第二項(xiàng)適應(yīng)癥，也是我國在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個(gè)完全獲批的小分子靶向藥物。此前，伯瑞替尼已經(jīng)附條件獲批用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。既往研究中，約12%腦膠質(zhì)瘤被發(fā)現(xiàn)存在MET融合，其中代表類型PTPRZ1-MET融合（以下簡稱“ZM融合”）在既往有低級別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)生率約為14%，且通常與METex14跳變同時(shí)出現(xiàn)，并與更差的預(yù)后相關(guān)。北京浦潤奧生物科技有限責(zé)任公司的伯瑞替尼腸溶膠囊新適應(yīng)癥獲批上市，用于治療經(jīng)放療和替莫唑胺（TMZ）治療后復(fù)發(fā)或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型WHO4級星形細(xì)胞瘤或既往有較低級別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）成人患者。這5款met14突變靶向藥：卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼，多款可醫(yī)保報(bào)銷1類創(chuàng)新藥伯瑞替尼腸溶膠囊（以下簡稱伯瑞替尼）用于腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這是我國在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個(gè)完全獲批的小分子靶向藥物。在中國，萬比銳?伯瑞替尼，規(guī)格劑量為：100mg60粒/盒。售價(jià)為￥20460元/盒（含稅13%，不包含患者援助）-2024年伯瑞替尼適應(yīng)癥：用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。用法用量：推薦劑量：每次200mg，每日2次（BID），每28天1個(gè)給藥周期。鞍石生物科技是中國創(chuàng)新藥企業(yè)，旗下?lián)碛袃杉胰Y子公司：北京浦潤奧生物科技有限責(zé)任公司及北京鞍石新藥技術(shù)有限公司。鞍石生物科技致力于健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)，以為患者提供高質(zhì)量醫(yī)藥產(chǎn)品作為宗旨。公司藥物研發(fā)主要涉及腫瘤治療領(lǐng)域，利用團(tuán)隊(duì)在化學(xué)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方面的深厚專業(yè)知識，開發(fā)旨在克服現(xiàn)有療法局限性的創(chuàng)新藥物（“Bestinclass”及“Firstinclass”），通過優(yōu)化靶標(biāo)選擇性和藥物過腦性，讓患者持久獲益。2024年05月20日1528
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張宇副主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 中醫(yī)科 ????????這就要說說他的生長方式了，膠質(zhì)瘤的生長不是按一個(gè)邊緣規(guī)則的形狀進(jìn)行，而是類似植物的生長方式，或者說像我們的血管和神經(jīng)的生長模式。它主體像是植物粗大的“根莖”，然后有非常多的“根系”，也很像我們末端的毛細(xì)血管和神經(jīng)，這也就造成了在影像檢查時(shí)和手術(shù)中，只能把主體看清切除，而很難把遠(yuǎn)端的“根系”清楚完整，有的“根系”可能已經(jīng)長到了很遠(yuǎn)的地方，所以手術(shù)后，這些殘留的組織就會(huì)再次增值，也就是形成了復(fù)發(fā)。很多患者在患腦膠質(zhì)瘤的過程中，經(jīng)歷了多次的切除手術(shù)治療，以及放化療或者靶向治療，很是痛苦。2024年05月17日253
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的再程放射治療曾輝醫(yī)生按：臨床實(shí)踐中，放療在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的地位被嚴(yán)重低估，高效低毒的放療潛力很大。本人基于TOMO平臺做了很多再程放療，在三程放療中也做了一些探索，目前在隨訪中，期待用先進(jìn)放療技術(shù)在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的“以局部治療為先導(dǎo)”挽救性綜合治療中做出成績，讓病人“活得更好更長/livebetterandlonger”。兒童復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的再程放療1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤（DIPG）再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療1例（男/34歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（MR＆PET/CT＆CTsim）多模態(tài)圖像融合三程放療-TOMO放療1例（男/45歲）復(fù)發(fā)性彌漫性星形膠質(zhì)瘤（WHOⅢ級）三程放療（MR與CT圖像融合）-TOMO放療1例（女/67歲）復(fù)發(fā)性膠母術(shù)后再程同步放化療+抗血管生成治療+高壓氧治療→維持化療+抗血管生成治療替莫唑胺膠囊（TMZ）/蒂清?-說明書替尼泊苷（VM-26/teniposide）注射液/邦萊?-說明書硼中子俘獲治療(BoronNeutronCaptureTherapy,BNCT)伯瑞替尼（bozitinib）腸溶膠囊（萬比銳?）→膠質(zhì)母細(xì)胞瘤＆肺癌-PTPRZ1-MET對于WHOⅢ級的中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形細(xì)胞瘤患者,最大限度安全切除后放、化療被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療流程。CATNON(EORTC26，053)試驗(yàn)的中期結(jié)果顯示,放療后至多12個(gè)周期的替莫唑胺可延長IDH突變間變型膠質(zhì)瘤的總生存期,術(shù)后放療同時(shí)使用替莫唑胺和輔助使用替莫唑胺的患者中位總生存期為40個(gè)月。該患者二次手術(shù)術(shù)前影像提示腫瘤復(fù)發(fā)，可見明顯的腫瘤增強(qiáng)影。二次手術(shù)后組織1分子病理提示:間變性星形細(xì)胞瘤,IDH突變型,WHOⅢ級,MGMT啟動(dòng)子甲基化,Ip19q染色體完整,IDHI基因R132突變,IDH2基因R172無突變,TERT基因C228T無實(shí)變,TERT基因C250T無突變,BRAF基因V600E無突變。MGMT是一種DNA修復(fù)酶,對替莫唑胺損傷的DNA起修復(fù)的作用,甲基化會(huì)導(dǎo)致MGMT啟動(dòng)子基因沉默,從而失去了對DNA的修復(fù)功能,有利于替莫唑胺方案的治療效果。有文獻(xiàn)指出新診斷的高級別膠質(zhì)瘤患者接受Stupp方案,其MGMT甲基化狀態(tài)已被證明與復(fù)發(fā)的時(shí)間高度相關(guān),與MGMT（met-）患者相比,MGMT高度甲基化患者的中位生存期更長,分別為11個(gè)月和14個(gè)月。第二次手術(shù)術(shù)后鑒于患者腫瘤復(fù)發(fā)且分子病理提示MGMT啟動(dòng)子甲基化,遂給予術(shù)后放療同時(shí)使用替莫唑胺(Stupp方案)和放療結(jié)束后輔助使用替莫唑胺化療(528方案)。二次術(shù)后20個(gè)月復(fù)查影像學(xué)無進(jìn)展。腫瘤電場治療的原理是通過中頻低場強(qiáng)的交變電場持續(xù)影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)極性分子的排列,從而干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂,發(fā)揮抗腫瘤作用。用于腦膠質(zhì)瘤治療的電場治療系統(tǒng)是一種無創(chuàng)便攜式設(shè)備,通過貼敷于頭皮的電場貼片發(fā)揮作用。目前研究顯示電場治療安全且有效,同步放化療結(jié)束后,在維持替莫唑胺化療中加入電場治療(TTF)顯著增加了4.9個(gè)月的中位總生存期,推薦用于新診斷GBM和復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤的治療?！耙荒甓映删郏瓿梢?，三年成都”腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，其治療方式涉及手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等。最大范圍安全切除聯(lián)合放療和替莫唑胺化療是治療腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)療法治療的腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后仍然很差，復(fù)發(fā)率高，尤其是高級別腦膠質(zhì)瘤患者，其復(fù)發(fā)率高達(dá)90%，5年生存率低于10%。腦膠質(zhì)瘤按照復(fù)發(fā)部位包括原位復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和脊髓播散等特殊方式，其中以原位復(fù)發(fā)最為多見。組織病理學(xué)診斷仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。假性進(jìn)展多見于放/化療后3個(gè)月內(nèi)，少數(shù)患者可見于10~18個(gè)月內(nèi)。常表現(xiàn)為病變周邊的環(huán)形強(qiáng)化，水腫明顯，有占位征象，需要結(jié)合臨床謹(jǐn)慎判斷。對于高級別腦膠質(zhì)瘤，氨基酸PET對鑒別治療相關(guān)變化(假性進(jìn)展、放射性壞死)和腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展的準(zhǔn)確度較高(2級證據(jù))。放射性壞死多見于放療3個(gè)月后，目前尚無特異性檢查手段鑒別放射性壞死與腫瘤進(jìn)展/復(fù)發(fā)。對于高級別膠質(zhì)瘤，18F-FDGPET用于評價(jià)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死較MRI優(yōu)勢不明顯，氨基酸PET用于鑒別腫瘤進(jìn)展和治療相關(guān)反應(yīng)具有較高的敏感度和特異度。對于低級別膠質(zhì)瘤，18F-FDGPET不適用于評價(jià)腫瘤治療反應(yīng)，而氨基酸PET的評價(jià)作用也有限(1級證據(jù))。定期MRI或PET檢查，有助于鑒別假性進(jìn)展和腫瘤進(jìn)展/復(fù)發(fā)(表3)。多模態(tài)MRI檢查如PWI及MRS等也有一定的參考意義。復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的核心問題是：治療方式的選擇。對于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，可以采取的治療措施包括手術(shù)切除全身化療和再程放療，但目前尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。體外放療是低級別和高級別膠質(zhì)瘤治療的組成部分。1手術(shù)治療目前，復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤是否需要手術(shù)尚存在一定分歧，患者再次手術(shù)治療的獲益也缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但由于復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的Kamofsky功能狀態(tài)評分比既往高，因而再次手術(shù)被認(rèn)為是復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的必要選擇。Ahmadi等認(rèn)為，雖然再次手術(shù)能夠最大限度提高復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的總生存率，但術(shù)前必須對患者功能狀態(tài)（Kamofsky功能狀態(tài)評分）、年齡、腫瘤類型、復(fù)發(fā)類型、兩次手術(shù)之間的間隔時(shí)間、既往輔助治療等進(jìn)行個(gè)體化評估。有研究報(bào)道，年齡和性別是影響預(yù)后的重要因素，患者既往接受的輔助治療及兩次手術(shù)之間的間隔時(shí)間也會(huì)對再次手術(shù)的效果產(chǎn)生一定影響。一項(xiàng)回顧性研究表明，術(shù)前貝伐單抗等抗血管生成藥物的使用會(huì)損害再次手術(shù)的傷口愈合，建議術(shù)前4周停止此類治療。同時(shí)有Meta分析顯示，再次手術(shù)的時(shí)機(jī)也會(huì)對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存結(jié)果產(chǎn)生一定影響。Hervey-Jumper的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)報(bào)道，良好的功能狀態(tài)（Kamofsky功能狀態(tài)評分≥70分）、兩次手術(shù)之間的間隔時(shí)間（大于6個(gè)月）、再次手術(shù)的切除范圍大于95%是提高復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者再次手術(shù)后生存率的關(guān)鍵因素。Oppenlander等報(bào)道，再次手術(shù)中切除范圍≥97%較切除范圍≥81%的中位總生存期可延長10個(gè)月。Bloch等的研究也支持這一結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)再次手術(shù)時(shí)達(dá)到大體全切除（切除范圍大于95%）的患者，總生存期也會(huì)達(dá)到最大化，且與初次手術(shù)切除范圍無關(guān)。上述研究提示，手術(shù)治療是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的首選治療方案，再次手術(shù)應(yīng)在充分評估患者的Kamofsky功能狀態(tài)評分、年齡、復(fù)發(fā)類型等條件下達(dá)到大體全切除（切除范圍大于95%），以得到最大化的總生存期。但從神經(jīng)外科手術(shù)角度來看，復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療也是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，因?yàn)槭中g(shù)切除復(fù)發(fā)病灶的同時(shí)也需要保護(hù)神經(jīng)功能、維持生活質(zhì)量的最大化，并且還存在著圍手術(shù)期并發(fā)癥等重大風(fēng)險(xiǎn)，因此手術(shù)患者的選擇及手術(shù)適應(yīng)證的確定是十分必要的。Kamofsky功能狀態(tài)評分≥70分、距上次手術(shù)時(shí)間≥6個(gè)月、再次手術(shù)大體全切除（切除范圍大于95%）、無彌漫性播散等是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)的適應(yīng)證，在符合上述條件下盡早行手術(shù)治療可最大程度提高患者生存期及生存質(zhì)量。2放射治療放射治療是所有膠質(zhì)瘤患者普遍接受的治療方式之一，而再次放射治療也已成為大部分復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者選擇的治療方式。一項(xiàng)專家共識認(rèn)為，再次放射治療使用小靶區(qū)和中等大分割的方法較為妥當(dāng)，并認(rèn)為較小病灶中也可以考慮使用立體定向放射外科手術(shù)和大分割立體定向放射治療等方式。一項(xiàng)Meta分析顯示，再次放射治療后患者的總生存期均得到延長，其中立體定向放射外科手術(shù)后平均總生存期為12.2個(gè)月，大分割立體定向放射治療后為10.1個(gè)月，常規(guī)分割后為8.9個(gè)月，并發(fā)現(xiàn)總生存期與放療技術(shù)相關(guān)。Navarria等研究顯示，復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者大分割立體定向放射治療后的中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月，1年和2年的總生存期為76%和50%，沒有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)；且發(fā)現(xiàn)放療效果與手術(shù)切除程度高度相關(guān)。射波刀（CyberKnife）作為一種放療方式也被應(yīng)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的治療中，據(jù)報(bào)道，接受射波刀治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，其中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期分別為6.7和7.1個(gè)月，引起的急性神經(jīng)系統(tǒng)和急性非神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.6%和13.0%。立體定向放射外科手術(shù)、大分割立體定向放射治療及射波刀和TOMO刀等體外放射方式在殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的同時(shí)，對健康腦組織及周圍皮膚等也有一定損傷，并且損傷程度隨放射劑量的增加而增大。以碘125為代表的近距離放射治療是一種體內(nèi)放射治療技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)短距離、高準(zhǔn)確率的治療目標(biāo)。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，接受碘125近距離放射治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，其中位總生存期和無進(jìn)展生存期分別為22和8個(gè)月。李偉昌等采用手術(shù)聯(lián)合碘125近距離放射治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組控制率高于對照組，且聯(lián)合組患者12個(gè)月總生存期率較對照組高27.27%，這一結(jié)果提示手術(shù)聯(lián)合碘125近距離放射治療可以提高復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存期及生存質(zhì)量。上述研究結(jié)果表明，再次放療可以提高患者的總生存期和生存率，且可以根據(jù)患者Kamofsky功能狀態(tài)評分、年齡、手術(shù)切除程度等影響因素選擇立體定向放射外科手術(shù)、大分割立體定向放射治療、碘125近距離放射治療及射波刀等不同的放射方式。建議復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者在Kamofsky功能狀態(tài)評分≥70分時(shí)盡早行再次放射治療。研究顯示：放療聯(lián)合貝伐珠單抗及替莫唑胺，能延長部分患者的無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間.3化學(xué)治療膠質(zhì)瘤一線化療藥物為替莫唑胺，作為烷化劑的一類，其主要通過鳥嘌呤O6位置的甲基化來介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用，從而發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤細(xì)胞的效果。O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶啟動(dòng)子（MGMT）高甲基化是唯一已知的替莫唑胺反應(yīng)的生物標(biāo)志物，可提高膠質(zhì)瘤對替莫唑胺化療的敏感性，進(jìn)而延長患者無進(jìn)展生存期及總生存期。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，經(jīng)替莫唑胺同步放化療聯(lián)合替莫唑胺輔助化療（簡稱Stupp方案）治療后復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者再次接受替莫唑胺化療是安全有效的，其6個(gè)月和1年生存率可達(dá)81.4%和75.1%。而最近一項(xiàng)研究顯示，替莫唑胺治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的益處較為有限，對患者無進(jìn)展生存期、總生存期無明顯改善。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療之間無治療間隔后發(fā)生疾病進(jìn)展及O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶啟動(dòng)子高甲基化的患者均可從替莫唑胺再次治療中獲益。并有研究報(bào)道，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的6個(gè)月無進(jìn)展生存率為52%，至腫瘤進(jìn)展的中位時(shí)間為5.5個(gè)月，可改善患者生存質(zhì)量。衛(wèi)潤斐等通過替莫唑胺聯(lián)合立體定向放射治療治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該方案治療后患者的中位生存期較單純應(yīng)用立體定向放射治療治療者長3個(gè)月，且兩者之間不良反應(yīng)無明顯差異，表明替莫唑胺聯(lián)合立體定向放射治療是治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的有效方案。治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的常用化療藥物還有亞硝基脲及硝基脲類［卡莫司汀、洛莫司汀等］。研究顯示，洛莫司汀對復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者有良好的安全性和有效性，患者中位無進(jìn)展生存期和總生存期可達(dá)到1.6和7.1個(gè)月。Song等的研究也支持這一結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)洛莫司汀聯(lián)合貝伐單抗可延長患者的中位無進(jìn)展生存期至4.2個(gè)月，較單獨(dú)應(yīng)用洛莫司汀提高了162.5%。Seystahl等研究發(fā)現(xiàn)用烷化劑（替莫唑胺及洛莫司汀等亞硝基脲類）治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位復(fù)發(fā)后生存期達(dá)到了11.1個(gè)月，較單獨(dú)使用貝伐單抗提高了50%。目前，尚無針對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。上述研究雖然顯示替莫唑胺及亞硝基脲、硝基脲類等烷化劑對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤有一定治療效果，但對患者的無進(jìn)展生存期及總生存期提高不是很大，這可能與機(jī)體對替莫唑胺等化療藥物產(chǎn)生耐藥有關(guān)。提示廣大神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)積極實(shí)施確實(shí)可行的臨床試驗(yàn)以便發(fā)現(xiàn)更為有效的化療藥物。4靶向治療靶向治療也是藥物治療方式的一種，臨床常用靶向治療藥物為貝伐單抗，該藥于2009年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。貝伐單抗作為抑制腫瘤血管生成的單克隆抗體，可與血管內(nèi)皮生長因子靶向結(jié)合，從而減少新生血管的形成，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。一項(xiàng)回顧性研究顯示，貝伐單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期為10.3個(gè)月，較非貝伐單抗治療提高了145%。Detti等的研究結(jié)果與之相似，其中6、12及24個(gè)月的無進(jìn)展生存期和總生存期分別為55.2%、22.9%、89.6%和74.9%、31.7%、10.1%。并發(fā)現(xiàn)Kamofsky功能狀態(tài)評分、年齡和皮質(zhì)類固醇使用情況與無進(jìn)展生存期密切相關(guān)。貝伐單抗等靶向藥物的使用可以延長復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量，讓廣大患者及神經(jīng)外科醫(yī)師看到了希望，但其對患者臨床獲益的影響仍不清楚，對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的安全性仍存在爭議。5電場治療（TTF）腫瘤電場治療（Tumor-TreatingFields,TTF），顧名思義，就是將帶有絕緣電極的傳感器給腫瘤患者佩戴，并給予低強(qiáng)度中等頻率的交流電刺激，以此達(dá)到腫瘤治療效果。腫瘤治電場治療是通過破壞有絲分裂、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡來抑制腫瘤生長的治療方法。FDA于2011年批準(zhǔn)TTF用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的臨床治療。有研究顯示，電場治療具有良好的安全性，并且沒有出現(xiàn)化療常見的毒副反應(yīng)。Fisher等研究表示，腫瘤治療電場較標(biāo)準(zhǔn)治療（最大范圍安全切除聯(lián)合放療和替莫唑胺化療）的總生存期和6個(gè)月無進(jìn)展生存期率分別提高了31.4%和19.0%。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，腫瘤治療電場聯(lián)合顱骨重塑術(shù)治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位無進(jìn)展生存期為4.6個(gè)月，6個(gè)月無進(jìn)展生存期為36%；中位總生存期為15.5個(gè)月，12個(gè)月時(shí)的總生存期為55%?；谀[瘤治療電場的有效性及安全性，我國已于2020年5月批準(zhǔn)上市。上市以來共有超過600例患者使用，其國內(nèi)初步療效、依從性、安全性等臨床數(shù)據(jù)對進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供了參考，并有望作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行推廣。再鼎醫(yī)藥合作伙伴Novocure宣布腫瘤電場治療用于非小細(xì)胞肺癌的III期關(guān)鍵性研究LUNAR的最新進(jìn)展，該研究的主要終點(diǎn)是使用TTFields聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑或者聯(lián)合多西他賽治療的患者總生存期(OS)優(yōu)于單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或者多西他賽的患者。6免疫治療免疫治療的引入改變了癌癥治療的模式，目前常用的腫瘤免疫治療主要為程序性死亡受體1（PD-1）阻斷劑、溶瘤病毒等。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1阻斷劑的新輔助給藥可增強(qiáng)局部及全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)，其中，治療組患者的中位總生存期及無進(jìn)展生存期較對照組分別提高了6.2和0.9個(gè)月。據(jù)1項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)報(bào)道，與貝伐單抗相比，抗PD-1抗體的納武單抗（nivolumab）未能延長復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的總生存期。Lang等研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒DNX-2401的治療使復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者獲得了13.0個(gè)月的中位總生存期。日本于2021年6月13日批準(zhǔn)該方法用于膠質(zhì)瘤的臨床治療。首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院劉福生教授團(tuán)隊(duì)開展的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均顯示，接受溶瘤病毒治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期為36.0個(gè)月，2年生存率超過33%。盡管免疫治療取得了理想的療效，但大多數(shù)治療措施仍在臨床試驗(yàn)階段，實(shí)際應(yīng)用于臨床治療尚有一定距離，且存在費(fèi)用高昂等限制因素?？傊禾岣呋颊呱尜|(zhì)量，延長患者無進(jìn)展生存期、總生存期是神經(jīng)外科醫(yī)師和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者一直以來追尋的目標(biāo)。但目前尚無復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案及共識。從上述治療方式來看，手術(shù)聯(lián)合放化療及靶向治療、免疫治療等新興治療方案的綜合治療模式為恰當(dāng)?shù)闹委煼绞健ｉ_始再次治療前，患者應(yīng)有良好的臨床功能狀態(tài)，由此可達(dá)到理想的臨床效果。近年來，靶向治療、免疫治療等方案的研究開展十分迅速，取得的臨床價(jià)值也較為可觀，但距離臨床應(yīng)用尚有一段距離，這就需要多學(xué)科協(xié)作診治及各領(lǐng)域?qū)W者的協(xié)作研究。隨著臨床試驗(yàn)的快速推進(jìn)，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療一定會(huì)取得理想的效果。再程放療挽救性再程放療對復(fù)發(fā)性GBM來說是一種潛在可行的治療方案。再程放療會(huì)增加放療晚期相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如神經(jīng)認(rèn)知功能損傷和放射性壞死。盡管存在這些風(fēng)險(xiǎn)，納入超過300例GBM的研究結(jié)果顯示6個(gè)月PFS能夠達(dá)到28%~39%，中位1年OS達(dá)26%。研究顯示總累積劑量低于100Gy時(shí)，放射性腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)可接受。與此同時(shí)，近期放射治療技術(shù)的進(jìn)步，TOMO、質(zhì)子、IMRT和分次立體定向放射治療能夠?yàn)榛颊咛峁└叨冗m形的放療，顯著降低晚期中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生。一些研究也顯示了再程放療有利于患者功能狀態(tài)改善和減少激素使用。Combs等報(bào)道了一項(xiàng)基于172例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤接受FSRT采用36Gy(18次分割)方案的研究結(jié)果，再程放療中位時(shí)間間隔為10個(gè)月，中位OS為8個(gè)月，中位GBM腫瘤體積為47.7cc。與預(yù)后改善相關(guān)的因素包括初次手術(shù)切除的范圍和年輕。Fogh等報(bào)道了147例采用FSRT35Gy(10次)分割模式治療高級別膠質(zhì)瘤的療效。再程放療中位時(shí)間間隔為8個(gè)月，中位生存期為11個(gè)月，中位腫瘤體積為22cc。84例患者接受了挽救性手術(shù)，48例患者接受了同步化療。多因素分析顯示年輕和腫瘤體積較小患者預(yù)后較好。Gutin等報(bào)道了25例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤(Ⅲ~I級)患者采用FSRT30Gy(6次)及同步和輔助貝伐單抗治療，其中位OS達(dá)12.5個(gè)月。再程放療中位時(shí)間間隔為15個(gè)月，增強(qiáng)腫瘤體積＜3.5cc。沒有報(bào)道出現(xiàn)晚期放射性壞死的病例。RTOG1205是一項(xiàng)在之前未接受過貝伐單抗治療的患者中比較貝伐單抗聯(lián)合再程放療與單獨(dú)使用貝伐單抗治療療效的多中心Ⅱ期隨機(jī)對照試驗(yàn)(NCT0130950)，最近研究已完成，研究主要研究目標(biāo)是確認(rèn)再程放療對于復(fù)發(fā)性GBM的療效和安全性。再程放療通常有較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)采用貝伐單抗治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射性壞死的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)顯示，只有接受貝伐單抗治療的患者出現(xiàn)了影像學(xué)上可評價(jià)的治療反應(yīng)。這些初步試驗(yàn)結(jié)果已證實(shí)，貝伐單抗及激素和外科手術(shù)都是治療放射性腦壞死的有效手段。少枝膠質(zhì)瘤星型膠質(zhì)瘤TMZ對非甲基化效果不好，放療時(shí)機(jī)以術(shù)后4-6周內(nèi)較好，盡量不要術(shù)后3周內(nèi)開始放療（嚴(yán)格來說只要手術(shù)刀口長好就可以放療，好的護(hù)理一般術(shù)后10~14天就Ⅰ/甲愈合）。銀杏制劑銀杏制劑在改善老年病、Alzheimer病和多發(fā)梗死性癡呆患者認(rèn)知功能障礙方面有較好療效。臨床試驗(yàn)顯示,對放療引起的腦損傷,經(jīng)6個(gè)月銀杏制劑治療,可提高患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量。2024年05月15日233
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2024年05月14日244
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林松主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 胼胝體膠質(zhì)瘤不能手術(shù)嗎？只能活檢以后放化療嗎？這是不少病人在咨詢當(dāng)中問的問題。胼胝體是深藏于兩側(cè)大腦半球中間的神經(jīng)纖維連接結(jié)構(gòu)。胼胝體位置深，周圍毗鄰重要的神經(jīng)功能區(qū)域，胼胝體上貼附著雙側(cè)大腦前動(dòng)脈動(dòng)脈，他的下方和外側(cè)都是腦室系統(tǒng)。長了腫瘤會(huì)出現(xiàn)頭疼嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀，常常伴有如記憶力減退、情緒不穩(wěn)定、人格改變、反應(yīng)遲鈍，還可以出現(xiàn)病灶對側(cè)肢體肌力減弱、感覺減退,而病灶對側(cè)視野缺損等癥狀。胼胝體膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病率低僅占膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的2.2%，以胼胝體膝部最多，占接近50%，曾經(jīng)因?yàn)槭中g(shù)困難，效果不好，被認(rèn)為不宜手術(shù)。那么胼胝體膠質(zhì)瘤是手術(shù)禁忌嗎？2018年國外一篇薈萃分析對103例胼胝體膠質(zhì)母細(xì)胞活檢和切除進(jìn)行對比研究，進(jìn)行手術(shù)切除的平均存活時(shí)間14個(gè)月，進(jìn)行活檢的平均存活時(shí)間2.5個(gè)月。結(jié)論：切除率越高，生存期越長。由于手術(shù)導(dǎo)航，超吸等設(shè)備使用和手術(shù)技術(shù)的提高，加上對默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)保留技術(shù)的應(yīng)用，手術(shù)并發(fā)癥大幅下降。在胼胝體低級別膠質(zhì)瘤手術(shù)切除，并未增加并發(fā)癥的發(fā)生。所以胼胝體膠質(zhì)瘤并非手術(shù)禁忌癥，目前手術(shù)切除仍是最應(yīng)該爭取的首選治療，隨后根據(jù)病理結(jié)果選擇放化療。爭取更好的治療效果和生活質(zhì)量。這是前幾天，來自北京的女病人胼胝體膠質(zhì)瘤微創(chuàng)術(shù)后三個(gè)月來復(fù)查。對這樣一個(gè)深部高難度、高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，全切，生活絲毫不受影響的復(fù)查結(jié)果，病人和家屬特別高興。臨床實(shí)踐中我們做了大量的這類手術(shù)，取得了非常好的效果。所以我們的結(jié)論是胼胝體膠質(zhì)瘤并非手術(shù)禁忌癥，只要不是太晚期腫瘤，多數(shù)可以手術(shù)治療，療效和其他位置的膠質(zhì)瘤相近。（下面照片經(jīng)過病人本人授權(quán)）2024年05月12日395
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2024年04月12日72
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