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潘灝副主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經外科 影響因子223分的神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS在今年6月發(fā)了一篇GBM相關的綜述，對GBM的治療現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向進行探討。來，好好學習天天向上時間。膠質瘤治療現(xiàn)狀與未來發(fā)展方向GBM是顱內最常見的惡性原發(fā)腫瘤，占所有膠質瘤的57%，CNS原發(fā)惡性腫瘤的48%。盡管針對GBM的多模態(tài)綜合治療包括手術、放療、系統(tǒng)治療（化療、靶向治療），在近年取得很大進步，但是GBM的總體生存期短，長期生存患者罕見。此外，因腫瘤導致的神經功能障礙、生活質量下降對患者及家屬帶來毀滅性打擊。靶向治療及免疫學的進展預示著發(fā)展更有效、更容易耐受的治療方式來治療GBM。本綜述探討GBM治療的最新進展及靶向治療、免疫治療方面的進展。發(fā)病率及死亡率2011-2015的注冊數據顯示在美國，GBM年齡修正平均年發(fā)病率為3.21/100000。年齡、性別影響發(fā)病率。診斷時的平均發(fā)病年齡為65歲，最高峰見于75-84歲。男性比女性多見，男：女=1.58，年齡修正后發(fā)病率分別為4/100000和2.53/100000。種群方面，非拉美裔白人（non-Hispanic whites）最高，美洲印第安或阿拉斯加土著（American Indians or Alaska Natives）最低，發(fā)病率約下降40%（表1）。全球來看，GBM發(fā)病率在北美、澳洲、西歐、北歐發(fā)病率最高。美國的發(fā)病率為9.23/100000。 GBM的已知危險因素很少。電離輻射暴露是一個強危險因素，也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遺傳性過敏癥、變態(tài)反應及其他免疫相關問題呈負相關，這一點已被確認，但是其具體原因尚不明確。此外，一些少見的基因綜合癥與GBM相關，如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome，但是僅占病例的1%。值得注意的是，目前沒有證據支持手機的使用與膠質瘤的發(fā)生有關，但這一結論目前仍有爭論，還需要進一步的研究。GBM患者中高齡、較差的行為評分及部分切除是已經明確的預后不良相關因素。在老年患者中，僅接受支持治療的患者中位生存期小于4個月。分子特征中IDH1/2突變、MGMT甲基化提示較好的預后，后續(xù)會詳細討論。治療方式的進展已經將GBM患者的平均生存期提升到15個月以上。在美國2000-2014年GBM患者的1年生存率為41.4%，從2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。盡管短期生存率有顯著進步，但是5年存活率仍基本不變，目前僅為5.8%。組織病理及分型如同其他膠質瘤，GBM也被認為起源于神經膠質前體細胞。2016版WHO CNS腫瘤分類重新構建了膠質瘤的分型，將分子表型整合組織病理作為診斷標準。對于GBM診斷來說，引入IDH突變狀態(tài)，分為：膠質母細胞瘤，IDH野生型和膠質母細胞瘤，IDH突變型（表2）。膠質母細胞瘤，NOS作為沒進行IDH狀態(tài)評估的情況補充。組織學形態(tài)上，兩種GBM亞型都存在高級別星形細胞瘤的特征，有微血管增生、局灶壞死（圖1）。在IDH野生型GBM中，還存在一些特殊的組織學亞型。巨細胞膠質母細胞瘤含有大的、多形性、多核巨細胞。膠質肉瘤可見高級別惡性星形細胞瘤特征和肉瘤樣間質化生。上皮樣膠質母細胞瘤是一類新認定的亞型，腫瘤細胞具有顯著的上皮樣形態(tài)，近半數出現(xiàn)BRAF V600E突變。盡管如此分型，但是目前并沒有根據組織學亞型調整治療建議。GBM和膠質肉瘤的經典MRI如圖1。巨細胞膠質母細胞瘤及上皮樣膠質母細胞瘤沒有可靠的影像學特征進行鑒別。IDH野生型GBM對應臨床定義的原發(fā)GBM，也就是初發(fā)，沒有既往確認的前驅病變。這一亞型占GBM的絕大多數，近90%，常見于老年患者，臨床進展迅速。相反的，IDH突變型GBM或繼發(fā)性GBM多起源于原有的彌漫星形膠質瘤或間變性星形膠質瘤，這一亞型約占10%，常見于年輕患者，平均發(fā)病年齡為44歲，預后相對較好。除了IDH突變狀態(tài)，在這兩個亞型之間還有一些其他的基因表型差異（表2）。比如IDH野生型GBM中常有EGFR擴增、TERT啟動子突變、PTEN缺失。MGMT啟動子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%，可能提示較好的預后和對烷化劑化療如TMZ的反應良好。IDH突變型GBM由低級別星形細胞瘤進展而來，伴有ATRX、TP53突變。CpG島超甲基化現(xiàn)象在IDH突變型GBM可見，啟動子甲基化在大量位點可見，這種類型腫瘤的預后可能較好。2016版WHO 診斷指南中還增加了一種新的WHOIV級膠質瘤，H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突變，彌漫中線膠質瘤。這類腫瘤主要見于兒童及年輕人，預后顯著不良。這類腫瘤既往可能也被歸類為膠質母細胞瘤。治療多模態(tài)綜合治療絕大多數原發(fā)CNS腫瘤的經典初始治療是最大程度安全切除，這樣可以實現(xiàn)準確的病理診斷、腫瘤基因分型并減少腫瘤容積。對于GBM來說，基于2005年發(fā)表的關鍵3期臨床數據，手術后應進行放療（60Gy，6周），并進行TMZ的同步及6周期輔助化療。與單獨進行放療相比，放療聯(lián)合TMZ同步加輔助治療的KPS≥60的患者中位生存期為14.6個月，而單獨放療為12.1個月（HR0.63；95%CI，0.52-0.75【p＜0.001】）。而電場治療（TTF），這一治療方式可通過頭皮上的換能器產生的低強度交變電場來抑制有絲分裂，對于幕上腫瘤患者在TMZ輔助治療期間聯(lián)合電場治療可以延長生存期。3期臨床試驗結果顯示，TTF聯(lián)合TMZ治療的PFS為6.7個月，而單獨TMZ組為4.0個月（HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001]）。OS同樣有獲益，分別為20.9個月（TTF+TMZ）和16.0個月（TMZ）（HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001]）。對于復發(fā)和進展的患者，沒有明確的治療模式，少有數據能夠提示某些治療措施可以延長OS。實際上，很大一部分患者甚至沒有機會接受二線治療。二線治療選擇包括二次手術切除、再程放療、系統(tǒng)治療（洛莫司汀或貝伐單抗聯(lián)合治療等）、支持治療等?；贜CCN指南的治療模式見圖2.手術GBM手術的指導原則是最大程度的安全切除。盡管沒有隨機對照臨床試驗來明確手術切除程度，在可行的情況下均推薦進行全切（gross total resection，GTR）?；仡櫺苑治鲆呀浢鞔_即使在老年患者中GTR也可能延長生存期。不管分子表型如何，最大范圍切除都有可能提高生存期。5-ALA熒光指導下的切除在一項隨機實驗中提示可能延長PFS。術后MR復查應在48小時內進行，用這一MR結果來評估切除程度，并作為后續(xù)治療的評估基準。對于不能進行腫瘤切除的情況，如患者拒絕或醫(yī)療禁忌等情況，可以選擇立體定向活檢或者開顱活檢。獲得病理標本不僅僅對于組織病理診斷非常關鍵，同樣也用于后續(xù)的分子病理診斷，這將決定后續(xù)的治療方案選擇。有很多術前及術中的輔助技術來提高全切安全性及全切率，降低手術相關并發(fā)癥。包括術前影像檢查，如功能MRI、DTI，尤其是腫瘤累及或毗鄰語言區(qū)域。清醒開顱術中進行運動、語言功能皮層描記，可以帶來很好的長期功能預后。5-ALA術中熒光導航下切除的使用越來越多，既往的隨機試驗也發(fā)現(xiàn)該方法的6個月PFS達到46%，而白光下切除只能達到28.3%。但是該方式的開展受5-ALA價格以及需要特殊熒光顯微鏡的限制。術中MRI導航也可以幫助確認殘余腫瘤體積以及明確切除程度。但同樣的，需要特殊的MRI兼容手術室、設備、培訓及費用也限制了術中MRI導航的使用。在GBM復發(fā)后，如果可能仍應考慮盡量實現(xiàn)GTR，尤其是距離初次手術時間大于6個月或者是KPS評分較高的年輕人。DIRECTOR試驗（進展復發(fā)GBM患者不同劑量TMZ對比研究，ClinicalTrials NCT00941460）亞組分析提示GTR仍可能為復發(fā)GBM患者帶來生存時間和生存質量的提升。但是目前還沒有針對復發(fā)患者手術治療對生存獲益的影響的隨機對照研究。在腫瘤切除后的瘤腔內使用洛莫司汀聚合物緩釋貼片也被證實可用于初發(fā)和復發(fā)GBM，這也是可以考慮的治療方案。然而其對生存的影響仍缺乏有力的前瞻性研究，尤其是對于接受手術和標準放化療治療的新診斷GBM。在復發(fā)GBM患者中，安慰劑對照的隨機試驗已經證實其可以延長生存期，且沒有明顯增加的毒性作用。但是該緩釋貼片在現(xiàn)代分子分型模式下的治療作用仍有待進一步研究。放療放療在很久以前就被用于GBM的治療中，旨在提高局部控制率和生存時間，直到目前仍是重要的物理治療方式。目前傳統(tǒng)的術后放療是聯(lián)合TMZ給與60Gy劑量，每次2Gy分割維持6周時間。其他的劑量方案目前沒看到明顯的優(yōu)勢。特別注意的是，不建議使用大于60Gy劑量的照射劑量。需要注意同步化療期間的放射性壞死風險，其發(fā)生風險取決于接受照射的腦體積以及重要結構接受的劑量。較低劑量的54-55.8Gy，1.8Gy分割或者57Gy，1.9Gy分割的方案更適合于累及腦干或者非常巨大的腫瘤。根據術前、術后MRI 的T1增強和T2/FLAIR來確定腫瘤體積。在臨床腫瘤體積邊緣存在一定的小變異，可以根據單位的經驗選擇雙序列或單序列來定義靶區(qū)。其他一些新技術或輔助技術在放療中的應用仍在研究。到目前為止還沒有優(yōu)于標準分割放療的技術出現(xiàn)。大于70歲的老年患者預后更差，構成一個重要的患者亞群。與單純支持治療相比，放療（50Gy，1.8Gy每次，維持5周）已被證實可使生存期獲益（29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002）。然而這一獲益并不顯著。很多老年患者可能并不適合這一傳統(tǒng)的長周期放療。因此針對這些老年患者進行相應的研究。超分割放療，3周內2.67Gy分割，總等效劑量為40Gy，已被證實有著相似的預后結果。此外，與單獨超分割放療相比，超分割放療聯(lián)合TMZ同步輔助化療仍能夠延長OS（9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]），而且在兩組間沒有生存質量的差異。也可以考慮更短的照射分割模式，如34Gy，3.4Gy每次或25Gy，5Gy每次，尤其是對于非常虛弱的患者。需要注意的是，這些實驗沒有包含標準長時間同步放化療的對照組。在MGMT啟動子甲基化的老年患者中，單用TMZ化療不進行放療也是一個選擇，下文將詳細討論。最后，必須清楚認識到，年齡不是惟一的一個治療時間和照射劑量的決定因素。在給與任何治療前，詳細的評估患者行為評分和分子病理特征都是必須的。復發(fā)后，在某些情況下可以考慮再程放療。典型的情況就是年輕且KPS評分較高的患者。和手術相似，在復發(fā)后也沒有隨機試驗驗證再程放療的生存優(yōu)勢。雖然如此，因為絕大多數復發(fā)病灶位于既往照射過的腦組織范圍內，因此有回顧性分析的證據支持立體定向放射（SRS）和短程超分割SRS可以改善預后。這種情況下SRS的安全性已被1期臨床試驗證實。超分割SRS可能降低放射性壞死的發(fā)生風險，但是目前仍缺乏其與SRS的直接對照研究。目前對于劑量分割模式、靶區(qū)劑量和立體定向系統(tǒng)也沒有統(tǒng)一的標準。再程放療聯(lián)合全身治療，尤其是貝伐單抗，已有前瞻性研究顯示可能降低放射性壞死發(fā)生率。全身治療標準一線化療為放療期間TMZ（75mg/m2/d），放療后繼續(xù)給予6個周期TMZ（150-200 mg/m2/d，1-5d/28d）。TMZ常見的毒性作用包括惡心、骨髓抑制，尤其是血小板減少和中性粒細胞減少，通常發(fā)生于輔助化療階段。TMZ的作用在MGMT啟動子甲基化患者中更加顯著。MGMT啟動子甲基化通過表觀遺傳調控抑制MGMT表達。MGMT對于DNA損傷修復非常重要，同時也導致TMZ抵抗。因此對于年齡大于70歲行為評分較高的患者，出現(xiàn)MGMT啟動子甲基化，那么放療聯(lián)合TMZ同步加輔助化療仍作為治療的方案。目前尚沒有關于TMZ單藥和TMZ聯(lián)合放療的直接對比數據。然而，在年齡大于70歲行為評分較高老年患者群（或者在MGMT啟動子甲基化、KPS＜60的年輕患者群）中，此時如考慮治療耐受性或患者狀態(tài)，既往研究認為術后給予TMZ單藥治療（150-200mg/m2/d，1-5d/28d）6個周期仍不失為一個選擇方案。目前沒有證據支持TMZ長周期方案或劑量密度方案能夠獲益，并且高劑量給藥會帶來更大的毒性和功能、生活質量的下降。貝伐單抗，是一個抑制VEGF的人單克隆抗體的抗血管治療藥物，其作用已經被2個大型隨機試驗證實。盡管兩個試驗都證實PFS有所延長，但是貝伐單抗相關的毒性增加，因而導致OS沒有延長。在標準的同步放化療加輔助化療方案后，大部分患者在6個月內復發(fā)。目前沒有標準的二線全身治療方案，通常都是使用烷化劑化療方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的選擇方案，但是獲益都較少，只有MGMT啟動子甲基化患者更可能獲益。挽救化療使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及長春新堿的聯(lián)合方案，可能有一定獲益，但是毒性巨大?？偟膩碚f，個性化化療藥物或方案的數據質量不佳，難以在不同研究之間進行比對。早期在TMZ進入標準治療之前的化療相關研究，也不能符合目前的分子相關理論，尤其是需要考慮IDH突變狀態(tài)的情況。貝伐單抗的單藥治療最早被美國FDA批準，其理論基礎是一個早期2期臨床數據提示貝伐單抗可以延長PFS，但沒有改善OS。后續(xù)的3期隨機研究發(fā)現(xiàn)，與單用洛莫司汀相比，貝伐單抗和洛莫司汀聯(lián)合使用可以改善PFS（4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001），但是仍然沒有OS獲益。通常來說，貝伐單抗單藥治療失敗后可推薦進行貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療。聯(lián)用的化療藥物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是沒有數據證實這些化療藥物聯(lián)用能夠帶來生存獲益。貝伐單抗單藥治療沒有出現(xiàn)OS獲益仍是爭論的話題，同時值得注意的是，這一方案還沒有在歐洲獲批。盡管如此，貝伐單抗可以改善生存質量，減少激素使用，在某些晚期復發(fā)的患者中可減輕癥狀。局部治療開放標簽的3期臨床試驗EF-14（ClinicalTrials.gov identifier NCT00916409）已經證實TTF聯(lián)合TMZ能夠給新發(fā)GBM患者帶來PFS及OS獲益。早期的3期臨床試驗EF-11（ClinicalTrials.gov identifier NCT00379470）也證實，對于復發(fā)GBM，盡管沒有達到初始OS，但是TTF客觀緩解率可達到14%，而常規(guī)的二線化療方案僅為9.6%。在實際使用過程中，TTF包含置于剃頭后的頭皮表面的4片變頻陣列貼片和一個移動的電場發(fā)生器，每天至少佩戴18個小時。盡管TTF已經被FDA批準，但是對于TTF的治療證據及使用仍存在爭議。EF-試驗中的非盲設置以及延遲的隨機化時間點都是爭論的重點。經費、治療依從性以及皮膚毒性也限制了TTF的使用。盡管如此，EF-14的后續(xù)分析顯示，除了皮膚瘙癢反應之外，TTF的使用沒有影響生活質量。因此，對有意愿且合適的患者可以考慮使用TTF。支持治療GBM患者在其疾病過程中經常出現(xiàn)顯著惡化的神經功能癥狀，這不僅僅來源于腫瘤本身，也來源于治療帶來的毒性反應。惡化的神經功能影響日常生活，導致工作能力喪失，常使患者需要更高級別的陪護和社會支持。此外，這些問題在生命終末期變得更為突出。因此支持治療在GBM的多模態(tài)治療中仍有重要的意義。在GBM疾病過程中，近80%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，部分需要長期的抗癲癇治療。抗癲癇治療的原則就是盡可能使用低劑量的藥物控制癲癇，以減少藥物副作用以及藥物相互作用。已有研究在GBM患者中證實了左乙拉西坦的安全性，左乙拉西坦與其他常用藥物的相互作用很少。盡管常在圍手術期使用預防性抗癲癇藥物，但是仍不推薦對于無癲癇發(fā)作史的患者常規(guī)預防性使用抗癲癇藥物。皮質類固醇常被用于減輕瘤周血管源性水腫以減輕臨床癥狀。因為缺乏鹽皮質激素活性，臨床上通常使用地塞米松。皮質類固醇的長期使用受到其副作用的限制，因此低劑量短時間使用是最合適的。當然也有證據提示皮質類固醇使用與縮短的生存期相關，可能與放化療誘導的基因毒性應激的保護作用有關。高級別膠質瘤和GBM有較高的靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）風險，大約1年內發(fā)生率達到20%。有很多因素增加了血栓風險，包括凝血因子、凝血酶的活性增加，外科手術的影響以及較高比例的肢體活動障礙等。為減少顱內出血風險，用低分子肝素預防VTE應在術后24h開始。圍手術期后的長期VTE預防會增加顱內出血的風險。除非出現(xiàn)治療矛盾的情況，否則VTE治療通常是終身使用低分子肝素，對于新的口服抗凝藥物目前尚缺乏證據。淋巴細胞減少通常由使用皮質類固醇、化療、放療引起。因此，尤其在新發(fā)GBM的聯(lián)合放化療階段，患者容易出現(xiàn)機會致病菌感染，如吉羅威氏肺孢子蟲肺炎，推薦預防性使用抗生素。最后，早期、積極的關懷服務越來越被重視，因為GBM患者及其家屬需要此類服務的重要性被逐漸重視。對于乏力、心態(tài)、行為障礙以及認知障礙等相關癥狀的管理和高級的關懷計劃，都是提高生活質量、減輕臨床癥狀的重要組成部分。未來方向盡管針對GBM的治療方式在不斷進展，但是5年生存率仍低于10%。仍需要先進的治療策略，同時仍需要開發(fā)嶄新的治療方向，如免疫治療和精準靶向治療。這需要對GBM的分子信息及其與免疫系統(tǒng)的相互作用有更深入的理解。與其他實體瘤不同，血腦屏障、免疫微環(huán)境、獨特的腫瘤表型等，都提示在GBM新治療方式的發(fā)展過程中需要面對的挑戰(zhàn)。需要開展基于分子特征的創(chuàng)新臨床試驗模式以提高GBM患者的生存預后。實際上，NCCN指南也強調了GBM患者參與臨床試驗的重要性，鼓勵患者在可能的情況下盡量參與臨床實驗。在本文中不能對GBM現(xiàn)有的診斷、隨訪、治療進展進行詳盡的討論，讀者應進一步挖掘相關的優(yōu)秀綜述進行分析。這里，我們主要集中關注GBM治療中免疫治療及靶向治療的現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向（圖3）。免疫治療免疫治療已經改變了很多腫瘤的治療模式，因此，也有針對GBM的免疫治療相關的很多研究及探索。CNS具有獨特的免疫微環(huán)境，在很長一段時間里，一直認為CNS是免疫豁免器官。然而目前認為CNS內的免疫監(jiān)督以及淋巴細胞的作用實際上更為復雜。比如，近期發(fā)現(xiàn)證實在硬膜靜脈竇旁有專一的淋巴管，可以讓腦內的抗原呈遞細胞經此進入頸深淋巴結來激活T淋巴細胞和B淋巴細胞。同時也發(fā)現(xiàn)GBM內存在獨特的腫瘤免疫抑制系統(tǒng)?？偟膩碚f，GBM中存在少量的腫瘤浸潤淋巴細胞，這些淋巴細胞的存在提示CD4陽性T細胞和FoxP3陽性調節(jié)T細胞的增加?？赡苡行盘柾繁患せ钜砸种泼庖叻磻?，如IDO酶和STAT3信號通路表達。此外，標準治療方案-手術、放療、TMZ化療和皮質類固醇使用-可能都具有免疫抑制作用，這些都提示針對免疫反應發(fā)展新的治療方式的可能性。GBM的免疫治療模式可分為以下幾類：疫苗；免疫檢查點阻斷；溶瘤病毒；嵌合體抗原受體T細胞治療（chimeric antigen receptor T-cell therapies ，CART）。疫苗治療可能激活獲得性免疫系統(tǒng)，目前有靶向EGFRvIII的肽類疫苗rindopepimut（CDX-110）。EGFRvIII這一變異在GBM患者中可達20%。但是在一項3期隨機臨床試驗中，EGFRvIII陽性GBM患者在手術聯(lián)合放化療后接受rindopepimut治療，結果發(fā)現(xiàn)rindopepimut不能延長OS。一項rindopepimut與貝伐單抗聯(lián)合使用治療復發(fā)的隨機2期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與貝伐單抗聯(lián)合對照相比，在EGFRvIII陽性復發(fā)GBM患者中出現(xiàn)潛在PFS獲益，提示rindopepimut的使用時間或聯(lián)合治療模式可能是治療效果非常重要的影響因素?；跇渫患毎╠endritic cell，DC）的疫苗也在進行研究。比如DCVax-L就是利用自身腫瘤組織產生腫瘤抗原。一項DCVax-L聯(lián)合輔助TMZ治療的3期隨機臨床試驗的早期結果非常鼓舞人心。還有很多疫苗相關的臨床研究正處于早期階段，其靶點包括IDH1或多肽疫苗等。溶瘤病毒治療可以激活抗腫瘤免疫反應，最近重組溶瘤脊髓灰質炎病毒-PVSRIPO-獲得FDA的突破性治療的關注。這是來源于PVSRIPO治療復發(fā)GBM的一項1期臨床實驗的早期結果，顯示2年生存率達21%，并且該生存率延續(xù)到第三年。該病毒通過瘤內灌注輸入，用人2型鼻病毒替代其自身的核糖體進入位點以減輕神經毒性。由于CD155這一脊灰病毒表面受體在腫瘤細胞表面表達增加，GBM細胞對該病毒的攝取明顯增加。針對GBM免疫檢查點抑制劑的臨床試驗已經開展，主要集中于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，但初期結果均不理想。納武單抗與貝伐單抗針對復發(fā)膠質瘤的3期比對試驗顯示納武單抗沒有提升OS。分析該試驗中的1期數據，發(fā)現(xiàn)納武單抗和iplimumab的聯(lián)合使用增加了毒性作用發(fā)生率，因此該聯(lián)合治療方式已被放棄。雖然如此，但在dMMR腫瘤（Lynch syndrome）或MSI-high狀態(tài)的患者中，仍有抗PD-L1抑制劑使用有效的個案報道。FDA已經批準帕博利珠單抗（pembrolizumab）跨癌種用于dMMR和MSI-high的患者，這其中會有一小部分GBM的患者可能獲益。此外，在抗PD-L1抑制劑阿特利珠單抗（atezolizumab）的1a期臨床試驗中，可以看到POLE突變超突變表型的GBM患者出現(xiàn)疾病控制時間延長。精準治療及靶向治療二代測序技術的發(fā)展使得人們對GBM的分子改變及基因組全景有了更深入的了解。對可作為靶點且可操作的基因組驅動基因改變的進一步確認，也促進治療方式的發(fā)展。瘤內異質性、克隆篩選、腫瘤進化，尤其是治療后的反應變化，對指導治療方案的選擇和確定治療順序非常關鍵。越來越多的證據顯示，在GBM發(fā)生的早期出現(xiàn)最強有力的選擇壓力，這進一步強調治療方案中全面理解分子表型的重要性。除了免疫治療方案，針對EGFR的絡氨酸激酶抑制劑（TKIs）也被研發(fā)。盡管TKIs在GBM臨床實驗中均未發(fā)現(xiàn)顯著的生存差異，但是早期的試驗都沒有進行患者的篩選，因此可能存在對于靶點患者的混淆稀釋。在一項2期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，Depatuxizumab mafodotin（ABT-414），一種偶聯(lián)EGFR靶點的抗體藥物，與TMZ聯(lián)合治療EGFR擴增的復發(fā)GBM患者，出現(xiàn)有效的反應。但是在3期臨床試驗針中，對EGFR擴增的新發(fā)GBM患者，Depatuxizumab mafodotin聯(lián)合標準治療顯示無效，隨后試驗被終止，試驗停止時未見OS獲益。PI3K/mTOR通路改變常見于IDH野生型GBM，多為PTEN缺失、PIK3CA突變或PIK3R1突變。但針對上述突變的臨床試驗目前尚未顯效。Buparlisib是一種泛PI3K 的TKI，對復發(fā)PI3K激活的GBM治療顯示出微弱的單藥效果，然而不完全的PI3K信號通路阻斷可見于相關的腫瘤組織分析中。mTOR抑制劑如依維莫司（everolimus）和替西羅莫司（temsirolimus）在2期臨床實驗中均未見效。從貝伐單抗開始，還有很多VEGF或泛靶點TKI針對腫瘤微環(huán)境的臨床試驗在開展，結果不一。西地尼布（cediranib）是一種口服VEGF TKI，針對復發(fā)GBM無論單藥還是聯(lián)合洛莫司汀的3期隨機臨床試驗都未能顯示生存獲益。近期一項瑞戈非尼（regorafenib）的2期臨床試驗，針對復發(fā)GBM，與洛莫司汀相比，顯示出OS的顯著延長。而其他藥物的臨床試驗，如替沃扎尼（tivozanib），帕唑帕尼（pazopanib）和舒尼替尼（sunitinib），都僅有微弱的優(yōu)勢，提示針對未篩選人群的VEGF單靶點治療效果有限。BRAF V600E突變在GBM患者中約達6%，在上皮樣膠母中多見。前期證據顯示維羅非尼對BRAF V600E突變GBM有一定效果。使用達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）聯(lián)合抑制BRAF/MEK，可能更有效果。GBM中基因融合的發(fā)生越來越引起重視，發(fā)生比率達到50%，其中近10%有絡氨酸激酶結構域的靶點融合。最常見的包括FGFR、MET和NTRK融合，還有相對少見的EGFR、ROS1和PDGFRA融合?；谠缙谠囼灥膬?yōu)異結果，NTRK TKI，如拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib），已被FDA批準用于跨癌種的NTRK融合實體瘤的治療。在這些早期試驗中也有GBM患者，亞組而分析顯示NTRK抑制劑對這些GBM患者有效。同樣還有很多FGFR的TKI正在研發(fā)，也有個案治療起效的報道。盡管目前靶向治療的臨床研究還沒有看到顯著的效果，但是利用精準的生物標志物篩選患者的策略將提高這些試驗的成功幾率。對腫瘤分子生物學更深入的了解也將更好的指導聯(lián)合治療的方案選擇。創(chuàng)新的臨床實驗設計將有助于提高我們對這些新型靶向藥物治療作用的評估。結論GBM的多模態(tài)治療模式對于新發(fā)GBM仍是治療的基礎。對于復發(fā)和進展GBM，多種新型治療方式顯示出希望，可能給患者帶來更好的治療反應。最后，必須結合更好的支持治療和關懷治療，這不僅能夠提高預后，同時還能改善患者和家人的生活質量。2020年07月16日
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王拓副主任醫(yī)師 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 俗話說：“三分靠治療，七分靠護理”。手術治療是膠質瘤治療的一個重要環(huán)節(jié)，手術的成敗會對患者生存期產生重要的影響，手術的切割范圍也決定了腦膠質瘤的清除程度，影響著術后的復發(fā)機率。膠質瘤患者的手術護理也尤為重要，今天我們來看看膠質瘤患者的護理。 圍手術期的準備與護理 1 1.皮膚準備 手術前一天剃頭，手術日早上用1：1000的苯扎溴銨消毒頭皮，確保皮膚沒有感染和皮膚破損。 2.飲食準備 手術前1-2周多吃含豐富優(yōu)質蛋白質的食物，增強體質，補充蔬菜和水果。 手術前8h開始禁食。 保持大便的通暢。3天無大便者，在醫(yī)生指導下可用輕瀉藥，如酚酞、番瀉葉、乳果糖等。 3.常規(guī)檢查 腦膠質瘤患者手術前的常規(guī)檢查，主要包括肝、腎功能、血尿常規(guī)、凝血時間等，同時根據需要進行配血、備血和抗生素過敏試驗，女性行經期患者不可手術，有發(fā)熱或腹瀉者需要及時通知醫(yī)生。 4.心理護理 家屬要注意患者的情緒，觀察患者的睡眠情況，根據病情給予適量的鎮(zhèn)靜和安眠藥，使患者安靜入睡。 膠質瘤患者手術后的護理 膠質瘤患者術前、術后護理是非常重要的，關注西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經外科王拓教授，為您的健康保駕護航！2020年06月30日2895
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錢海鵬副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 神經外科 今日出院，說明您已成功的渡過了手術關，但術后、出院后還有一些注意事項千萬不能忽視。出院后一定要及時查看病理結果、分子病理（基因檢測）結果，以及開始有針對性的后續(xù)治療。一、后續(xù)治療問題腦瘤術后的后續(xù)治療分兩部分。一是轉科治療，即要轉到下一科室如放射治療科或（神經）腫瘤科進行放療、化療或靶向治療等。轉科治療應該在出院時或出院后由手術主管醫(yī)師的指導或安排下預約相關科室或相關專家的門診，保證后續(xù)治療緊密銜接，避免耽擱。如果出院時病人一般情況較差、有神經功能障礙如偏癱或其他原因不能及時放療者，可以選擇患者能夠接受的其他后續(xù)治療方法。像惡性膠質瘤不能及時同步放化療可以先口服替莫唑胺化療1-2療程，根據病情再做同步放化療。目前，替莫唑胺是膠質瘤最常用、副反應最輕的化療藥物，應在早晨空腹（進餐前至少一小時）服用，每日1次；服藥前半小時口服如昂丹司瓊等止吐藥。如果服藥后出現(xiàn)嘔吐，當天不能服用第2劑。不能打開或咀嚼，應用一杯水整粒吞服。如果膠囊有破損，應避免皮膚或粘膜與膠囊內粉狀內容物接觸。用藥期間需每個月復查一次血常規(guī)、肝、腎功能。二是出院帶藥治療。出院帶藥回家治療時有很多值得注意的地方，一定要弄明白。不同的藥有不同的注意事項，如抗癲癇藥物，必須嚴格遵醫(yī)囑用藥，劑量準確，按時服藥，不得擅自停藥或不規(guī)則服藥或換藥。突然停藥或換藥會誘發(fā)癲癇發(fā)作，甚至會出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，有生命危險。在減、?？拱d癇藥物的過程中或停藥后短期內出現(xiàn)癲癇復發(fā)，應立即按原劑量恢復藥物治療并進行影像學檢查，明確有無腦水腫加重或腫瘤復發(fā)。在服藥期間應注意藥物的不良反應并定期（3個月）監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，有條件可以血藥濃度。垂體瘤、顱咽管瘤等鞍區(qū)腫瘤術后出現(xiàn)垂體功能低下需要進行激素替代治療，常用替代激素有糖皮質激素醋酸潑尼松（強的松）、甲狀腺素優(yōu)甲樂和控制尿量的醋酸去氨加壓素（彌凝）等。服用糖皮質激素應該嚴格按照出院醫(yī)囑執(zhí)行，千萬不能擅自停藥或停藥過快。因為長期服用糖皮質激素會抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，突然停藥或停藥太快可能引起急性腎上腺功能不全（即垂體危象），病人會出現(xiàn)昏迷甚至有生命危險。服藥過程中，遇到應激情況時需根據應激程度增加劑量，如感冒時服藥劑量即應加倍。服藥時間超過2周以上時，一定要在醫(yī)師的指導下逐漸減量和停藥。在減藥過程中，如果出現(xiàn)乏力、精神萎靡需要及時恢復原劑量用藥；減量停藥時間要超過2周。同樣甲狀腺素替代治療也不能隨意停藥，要定期復查激素水平，根據復查結果調整用藥劑量。彌凝則根據尿量和口渴情況調整。當口渴明顯時要記尿量，如果24小時尿量超過3000毫升或每小時超過300毫升持續(xù)2小時以上應該服用彌凝。每次1片，盡量將24小時尿量控制在3000毫升以下。二、緊急情況的處理腦瘤手術是高風險的，術后病情突然變化很常見，即使出院后仍時有發(fā)生。出院后常見病情變化有以下幾種：1. 癲癇發(fā)作：部分患者發(fā)作前有幻嗅、幻視等先兆，出現(xiàn)先兆時要做好安全防護，如尋找安全地方，防止跌傷；癲癇發(fā)作時不能強制性去按壓患者的肢體，盡量讓患者自然平臥。如有嘔吐，要注意及時將患者的頭轉向一側，避免胃內容物容易反流進入氣管，引起呼吸道阻塞；同時取出口腔內異物，及時清除嘔吐物等以防誤吸。絕大多數發(fā)作持續(xù)數秒至數分鐘后自行停止，少數癲癇持續(xù)發(fā)作、超過半小時者應盡快就近就診，給予控制發(fā)作、脫水、吸氧等治療，并行相關輔助檢查，排除低血糖及低血鈣等非癲癇性發(fā)作；同時復查CT了解顱內情況。癲癇發(fā)作出現(xiàn)在減量或停用抗癲癇藥物期間應恢復原劑量服藥。如果此前沒有服用抗癲癇藥物可以聯(lián)系手術醫(yī)師確定是否要正規(guī)抗癲癇治療。2. 發(fā)熱：當體溫超過38°C、排除感冒等顱外因素后應考慮腦瘤手術相關發(fā)熱。常見發(fā)熱原因有切口感染、腦脊液鼻漏伴顱內感染、引流管逆行感染等；此外，長期臥床、留置導尿管的病人，術后還可能出現(xiàn)肺部或泌尿系統(tǒng)感染。因此，應該根據腦瘤手術方式（開顱、經鼻）的不同，分別檢查有無手術切口周圍的紅腫熱痛和切口裂開、鼻腔流液和頭痛及頸項強直等情況，就近就診處理發(fā)熱并和手術醫(yī)師聯(lián)系。3. 頭痛、嘔吐：出院后短期內出現(xiàn)頭痛、嘔吐大多數是腦水腫或顱內感染所致，后者常伴有發(fā)熱。出現(xiàn)頭痛嘔吐需要及時就診，給予脫水、抗感染及對癥治療。常用的脫水藥包括甘露醇、甘油果糖、速尿等。必要時進行顱腦CT、血液化驗檢查明確原因，指導治療。4. 腦脊液鼻漏：主要出現(xiàn)在經鼻手術后，表現(xiàn)為經鼻腔或口腔流出無色透明液體，有咸味；發(fā)生前常有用力大便、咳嗽、打噴嚏等使顱內壓突然升高的誘發(fā)因素。量小的腦脊液鼻漏如偶爾幾滴不伴有頭痛、發(fā)熱者可以密切觀察并避免上述誘發(fā)因素出現(xiàn)；量大的腦脊液鼻漏需要及時就醫(yī)或與手術醫(yī)師聯(lián)系。5. 口渴與尿崩：主要發(fā)生在垂體瘤、顱咽管瘤等鞍區(qū)腫瘤術后，表現(xiàn)為明顯口渴、多飲多尿。出現(xiàn)這些癥狀時應嚴格準確地記錄每日出入量及每小時尿量，同時觀察尿量、尿色及有無多飲多食現(xiàn)象。24小時尿量超過3000毫升或連續(xù)兩小時尿量均超過300毫升可視為尿崩。尿崩可以引起水和電解質的紊亂，后者表現(xiàn)為全身乏力和精神不振，應盡早就診處理。單純尿崩可以口服彌凝控制，一般成人和兒童的初始適宜劑量為每次0.1毫克，每日三次，然后根據尿量調整劑量。每天總劑量在0.2～1.2毫克之間。6. 精神萎靡或意識障礙：主要表現(xiàn)為不愿說話、不想進食、不活動，睡眠明顯增多，甚至深睡不醒，是腦瘤術后最嚴重、原因最復雜的緊急情況。原因有腦水腫、垂體激素或/和甲狀腺激素低下、電解質紊亂、顱內感染發(fā)熱等，誘發(fā)因素有停用脫水劑、激素替代治療的停藥或減量、尿崩、發(fā)熱等。一旦出現(xiàn)精神萎靡，尤其是意識障礙應立即就近就診，并和手術醫(yī)師聯(lián)系，指導或協(xié)助處理。三、功能鍛煉腦瘤術后難免出現(xiàn)一些神經功能障礙，如偏癱、失語、視力障礙、眼球運動障礙、面癱、吞咽困難以及飲水嗆咳、聲音嘶啞等，這些神經功能障礙大多數在術后1年內恢復或部分恢復?；颊叱鲈汉竽軌虮３址e極的心態(tài)面對神經功能障礙，加強神經功能鍛煉，并借助高壓氧、針灸、理療促進神經功能恢復。此外，健康而均衡的飲食也非常重要。飲食應進富含維生素A和B等多種維生素的食物，進含有豐富蛋白質及礦物質的食物。少吃辛辣油膩食物。這里需要特別提一下聽神經瘤術后面癱問題，如果術中確定面神經已經斷裂，術后盡早行面副神經吻合；如果面神經解剖保留則觀察3-6月，面神經功能逐漸恢復繼續(xù)觀察，否則也盡早手術。四、復查和隨診腦瘤術后以及上述后續(xù)治療都完成后還要定期復查隨訪。隨訪的目的，一方面是觀察治療效果和可能的副反應；另一方面是觀察有無復發(fā)。良惡性腦瘤的隨訪時間有一定差異。腦膠質瘤、腦轉移瘤等惡性腫瘤放化療后2~6周復查MR，然后每2~4個月復查一次，持續(xù)2~3年，以后可逐漸延長復查間隔時間。腦膜瘤、聽神經瘤等良性腫瘤在術后3、6、12個月復查顱腦MR（平掃+增強），其后5年內每6~12個月復查顱腦MR，5年后每1~3年復查顱腦MR。垂體瘤、顱咽管瘤術后復查比較復雜，術后第6～12周進行垂體激素檢測，垂體功能紊亂者給予激素替代治療。術后3個月復查垂體MRI觀察有無腫瘤殘留；激素替代治療者，應每月監(jiān)測激素水平，及時調整替代治療。病情平穩(wěn)后，可每3個月評估垂體及各靶腺功能，調整激素替代治療。有些患者需要終生激素替代治療。根據術后3個月隨訪結果，在術后6個月選擇性復查垂體激素水平和垂體MRI等相關檢查。對于控制良好的患者，術后每年復查垂體激素和垂體MRI。術后5年以后適當延長隨訪間隔時間，建議終身隨診。五、腫瘤復發(fā)問題腦瘤術后復發(fā)是一個不能回避的問題，尤其是惡性腫瘤。大多數惡性腦瘤是無法治愈的，一切治療都是為了最大限度地延長生存時間。腦瘤術后隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)絕對不是什么好消息，但也不要過度悲觀，要有勇氣面對并冷靜分析。一旦復發(fā)，最好先咨詢手術醫(yī)師，是手術部位復發(fā)還是非手術部位復發(fā)？能否再次手術？如果不能再次手術能否行立體定向放射外科治療？能否調整化療方案？有無靶向藥物？能否聯(lián)合化療和靶向藥物治療?等等，然后根據病人和家庭情況選擇合適的治療方案。2020年06月15日4065
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王拓副主任醫(yī)師 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 揭開膠質母細胞瘤的面紗 什么是膠質母細胞瘤？ 膠質母細胞瘤又稱為多形性膠質母細胞瘤(GBM),是一種較為常見的原發(fā)性腦部腫瘤。平均發(fā)病年齡為64歲,可發(fā)生于任何年齡階段,男性發(fā)病率略高于女性。根據世界衛(wèi)生組織(WHO)分類,GBM歸為IV級膠質瘤。 膠質母細胞瘤的影響因素 腫瘤發(fā)生病因學尚未完全明確，電離輻射是目前唯一明確的環(huán)境風險因素，部分罕見遺傳性綜合癥,如多發(fā)性錯構瘤綜合征,膠質瘤息肉病綜合征,神經纖維瘤病型或I型等,可同時并發(fā)膠質瘤。 膠質母細胞瘤的臨床表現(xiàn) GBM常見臨床表現(xiàn)包括反應遲鈍、專注力、記憶力與理解能力減退,表情淡漠;30%-50%患者可見頭痛、常單側發(fā)生、逐漸加重,伴有惡性嘔吐等,部分病人可見視力減退甚至失明,偏癱,20%~40%患者可發(fā)生癲癇。晚期GBM患者可見昏迷,或突發(fā)死亡GBM為高侵襲性惡性腫瘤,快速生長,生存期短,幾乎所有GBM都會復發(fā),5年生存率低于5%,目前治療手段如新型電場治療與手術、放療、化療等常規(guī)治療可以提升生活質量和總生存期。診斷GBM主要檢查包括頭顱CT掃描、核磁共振(MRI)檢查和正電子放射斷層造影術(PET). 膠質母細胞瘤的治療方法有哪些？ 手術治療 手術切除腫瘤是目前GBM的主要治療方法,一旦確診為GBM,通常是盡可能安全地通過手術切除腫瘤,同時保留控制語言、平衡功能等關鍵部位的正常大腦組織。 放療 放療是指使用高能量射線(包括X射線、光子或質子)殺死腫瘤細胞的一種癌癥治療方法。通常用于手術后的患者,目的是殺死手術未能清理的剩余腫瘤細胞,這種治療稱為輔助放療。也可用在不能接受手術治療的患者。放療常見不良反應包括疲倦、脫發(fā)、食欲減退與局部皮膚灼傷等. 化療 化療是指采用藥物阻止或延緩腫瘤細胞生長的一種治療方法。手術后應盡早開始化療,可與放療同時進行。替莫唑胺(TMZ)是GBM患者最常用的化療藥物,可單用,也可與其他化療藥物聯(lián)合使用。不同化療藥物給藥方式各異,或靜脈注射(液體),或口服(藥片),化療常分階段進行,每個階段后有一個休息期,治療階段加上休息期為一個療程。常見的化療不良反應包括白細胞降低,食欲減退,惡心,嘔吐,脫發(fā)與口腔潰瘍等。 Optune電場治療 電場治療(Tumor Ttreating Fields)簡稱為TTFields,通電后能在局部產生一種特殊的電場來控制腫瘤細胞生長。目前上市的電場治療產品Optune是由美國生物技術公司Novocure開發(fā)的一款便攜式可穿戴設備。Optune已在美國、歐洲、日本以及中國香港等國家或地區(qū)投入臨床使用。目前已有超過1萬GBM患者開始接受Optune治療。電場治療主要用于新診斷的GBM成人患者(18周歲以上),可術后與TMZ一起使用;復發(fā)GBM患者可單獨使用Optune作為替代治療。 如何照顧GBM患者的日常 飲食 GBM患者日常飲食應用味美、開口、營養(yǎng)豐富、易于消化的食品為佳,對于一些誘 發(fā)或加重病情的食物,如豬頭肉、鵝肉、海蝦等刺激性食物和煙酒均不宜食之,而對香菇、猴頭菇、木耳、海帶、大蒜、蘿卜、胡蘿卜等蔬菜;獼猴桃、大棗、香蕉、百合、無花果等水果,小米、稻米、玉米、薏米等食品、動物肝臟、瘦肉、鱉等肉制品等具有抗癌防癌的食物,可以選擇食用。 日常生活 GBM患者化療期間要注意口腔衛(wèi)生,早晚刷牙,經常涑口,多飲溫開水。如果出現(xiàn)了潰瘍,可用生理鹽水漱口,把口腔的腐敗物質清理干凈,多飲開水。要常常觀察患者有無牙齦出血、鼻出血、瘀斑、尿血及便血等。如果身體允許,可以從事運動量不大的鍛煉,如散步?；熀蟊M量少到公共場合,避免交叉感染。避免與感冒病人接觸,適時添加衣服,以免受涼。GBM患者使用Optune治療時幾乎不受地點限制,可以佩戴Opune參加日常工作、旅行、社交活動等。淋浴或泡澡時,請簡單地拔下設備,卷起電線頭,并將其塞在淋浴帽下即可。請謹記,無論在何處,保持設備和傳感器陣列的干燥非常重要. 心理健康 GBM一經確診后,患者常會產生恐懼、疑慮、憤怒、憂郁、絕望等心理情緒反應,因此,家屬應當給病人親切的關懷,幫助他們建立積極的生活態(tài)度。意志堅強和對生活充滿期望,是戰(zhàn)勝癌癥、重新走向生活的重要精神支柱。2020年05月05日2655
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 患者，周某，男，36歲。2010年10月以“頭痛、惡心、嘔吐、復視”起病，2010年11月1日復查頭顱核磁提示左額占位（圖1）。2010年11月17日行顱內腫瘤切除術，術后核磁如圖2所示，腫瘤全切。術后病理為：膠質母細胞瘤，WHOⅣ級。分子病理：MGMT甲基化32.08%（陽性）、IDH1突變（+）、IDH2突變（-）、1p/19q LOH（-）、ATRX突變（-）、TERT突變（-）、TP53突變(-)、H3F3A突變（-）、HIST1H3B突變（-）、BRAF突變（+）、EGFR突變（-）、PIK3CA突變（-）。2010-12-22至2011-2-1行替莫唑胺（TMZ)同步放化療，放療后輔助TMZ化療2周期。2011年4月11日患者再次因頭痛行核磁檢查提示：左額術區(qū)邊緣片狀異常強化影（圖3）。2011年4月20日行二次手術治療，術后病理：星形細胞瘤，伴有間變，WHOⅡ-Ⅲ級，術后核磁如圖4。術后患者出現(xiàn)運動性失語，經語言康復訓練后，可與人正常交流，生活可完全自理。2011-5-5至2012-3-23行15周期TMZ聯(lián)合順鉑化療，2012-4-21至2012-11-17行9周期TMZ化療。化療期間患者的工作并未受到影響，仍可以正常的工作。化療結束后患者自行于當地醫(yī)院口服中藥兩年，并定期復查核磁均未見腫瘤復發(fā)。近期于2019年9月26日復查了核磁（圖5），可以看到沒有腫瘤復發(fā)，這距患者患病已有9年的時間。這例膠質母細胞瘤長期生存的病例和我們前幾期講述的病例一樣，在患病后，得到了及時并規(guī)范化的治療，手術盡可能做到全切，術后進行了放化療，且患者初診年齡<40歲，一般狀況好，MGMT甲基化陽性、IDH突變陽性，這是他能夠長期生存的基礎。在治療過程中家庭給予了他無微不至的照顧、滿滿的親情關愛?；颊弑救苏劶斑@9年多的抗癌歷程，總結了以下幾條心得：1、保持良好的心態(tài)，積極配合醫(yī)生治療；2、有良好的家庭責任心、不辜負家庭對自己的期望；3、及時和醫(yī)生，和家屬溝通，相信專業(yè)的人給予專業(yè)的指導；4、堅持工作，積極融入到社會生活中，體現(xiàn)自己的價值。這是他能夠長期生存的保障。正如文獻中所說的患者個人積極的心態(tài)、主動配合治療、不畏懼疾病、不焦慮緊張，保持健康的生活方式，融入正常社會生活，為抗腫瘤治療夯實了基礎；家庭對患者強大的社會心理支持和無微不至的關懷，為抗腫瘤治療增添了保障。相信良好的心態(tài)、戰(zhàn)勝疾病的信心以及愛的力量，定能戰(zhàn)勝病魔，創(chuàng)造奇跡。小結：1、膠質母細胞瘤的長期生存與規(guī)范治療密切相關，腫瘤全切、神經功能保全、良好卡氏評分、及時規(guī)范的放化療是長期生存的基礎。2、基因檢測中MGMT甲基化陽性、IDH突變陽性，預示著患者對替莫唑胺化療敏感、生存期可能較長。3、患者個人強大的家庭、社會責任感，積極樂觀的心態(tài)以及家庭成員對患者全方位的關愛，都是患者長期生存的保障。參考文獻：[1]Stupp,R.et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005,352 (10):987-996.[2] Brat DJ, et al. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med. 2015, 372:2481-98.[3] Coughlin SS, et al. Surviving cancer or other serious illness: a review of individual and community resources. CA Cancer J Clin. 2008, 58(1):60-64.編輯：祁少培審校：張俊平2020年04月13日5024
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 患者白**，男性，47歲。2010年4月14日，因為突發(fā)劇烈頭痛，行核磁檢查發(fā)現(xiàn)右側顳頂葉占位，伴腫瘤卒中。術前核磁檢查如下圖：2010年4月19日行開顱手術，術后病理示：膠質母細胞瘤。分子檢測提示：IDH突變（-），1p19q 無缺失，TERT啟動子突變（+），MGMT甲基化74.26%。術后患者未出現(xiàn)神經功能障礙。KPS評分100。術后行同步放化療，劑量46Gy，共25次，局部加強10Gy，共5次。2010年7月起在我科化療1年。2010年9月1日，化療期間、術后5月核磁，未見腫瘤復發(fā)，如下圖：2012年4月25日，術后2年復查核磁提示右側顳頂葉混雜信號影，考慮腫瘤復發(fā)可能。2012年5月行第二次開顱手術，病理為放射性壞死。術后無神經功能障礙。KPS評分100。2014年9月1日，第一次術后4年零2個月核磁，未見腫瘤復發(fā)，如下圖：2018年12月21日，第一次術后8年零8個月核磁，如下圖：隨訪至2019年11月6日，距離第一次術后接近10年！患者目前生活自理，正常上班，無神經功能障礙。在近十年的抗癌過程中，患者的愛人對患者無微不至的照顧給我留下了深刻的印象。當問及其抗癌心得時，強調了幾點，首先，家屬必須保有一種積極的心態(tài)，看待事物樂觀；其次，在日常生活中要注意患者飲食上應該盡量做到豐富多樣、食材新鮮，督促患者健康作息，適量運動；再次，她建議無論是家屬還是患者都應該擁有一個信仰，這個信仰可以幫助人們保有平和的心態(tài)、與人為善的寬心；最后，她說到患者及家屬應該要相信醫(yī)生、相信醫(yī)學、積極配合治療。本例患者在發(fā)現(xiàn)病灶后，得到了及時并規(guī)范化的治療，手術全切、術后未出現(xiàn)神經功能障礙、一般狀況良好?；颊叻肿硬±頇z測MGMT甲基化值較高，這是獨立的預后因素。這些其實都是他能夠長期生存的基礎。小結1、好的分子特征、腫瘤全切、術后無神經功能障礙、良好的卡氏評分、規(guī)范化的治療是膠質母細胞瘤長期生存的基礎。2、患者健康的生活方式，飲食、鍛煉、作息、良好的心態(tài)，是長期生存的關鍵。3、患者家屬對患者積極的引導，無微不至的關心，并樹立對戰(zhàn)勝疾病的信心都是非常重要的。 編輯：李 程審校：張俊平2020年04月13日2603
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 患者覃*，男性，29歲；2014-03-09 因“間斷頭痛、頭暈半年，加重2周”，行頭顱MRI示：雙額葉及胼胝體膝部占位，考慮膠質瘤可能性大。2014-03-09 MRI：術前2014-03-12行“冠切右額開顱腫瘤切除術”，腫瘤部分切除。2014-03-16 MRI：術后術后病理示：膠質母細胞瘤，伴有散在鈣化，WHOⅣ級。分子病理：IDH1突變（+）/IDH2突變（-），染色體1p/19q聯(lián)合缺失（+），TERT突變（+），MGMT基因啟動子甲基化（+），PIK3CA突變（+），ATRX突變（-），TP53突變（-），H3F3A突變（-），BRAF突變（-），EGFR突變（-）。術后行TMZ+泰欣生同步放化療及TMZ 5/28方案輔助化療18個周期。2014-10-11 MRI：同步放化療后4個月，TMZ化療3個月，殘余腫瘤縮小。2016-02-23 MRI：術后2年，化療結束后1月復查，未見腫瘤復發(fā)。2019-12-25 MRI：化療后3年11個月，未見腫瘤復發(fā)?；颊吣壳?5歲，距腫瘤發(fā)現(xiàn)時已過去6年，這期間患者健身、參加兒子幼兒園運動會、疏導同樣患有膠質瘤而想要輕生的病友，生活得豐富多彩且極具意義。他來復查時對我說：張主任，我像是重生了一次，每個人只有一次生命，而我有兩次！患者身患惡性程度極高的膠質母細胞瘤，卻高質量的生存了這么久，我們根據相關文獻，總結的原因可能有：患者IDH1突變及TERT突變，染色體1p/19q聯(lián)合缺失顯示預后較好，而MGMT基因啟動子甲基化（+）預示對替莫唑胺敏感?；颊叻e極得手術、放化療，保持樂觀向上的心態(tài)，都是形成長期生存的重要因素。小結：1、膠質母細胞瘤的長期生存與規(guī)范治療密切相關，是長期生存的基礎。而積極樂觀的心態(tài)、健康規(guī)律的生活作息是長期生存的重要影響因素。2、基因檢測中IDH1/2及TERT突變，染色體1p/19q聯(lián)合缺失都預示著患者生存期可能較長，而MGMT基因啟動子甲基化預示對替莫唑胺敏感，化療幫助極大。參考文獻[1]Stupp,R.et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005,352 (10):987-996.[2] Brat DJ, et al. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med. 2015, 372:2481-98.編輯：孔晨晨審校：張俊平2020年04月13日2404
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 膠質母細胞瘤是成人腦腫瘤中惡性程度最高的腫瘤之一。預后差，中位生存時間僅14.6個月，即使是具有MGMT甲基化、IDH突變等良好預后基因特征的患者，生存期也僅2.1年，很少有患者生存期超過5年。今天跟大家分享一個生存期超過10年的膠質母細胞瘤患者的抗癌故事?；颊?，姚某，女，50歲。2007年11月，患者因“言語不清伴間斷頭痛”行核磁提示：左額顳葉不均勻強化影伴囊變（圖1）。2007年11月26日行腫瘤切除術，術后核磁如圖2所示，腫瘤全切。術后病理報告為：多形性膠質母細胞瘤（WHO 4級）。免疫組化結果：Ki-67（++）、P53（++-+++）、MGMT（+-++）、VEGF（±）、EGFR（±）、PTEN（±-＋）、MMP-9（部分++-+++）。2007-12-04至2007-12-08，口服替莫唑胺（TMZ）化療5天。2007-12-12開始接受腦局部放療，1.8Gy/次，共34次，末次放療時間為2008-01-28。放療后核磁顯示術區(qū)強化影，未見腫瘤復發(fā)（圖3）。2008-03-11至2010-03-09，TMZ聯(lián)合順鉑5周期和TMZ 16周期化療。期間開始口服中藥半年。化療結束后核磁未見腫瘤復發(fā)（圖4）。之后每半年行核磁復查。2013-4-8，在化療結束后3年復查時發(fā)現(xiàn)腫瘤原位復發(fā)（圖5），此時距離初次手術已5年半。2013年4月12日，再次手術全切腫瘤。術后核磁如圖6所示?；颊叩恼Z言功能輕微受損，個別字詞發(fā)音含糊，其余功能正常。術后病理為膠質母細胞瘤。免疫組化結果為：GFAP（+）、Olig-2（+）、Ki-67（+40%）、P53（++）、MGMT（-）、VEGF（±）、EGFR（-）、PTEN（+）、IDH（-）、MMP-9（-）。分子病理檢測示MGMT甲基化率4%。2013-04-24至2013-10-10，繼續(xù)應用TMZ聯(lián)合順鉑化療6周期?；熃Y束后在當地醫(yī)院行言語和肢體的康復治療，未再行放療或其他抗腫瘤治療。平時服用蟲草，中藥泡腳，艾灸。2014-3-12，化療結束后5月復查核磁恢復良好，沒有腫瘤殘留和復發(fā)（圖7）。此后因患者本人抗拒未再行核磁復查。患者除言語功能略受影響外，無其他癥狀，一般狀況評分（KPS）90。2017年7月因右側肢體無力摔倒（懷疑腫瘤復發(fā)），遂臥床。這次，患者拒絕再手術和治療。2017年10月18日凌晨去世。從2007年11月發(fā)現(xiàn)膠母，到2017年10月去世，生存期10年！當談及這抗癌十年的心得感悟時，患者家屬這樣說：“及時干預、正確治療”和“心態(tài)樂觀、親情關愛”可以說是能夠長期生存的兩大法寶。首先，無論是在確診腫瘤時還是在腫瘤復發(fā)時，患者都得到了及時干預，接受了包括手術、化放療、中醫(yī)中藥和康復治療在內的周密的規(guī)范的治療。另外，患者本人剛開始不知道自己的病情，在一次次從老家來北京治療的過程中，聽病房的病友聊才知道自己患的是這么嚴重的病，她在短期的傷心后，迅速調整好了自己的心態(tài)，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心和勇氣，積極面對和配合治療，堅持鍛煉健身，艾灸，一直都是微笑嫻淑的模樣。患者家人從未放棄努力，一直用溫情全身心陪伴，給予患者無微不至的關懷?；颊叩膯挝活I導以及親朋好友時常給予患者關心、鼓勵和陪伴。針對膠質母細胞瘤長期生存這個問題，我們也查閱了相關文獻。我們發(fā)現(xiàn)對膠質母細胞瘤患者有利預后因素主要有以下幾種：腫瘤位于幕上；初診斷時年齡＜40歲；女性；卡氏評分＞70；手術盡可能全切；經過手術、放療和化療等多學科治療；增殖指數Ki-67較低；有少突細胞成分；有PTEN突變；P53高表達；MGMT甲基化等等。本例患者在出現(xiàn)癥狀后都得到了及時的規(guī)范的多學科治療、手術盡可能做到全切、一般狀況較好。這是她能夠長期生存的基礎。但是，該患者的MGMT沒有甲基化、IDH沒有突變、Ki-67增殖指數很高，這其實都是代表預后差的分子特征。仔細分析，患者本人性格堅強、心態(tài)平和樂觀、溫柔賢淑，家人對她的無微不至、傾情陪伴，家庭和諧。那么，這些除了腫瘤本身因素之外的精神因素，是否對患者抗癌有積極的作用？曾有研究表明，充滿希望、精神向上、積極樂觀、社會支持等對于癌癥患者的適應性、健康和幸福都是很有價值的。最近德國的一項研究也有同樣的發(fā)現(xiàn)，研究者們問卷調查了6030名生存期超過5年-16年的乳腺癌、腸癌和前列腺癌的幸存者，結果證實體育活動、專業(yè)的幫助、平和冷靜的心態(tài)、希望、樂觀、興趣愛好、家人支持、朋友、融入社會等等對于患者的長期生存起到了非常重要的作用。相反，壓力、抑郁、焦慮等不良心理狀態(tài)會消弱治療的效果。小結：1、膠質母細胞瘤的長期生存與規(guī)范治療密切相關，腫瘤全切、神經功能保全、良好卡氏評分、及時規(guī)范的放化療是長期生存的基礎。2、健康的生活方式，飲食、鍛煉、作息、融入正常社會生活，是抗腫瘤治療有益的補充。3、患者個人積極樂觀的心態(tài)、主動配合治療、不畏懼疾病、不焦慮緊張為長期生存構建了穩(wěn)定的內環(huán)境，提升了機體抗腫瘤免疫力。4、家庭成員對患者的全方位關愛，給予患者強大的社會心理支持和無微不至的關心，對患者保持良好精神狀態(tài)、樹立戰(zhàn)勝疾病的信心至關重要。愛的力量，創(chuàng)造奇跡。[1]Stupp,R.et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.N Engl J Med.2005,352 (10):987-996.[2] Brat DJ, et al. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-GradeGliomas. N Engl J Med. 2015, 372:2481-98.[3] Coughlin SS, et al. Surviving cancer or other serious illness: a review of individual and community resources. CA Cancer J Clin. 2008, 58(1):60-64.[4] Doege D, et al. The role of psychosocial resources for long-term breast, colorectal, and prostate cancer survivors: prevalence and associations with health-related quality of life. Support Care Cancer. 2019, 27(1):275-286.[5] Yang H, et al. Stress-glucocorticoid-TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity.Nat Med. 2019, 25(9):1428-1441.編輯：蓋菁菁審校：張俊平2020年04月13日4707
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