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王成偉主任醫(yī)師 山東大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)母細胞瘤是播散性腫瘤，放化療治療困難，預后很差，以已經(jīng)放療過的原病灶及邊緣的復發(fā)占主導，軟腦膜播散、遠處播散次之，全腦全脊髓播散也可見。較多研究提示，低分割高劑量調(diào)強放射治療導致放療局部和腦室周圍壞死，但延長生存期，聯(lián)合貝伐單抗可能降低壞死發(fā)生率；膠質(zhì)母細胞瘤是高度乏氧的腫瘤，乏氧增加了放療抵抗，長間隔伽瑪?shù)吨委熢黾幽[瘤再氧合，增加下一次伽瑪?shù)吨委煹拿舾行?。隨機、對照、雙盲的具體方案進一步制定和臨床試驗，提高伽瑪?shù)吨委煹男Ч?。（圖：山東大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）2022年12月29日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景 膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，預后極差，只有不到5%的患者在確診后存活超過5年。目前的治療策略是手術最大切除腫瘤，術后行替莫唑胺同步放射治療和替莫唑胺維持治療。GBM的發(fā)病率隨年齡增長而增加，約占成人惡性腦腫瘤的一半，但只占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10 ~15%。盡管兒童和成人GBM具有相似的組織病理學表現(xiàn)和相似的臨床預后，但目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，兒童與成人GBM具有不同的基因組和表觀基因組結(jié)構(gòu)。 雖然已經(jīng)提出了許多針對成人GBM的分子預后標志物（如MGMG甲基化率等），但對于兒童GBM的預后因素目前還沒有得到精確闡述。但是，目前，由于相對較小的隊列規(guī)模和/或應用治療方式的異質(zhì)性，關于兒童GBM的突變、基因表達模式和拷貝數(shù)變異的預后價值的研究結(jié)果往往不一致或相互矛盾。此外，鑒于這些腫瘤廣泛的生物異質(zhì)性，迫切需要具有代表性的大規(guī)模的研究。 本研究通過對202例經(jīng)手術和放化療后兒童GBM進行綜合分子分析，研究了基因組和表觀遺傳學改變的預后意義，并確定了一組用于兒童GBM臨床預后分層的可靠的標志物。 研究方法 1、患者人群 組織樣本來自202例年齡1~ 18歲、組織學診斷為“膠質(zhì)母細胞瘤，WHO IV級”的兒童患者。組織學診斷基于當時WHO關于GBM的標準（2007版）。 中位年齡為12歲，中位隨訪時間16個月。在開始進行這項分析時，133例患者（66%）已經(jīng)死亡。大多數(shù)患者在1998年至2013年期間在莫斯科Burdenko神經(jīng)外科研究所接受過治療。 根據(jù)影像學結(jié)果及術中資料顯示，超過一半的腫瘤位于大腦半球（112，55%），其中，83例（41%）腫瘤位于丘腦/基底節(jié)區(qū)，7例（3%）腫瘤位于腦橋/腦干（即DIPG）。年齡＞3歲的患者（n = 187）接受手術治療（腫瘤全切或次全切除），然后接受放療及替莫唑胺輔助化療。15例年齡＜3歲的患者，在手術治療后僅接受輔助化療。另外15例≤3歲患者術后僅接受化療。 2、分子分析 本試驗中對組織樣本進行的分子分析包括以下內(nèi)容：DNA甲基化水平，MGMT啟動子甲基化狀態(tài)，組蛋白突變[H3F3A (H3.3)、HIST1H3B、HIST1H3C (H3.1)]，以及其他相關基因突變或擴增[IDH1、BRAF、EGFR、MYC、MYCN、PDGFRA、CDK4、MET、CDK6、CCND1和CCND2]。 研究結(jié)果 1、分子分型 對組織樣本進行全基因組DNA甲基化檢測，分層聚類分析顯示，在整個患者隊列中有四個腫瘤亞群，其中3個分別具有H3.3 G34突變、H3.3/H3.1 K27突變和IDH1突變。然而，不具備上述3種突變的亞群，其甲基化圖譜顯示出更大程度的異質(zhì)性（圖1）。 圖1. 202例腫瘤的DNA甲基化聚類分析 鑒于此，作者重新分析了H3/IDH野生型（wt）腫瘤亞群，以確定潛在的其他亞組?？紤]到該隊列中一些患者獲得了長期生存和廣泛的兒童膠質(zhì)瘤組織學譜，將該亞群的DNA甲基化結(jié)果與10例低級別膠質(zhì)瘤（LGG，即毛細胞星形細胞瘤）和10例多形性黃色星形細胞瘤（PXA）以及12例正常腦樣本進行比較。結(jié)果顯示，在組織學表現(xiàn)為GBM的腫瘤中，有相當一部分的DNA甲基化模式與LGG（13，6%）或PXA（27，13%）更為相似。而一位經(jīng)驗豐富的神經(jīng)病理學家對其中18例腫瘤進行了盲法檢查，確證15例患者組織學表現(xiàn)為GBM，僅3例腫瘤具有LGG或PXA特征。 DNA甲基化模式類似于低或中等級別的腫瘤通常發(fā)生在年輕患者（中位年齡為7歲vs. 12歲，p=0.0005），15例3歲以下患者中有10例屬于上述兩個低級別亞組。 與其他樣本相比，在這兩個低級別亞組中觀察到的其他基因組改變也很明顯。在LGG樣亞組中，4/13（31%）的腫瘤具有BRAF V600E突變，未檢測到局部癌基因擴增，無染色體9p21上CDKN2A/B位點缺失；PXA樣亞組中，13/27（48%）腫瘤具有BRAF V600E突變，8/27（30%）腫瘤9p21純合缺失，3例同時存在上述兩種突變。而在其他亞組中，162例樣本中只有4例（2%）具有BRAF V600E突變。 重要的是，顯示分子級別較低特征的腫瘤比具有分子級別較高特征的腫瘤預后更佳，LGG樣亞組腫瘤的3年總生存率（OS）為91%，PXA樣亞組腫瘤的3年OS為70%，其他亞組的3年OS約為20%（圖2）。 圖2. LGG樣亞組和PXA樣亞組與其他亞組的生存情況 進一步分析162例GBM亞組的樣本，分布如下：H3.3 G34突變（n = 24，15%）， H3.3/H3.1 K27突變（n = 69，43%），IDH1突變（n = 10，6%），以及H3/IDH 野生型（n = 59，36%）。通過對H3F3A、HIST1H3B/HIST1H3C和IDH1的直接測序，所有病例均證實了DNA甲基化亞組的預測突變，G34、K27 和IDH1突變腫瘤僅分布于相應的甲基化亞群。 84例（52%）具有一個或多個癌基因擴增，不同分子亞型中基因擴增類型不同（表1）。最常見的擴增基因是PDGFRA （30/162，19%），其次是EGFR（26/ 162，16%）和MYCN（17/ 162，10%）。除基因擴增外，還檢測了CDKN2A/B位點和染色體10q的缺失。9p21純合缺失僅在25例（15%）腫瘤中發(fā)現(xiàn)，在IDH1突變亞組中更常見（6/10，60%），但在K27腫瘤中非常罕見（1/ 69，1%）。在42%的兒童GBM（68/162）中發(fā)現(xiàn)10q雜合子缺失，并且散在分布在所有分子亞型中。 表1. 最初診斷為GBM的202例兒童膠質(zhì)瘤的臨床分子分型 MGMT啟動子甲基化在40/162（25%）的兒童GBM中被發(fā)現(xiàn)，在不同分子亞組中有顯著的差異性：在IDH1突變亞組（90%）和H3.3 G34突變亞組（75%）中最常見，偶爾在H3/IDH 野生型中發(fā)現(xiàn)（19%），在H3K27突變亞組中罕見（3%）。 兒童GBM不同亞組在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的部位不同。H3K27突變亞組腫瘤幾乎完全位于中線結(jié)構(gòu)（丘腦和腦干，只有一個例外），而其他亞組幾乎完全出現(xiàn)在大腦半球，除了在基底節(jié)區(qū)或腦橋檢測到的H3/IDH野生型的一小部分。超過一半的H3K27突變亞組在治療后發(fā)生播散，而其他亞組的顱內(nèi)-脊髓轉(zhuǎn)移率要低得多。 2、預后分析 兒童GBM亞組和其他臨床或分子病理改變與患者預后顯示出了一定的相關性（圖3）。與其他亞組相比，IDH1突變亞組生存期顯著長久，而H3K27突變亞組預后最差，G34突變亞組較野生型生存期有延長趨勢，但沒有統(tǒng)計學差異。 圖3. 162例兒童GBM不同分子亞組的生存比較 對各種臨床和分子特征的單因素生存分析顯示：腫瘤位于中線位置、H3K27突變和致癌基因擴增均提示預后較差，而男性、G34或IDH1突變、9p21缺失和MGMT啟動子甲基化與更有利的臨床預后相關（表2）。多因素分析發(fā)現(xiàn)，在整個兒童GBM隊列中，癌基因擴增和H3K27突變是重要的預后不良的獨立預后標志物，而IDH1突變是生存期延長的獨立的有利預后標志物（表2）。 表2. 單因素及多因素分析各個變量與預后的相關性 在特定的GBM亞組中，一些變量也被發(fā)現(xiàn)與預后顯著相關。對于G34突變型腫瘤，男性預后明顯較好，而致癌基因擴增與不良預后相關。在H3K27或IDH1亞組中，未檢測到任何臨床或分子因素與預后顯著相關。 上述分析促使作者提出了一個基于H3K27突變或癌基因擴增的兒童GBM風險分層的模型：即具有癌基因擴增的腫瘤，或具有H3K27突變的腫瘤將被視為高危組，而缺乏這些標志物的腫瘤可能被視為中危組。高危組（n=124）和中危組（n=38）的3年總生存率分別為5%和72%，提示該風險分層具有潛在的臨床應用價值（圖4）。 圖4. 不同風險分層的生存情況 對兩種風險組患者特征進一步分析發(fā)現(xiàn)，中危組患者通常具備的特征有：男性患者、病灶位于大腦半球、具備G34/IDH1突變和MGMT甲基化。在高危組，90%患者在腫瘤復發(fā)時出現(xiàn)了播散（表3）。 表3. 兒童GBM不同風險分層的臨床和分子特征 研究結(jié)論 組織學證實為膠質(zhì)母細胞瘤的兒童患者中， 一部分（20%）在分子學上表現(xiàn)為低級別或多形性黃色星形細胞瘤，且預后良好。 2.根據(jù)H3 G34突變、H3K27突變、IDH1突變的情況，可以將兒童膠質(zhì)母細胞瘤劃分為4個亞組，這些亞組與特定的細胞遺傳學改變、MGMT甲基化模式和臨床預后相關。 3.根據(jù)癌基因擴增和/或H3K27突變將兒童膠質(zhì)母細胞瘤劃分為高危組和中危組，這兩個風險分層可以指導臨床治療選擇。 參考文獻：Korshunov A, Ryzhova M, Hovestadt V, et al. Integrated analysis of pediatric glioblastoma reveals a subset of biologically favorable tumors with associated molecular prognostic markers. Acta Neuropathol. 2015;129(5):669-678. 敬請注意：本文僅傳播科學知識，文中所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。 編譯：李寓安 審校：張俊平 溫馨提示： 了解腦腫瘤化療診療相關知識，可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp 出診時間：周二上午、周四上午 門診預約電話：010-62856916 010-628567882021年10月18日925
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孫佩欣主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 很長一段時間以來，對于膠質(zhì)母細胞瘤的治療效果一直進展不大，取得的療效有限。今年6月腫瘤醫(yī)學界的頂級神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（影響因子IF：292分）發(fā)表了一篇詳盡的綜述，涉及了膠質(zhì)母細胞瘤GBM的治療現(xiàn)狀、新療法的進展。此文由德國漢諾威醫(yī)學院 神經(jīng)外科在讀博士Ada進行了翻譯，現(xiàn)在進行轉(zhuǎn)載，希望對大家有用。文章很長，請耐心閱讀。此文為專業(yè)文章，但是大家可以看看總體趨勢和未來有前途的治療方向。德國神外博士Ada德國漢諾威醫(yī)學院 神經(jīng)外科博士在讀GBM是顱內(nèi)最常見的惡性原發(fā)腫瘤，占所有膠質(zhì)瘤的57%，占CNS原發(fā)惡性腫瘤的48%。盡管針對GBM的多模態(tài)綜合治療包括手術、放療、系統(tǒng)治療（化療、靶向治療），在近年取得很大進步，但是GBM的總體生存期短，長期生存患者罕見。此外，因腫瘤導致的神經(jīng)功能障礙、生活質(zhì)量下降對患者及家屬帶來毀滅性打擊。靶向治療及免疫學的進展預示著發(fā)展更有效、更容易耐受的治療方式來治療GBM。發(fā)病率及死亡率2011-2015的注冊數(shù)據(jù)顯示在美國，GBM年齡修正平均年發(fā)病率為3.21/100000。年齡、性別影響發(fā)病率。診斷時的平均發(fā)病年齡為65歲，最高峰見于75-84歲。男性比女性多見，男：女=1.58，年齡修正后發(fā)病率分別為4/100000和2.53/100000。種群方面，非拉美裔白人（non-Hispanic whites）最高，美洲印第安或阿拉斯加土著（American Indians or Alaska Natives）最低，發(fā)病率約下降40%（表1）。全球來看，GBM發(fā)病率在北美、澳洲、西歐、北歐發(fā)病率最高。美國的發(fā)病率為9.23/100000。GBM的已知危險因素很少。電離輻射暴露是一個強危險因素，也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遺傳性過敏癥、變態(tài)反應及其他免疫相關問題呈負相關，這一點已被確認，但是其具體原因尚不明確。此外，一些少見的基因綜合癥與GBM相關，如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome，但是僅占病例的1%。值得注意的是，目前沒有證據(jù)支持手機的使用與膠質(zhì)瘤的發(fā)生有關，但這一結(jié)論目前仍有爭論，還需要進一步的研究。GBM患者中高齡、較差的行為評分及部分切除是已經(jīng)明確的預后不良相關因素。在老年患者中，僅接受支持治療的患者中位生存期小于4個月。分子特征中IDH1/2突變、MGMT甲基化提示較好的預后，后續(xù)會詳細討論。治療方式的進展已經(jīng)將GBM患者的平均生存期提升到15個月以上。在美國2000-2014年GBM患者的1年生存率為41.4%，從2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。盡管短期生存率有顯著進步，但是5年存活率仍基本不變，目前僅為5.8%。組織病理及分型如同其他膠質(zhì)瘤，GBM也被認為起源于神經(jīng)膠質(zhì)前體細胞。2016版WHO CNS腫瘤分類重新構(gòu)建了膠質(zhì)瘤的分型，將分子表型整合組織病理作為診斷標準。對于GBM診斷來說，引入IDH突變狀態(tài)，分為：膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型和膠質(zhì)母細胞瘤，IDH突變型（表2）。膠質(zhì)母細胞瘤，NOS作為沒進行IDH狀態(tài)評估的情況補充。組織學形態(tài)上，兩種GBM亞型都存在高級別星形細胞瘤的特征，有微血管增生、局灶壞死（圖1）。在IDH野生型GBM中，還存在一些特殊的組織學亞型。巨細胞膠質(zhì)母細胞瘤含有大的、多形性、多核巨細胞。膠質(zhì)肉瘤可見高級別惡性星形細胞瘤特征和肉瘤樣間質(zhì)化生。上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤是一類新認定的亞型，腫瘤細胞具有顯著的上皮樣形態(tài)，近半數(shù)出現(xiàn)BRAF V600E突變。盡管如此分型，但是目前并沒有根據(jù)組織學亞型調(diào)整治療建議。GBM和膠質(zhì)肉瘤的經(jīng)典MRI如圖1。巨細胞膠質(zhì)母細胞瘤及上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤沒有可靠的影像學特征進行鑒別。IDH野生型GBM對應臨床定義的原發(fā)GBM，也就是初發(fā)，沒有既往確認的前驅(qū)病變。這一亞型占GBM的絕大多數(shù)，近90%，常見于老年患者，臨床進展惡化快。相反的，IDH突變型GBM或繼發(fā)性GBM多起源于原有的彌漫星形膠質(zhì)瘤或間變性星形膠質(zhì)瘤，這一亞型約占10%，常見于年輕患者，平均發(fā)病年齡為44歲，預后相對較好。除了IDH突變狀態(tài)，在這兩個亞型之間還有一些其他的基因表型差異（表2）。比如IDH野生型GBM中常有EGFR擴增、TERT啟動子突變、PTEN缺失。MGMT啟動子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%，可能提示較好的預后和對烷化劑化療如TMZ的反應良好。IDH突變型GBM由低級別星形細胞瘤進展而來，伴有ATRX、TP53突變。CpG島超甲基化現(xiàn)象在IDH突變型GBM可見，啟動子甲基化在大量位點可見，這種類型腫瘤的預后可能較好。2016版WHO 診斷指南中還增加了一種新的WHOIV級膠質(zhì)瘤，H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突變，彌漫中線膠質(zhì)瘤。這類腫瘤主要見于兒童及年輕人，預后顯著不良。這類腫瘤既往可能也被歸類為膠質(zhì)母細胞瘤。治療多模態(tài)綜合治療絕大多數(shù)原發(fā)CNS腫瘤的經(jīng)典初始治療是最大程度安全切除，這樣可以實現(xiàn)準確的病理診斷、腫瘤基因分型并減少腫瘤容積。對于GBM來說，基于2005年發(fā)表的關鍵3期臨床數(shù)據(jù)，手術后應進行放療（60Gy，6周），并進行TMZ的同步及6周期輔助化療。與單獨進行放療相比，放療聯(lián)合TMZ同步加輔助治療的KPS≥60的患者中位生存期為14.6個月，而單獨放療為12.1個月（HR0.63；95%CI，0.52-0.75【p＜0.001】）。而電場治療（TTF），這一治療方式可通過頭皮上的換能器產(chǎn)生的低強度交變電場來抑制有絲分裂，對于幕上腫瘤患者在TMZ輔助治療期間聯(lián)合電場治療可以延長生存期。3期臨床試驗結(jié)果顯示，TTF聯(lián)合TMZ治療的PFS為6.7個月，而單獨TMZ組為4.0個月（HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001]）。OS同樣有獲益，分別為20.9個月（TTF+TMZ）和16.0個月（TMZ）（HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001]）。對于復發(fā)和進展的患者，沒有明確的治療模式，少有數(shù)據(jù)能夠提示某些治療措施可以延長OS。實際上，很大一部分患者甚至沒有機會接受二線治療。二線治療選擇包括二次手術切除、再程放療、系統(tǒng)治療（洛莫司汀或貝伐單抗聯(lián)合治療等）、支持治療等?；贜CCN指南的治療模式見圖2.手術GBM手術的指導原則是最大程度的安全切除。盡管沒有隨機對照臨床試驗來明確手術切除程度，在可行的情況下均推薦進行全切（gross total resection，GTR）?；仡櫺苑治鲆呀?jīng)明確即使在老年患者中GTR也可能延長生存期。不管分子表型如何，最大范圍切除都有可能提高生存期。5-ALA熒光指導下的切除在一項隨機實驗中提示可能延長PFS。術后MR復查應在48小時內(nèi)進行，用這一MR結(jié)果來評估切除程度，并作為后續(xù)治療的評估基準。對于不能進行腫瘤切除的情況，如患者拒絕或醫(yī)療禁忌等情況，可以選擇立體定向活檢或者開顱活檢。獲得病理標本不僅僅對于組織病理診斷非常關鍵，同樣也用于后續(xù)的分子病理診斷，這將決定后續(xù)的治療方案選擇。有很多術前及術中的輔助技術來提高全切安全性及全切率，降低手術相關并發(fā)癥。包括術前影像檢查，如功能MRI、DTI，尤其是腫瘤累及或毗鄰語言區(qū)域。清醒開顱術中進行運動、語言功能皮層描記，可以帶來很好的長期功能預后。5-ALA術中熒光導航下切除的使用越來越多，既往的隨機試驗也發(fā)現(xiàn)該方法的6個月PFS達到46%，而白光下切除只能達到28.3%。但是該方式的開展受5-ALA價格以及需要特殊熒光顯微鏡的限制。術中MRI導航也可以幫助確認殘余腫瘤體積以及明確切除程度。但同樣的，需要特殊的MRI兼容手術室、設備、培訓及費用也限制了術中MRI導航的使用。在GBM復發(fā)后，如果可能仍應考慮盡量實現(xiàn)GTR，尤其是距離初次手術時間大于6個月或者是KPS評分較高的年輕人。DIRECTOR試驗（進展復發(fā)GBM患者不同劑量TMZ對比研究，ClinicalTrials NCT00941460）亞組分析提示GTR仍可能為復發(fā)GBM患者帶來生存時間和生存質(zhì)量的提升。但是目前還沒有針對復發(fā)患者手術治療對生存獲益的影響的隨機對照研究。在腫瘤切除后的瘤腔內(nèi)使用洛莫司汀聚合物緩釋貼片也被證實可用于初發(fā)和復發(fā)GBM，這也是可以考慮的治療方案。然而其對生存的影響仍缺乏有力的前瞻性研究，尤其是對于接受手術和標準放化療治療的新診斷GBM。在復發(fā)GBM患者中，安慰劑對照的隨機試驗已經(jīng)證實其可以延長生存期，且沒有明顯增加的毒性作用。但是該緩釋貼片在現(xiàn)代分子分型模式下的治療作用仍有待進一步研究。放療放療在很久以前就被用于GBM的治療中，旨在提高局部控制率和生存時間，直到目前仍是重要的物理治療方式。目前傳統(tǒng)的術后放療是聯(lián)合TMZ給與60Gy劑量，每次2Gy分割維持6周時間。其他的劑量方案目前沒看到明顯的優(yōu)勢。特別注意的是，不建議使用大于60Gy劑量的照射劑量。需要注意同步化療期間的放射性壞死風險，其發(fā)生風險取決于接受照射的腦體積以及重要結(jié)構(gòu)接受的劑量。較低劑量的54-55.8Gy，1.8Gy分割或者57Gy，1.9Gy分割的方案更適合于累及腦干或者非常巨大的腫瘤。根據(jù)術前、術后MRI 的T1增強和T2/FLAIR來確定腫瘤體積。在臨床腫瘤體積邊緣存在一定的小變異，可以根據(jù)單位的經(jīng)驗選擇雙序列或單序列來定義靶區(qū)。其他一些新技術或輔助技術在放療中的應用仍在研究。到目前為止還沒有優(yōu)于標準分割放療的技術出現(xiàn)。大于70歲的老年患者預后更差，構(gòu)成一個重要的患者亞群。與單純支持治療相比，放療（50Gy，1.8Gy每次，維持5周）已被證實可使生存期獲益（29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002）。然而這一獲益并不顯著。很多老年患者可能并不適合這一傳統(tǒng)的長周期放療。因此針對這些老年患者進行相應的研究。超分割放療，3周內(nèi)2.67Gy分割，總等效劑量為40Gy，已被證實有著相似的預后結(jié)果。此外，與單獨超分割放療相比，超分割放療聯(lián)合TMZ同步輔助化療仍能夠延長OS（9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]），而且在兩組間沒有生存質(zhì)量的差異。也可以考慮更短的照射分割模式，如34Gy，3.4Gy每次或25Gy，5Gy每次，尤其是對于非常虛弱的患者。需要注意的是，這些實驗沒有包含標準長時間同步放化療的對照組。在MGMT啟動子甲基化的老年患者中，單用TMZ化療不進行放療也是一個選擇，下文將詳細討論。最后，必須清楚認識到，年齡不是惟一的一個治療時間和照射劑量的決定因素。在給與任何治療前，詳細的評估患者行為評分和分子病理特征都是必須的。復發(fā)后，在某些情況下可以考慮再程放療。典型的情況就是年輕且KPS評分較高的患者。和手術相似，在復發(fā)后也沒有隨機試驗驗證再程放療的生存優(yōu)勢。雖然如此，因為絕大多數(shù)復發(fā)病灶位于既往照射過的腦組織范圍內(nèi)，因此有回顧性分析的證據(jù)支持立體定向放射（SRS）和短程超分割SRS可以改善預后。這種情況下SRS的安全性已被1期臨床試驗證實。超分割SRS可能降低放射性壞死的發(fā)生風險，但是目前仍缺乏其與SRS的直接對照研究。目前對于劑量分割模式、靶區(qū)劑量和立體定向系統(tǒng)也沒有統(tǒng)一的標準。再程放療聯(lián)合全身治療，尤其是貝伐單抗，已有前瞻性研究顯示可能降低放射性壞死發(fā)生率。全身治療標準一線化療為放療期間TMZ（75mg/m2/d），放療后繼續(xù)給予6個周期TMZ（150-200 mg/m2/d，1-5d/28d）。TMZ常見的毒性作用包括惡心、骨髓抑制，尤其是血小板減少和中性粒細胞減少，通常發(fā)生于輔助化療階段。TMZ的作用在MGMT啟動子甲基化患者中更加顯著。MGMT啟動子甲基化通過表觀遺傳調(diào)控抑制MGMT表達。MGMT對于DNA損傷修復非常重要，同時也導致TMZ抵抗。因此對于年齡大于70歲行為評分較高的患者，出現(xiàn)MGMT啟動子甲基化，那么放療聯(lián)合TMZ同步加輔助化療仍作為治療的方案。目前尚沒有關于TMZ單藥和TMZ聯(lián)合放療的直接對比數(shù)據(jù)。然而，在年齡大于70歲行為評分較高老年患者群（或者在MGMT啟動子甲基化、KPS＜60的年輕患者群）中，此時如考慮治療耐受性或患者狀態(tài)，既往研究認為術后給予TMZ單藥治療（150-200mg/m2/d，1-5d/28d）6個周期仍不失為一個選擇方案。目前沒有證據(jù)支持TMZ長周期方案或劑量密度方案能夠獲益，并且高劑量給藥會帶來更大的毒性和功能、生活質(zhì)量的下降。貝伐單抗，是一個抑制VEGF的人單克隆抗體的抗血管治療藥物，其作用已經(jīng)被2個大型隨機試驗證實。盡管兩個試驗都證實PFS有所延長，但是貝伐單抗相關的毒性增加，因而導致OS沒有延長。在標準的同步放化療加輔助化療方案后，大部分患者在6個月內(nèi)復發(fā)。目前沒有標準的二線全身治療方案，通常都是使用烷化劑化療方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的選擇方案，但是獲益都較少，只有MGMT啟動子甲基化患者更可能獲益。挽救化療使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及長春新堿的聯(lián)合方案，可能有一定獲益，但是毒性巨大?？偟膩碚f，個性化化療藥物或方案的數(shù)據(jù)質(zhì)量不佳，難以在不同研究之間進行比對。早期在TMZ進入標準治療之前的化療相關研究，也不能符合目前的分子相關理論，尤其是需要考慮IDH突變狀態(tài)的情況。貝伐單抗的單藥治療最早被美國FDA批準，其理論基礎是一個早期2期臨床數(shù)據(jù)提示貝伐單抗可以延長PFS，但沒有改善OS。后續(xù)的3期隨機研究發(fā)現(xiàn)，與單用洛莫司汀相比，貝伐單抗和洛莫司汀聯(lián)合使用可以改善PFS（4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001），但是仍然沒有OS獲益。通常來說，貝伐單抗單藥治療失敗后可推薦進行貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療。聯(lián)用的化療藥物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是沒有數(shù)據(jù)證實這些化療藥物聯(lián)用能夠帶來生存獲益。貝伐單抗單藥治療沒有出現(xiàn)OS獲益仍是爭論的話題，同時值得注意的是，這一方案還沒有在歐洲獲批。盡管如此，貝伐單抗可以改善生存質(zhì)量，減少激素使用，在某些晚期復發(fā)的患者中可減輕癥狀。局部治療開放標簽的3期臨床試驗EF-14（http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00916409）已經(jīng)證實TTF聯(lián)合TMZ能夠給新發(fā)GBM患者帶來PFS及OS獲益。早期的3期臨床試驗EF-11（http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00379470）也證實，對于復發(fā)GBM，盡管沒有達到初始OS，但是TTF客觀緩解率可達到14%，而常規(guī)的二線化療方案僅為9.6%。在實際使用過程中，TTF包含置于剃頭后的頭皮表面的4片變頻陣列貼片和一個移動的電場發(fā)生器，每天至少佩戴18個小時。盡管TTF已經(jīng)被FDA批準，但是對于TTF的治療證據(jù)及使用仍存在爭議。EF-試驗中的非盲設置以及延遲的隨機化時間點都是爭論的重點。經(jīng)費、治療依從性以及皮膚毒性也限制了TTF的使用。盡管如此，EF-14的后續(xù)分析顯示，除了皮膚瘙癢反應之外，TTF的使用沒有影響生活質(zhì)量。因此，對有意愿且合適的患者可以考慮使用TTF。支持治療GBM患者在其疾病過程中經(jīng)常出現(xiàn)顯著惡化的神經(jīng)功能癥狀，這不僅僅來源于腫瘤本身，也來源于治療帶來的毒性反應。惡化的神經(jīng)功能影響日常生活，導致工作能力喪失，常使患者需要更高級別的陪護和社會支持。此外，這些問題在生命終末期變得更為突出。因此支持治療在GBM的多模態(tài)治療中仍有重要的意義。在GBM疾病過程中，近80%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，部分需要長期的抗癲癇治療。抗癲癇治療的原則就是盡可能使用低劑量的藥物控制癲癇，以減少藥物副作用以及藥物相互作用。已有研究在GBM患者中證實了左乙拉西坦的安全性，左乙拉西坦與其他常用藥物的相互作用很少。盡管常在圍手術期使用預防性抗癲癇藥物，但是仍不推薦對于無癲癇發(fā)作史的患者常規(guī)預防性使用抗癲癇藥物。皮質(zhì)類固醇常被用于減輕瘤周血管源性水腫以減輕臨床癥狀。因為缺乏鹽皮質(zhì)激素活性，臨床上通常使用地塞米松。皮質(zhì)類固醇的長期使用受到其副作用的限制，因此低劑量短時間使用是最合適的。當然也有證據(jù)提示皮質(zhì)類固醇使用與縮短的生存期相關，可能與放化療誘導的基因毒性應激的保護作用有關。高級別膠質(zhì)瘤和GBM有較高的靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）風險，大約1年內(nèi)發(fā)生率達到20%。有很多因素增加了血栓風險，包括凝血因子、凝血酶的活性增加，外科手術的影響以及較高比例的肢體活動障礙等。為減少顱內(nèi)出血風險，用低分子肝素預防VTE應在術后24h開始。圍手術期后的長期VTE預防會增加顱內(nèi)出血的風險。除非出現(xiàn)治療矛盾的情況，否則VTE治療通常是終身使用低分子肝素，對于新的口服抗凝藥物目前尚缺乏證據(jù)。淋巴細胞減少通常由使用皮質(zhì)類固醇、化療、放療引起。因此，尤其在新發(fā)GBM的聯(lián)合放化療階段，患者容易出現(xiàn)機會致病菌感染，如吉羅威氏肺孢子蟲肺炎，推薦預防性使用抗生素。最后，早期、積極的關懷服務越來越被重視，因為GBM患者及其家屬需要此類服務的重要性被逐漸重視。對于乏力、心態(tài)、行為障礙以及認知障礙等相關癥狀的管理和高級的關懷計劃，都是提高生活質(zhì)量、減輕臨床癥狀的重要組成部分。未來方向盡管針對GBM的治療方式在不斷進展，但是5年生存率仍低于10%。仍需要先進的治療策略，同時仍需要開發(fā)嶄新的治療方向，如免疫治療和精準靶向治療。這需要對GBM的分子信息及其與免疫系統(tǒng)的相互作用有更深入的理解。與其他實體瘤不同，血腦屏障、免疫微環(huán)境、獨特的腫瘤表型等，都提示在GBM新治療方式的發(fā)展過程中需要面對的挑戰(zhàn)。需要開展基于分子特征的創(chuàng)新臨床試驗模式以提高GBM患者的生存預后。實際上，NCCN指南也強調(diào)了GBM患者參與臨床試驗的重要性，鼓勵患者在可能的情況下盡量參與臨床實驗。在本文中不能對GBM現(xiàn)有的診斷、隨訪、治療進展進行詳盡的討論，讀者應進一步挖掘相關的優(yōu)秀綜述進行分析。這里，我們主要集中關注GBM治療中免疫治療及靶向治療的現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向（圖3）。免疫治療免疫治療已經(jīng)改變了很多腫瘤的治療模式，因此，也有針對GBM的免疫治療相關的很多研究及探索。CNS具有獨特的免疫微環(huán)境，在很長一段時間里，一直認為CNS是免疫豁免器官。然而目前認為CNS內(nèi)的免疫監(jiān)督以及淋巴細胞的作用實際上更為復雜。比如，近期發(fā)現(xiàn)證實在硬膜靜脈竇旁有專一的淋巴管，可以讓腦內(nèi)的抗原呈遞細胞經(jīng)此進入頸深淋巴結(jié)來激活T淋巴細胞和B淋巴細胞。同時也發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)存在獨特的腫瘤免疫抑制系統(tǒng)。總的來說，GBM中存在少量的腫瘤浸潤淋巴細胞，這些淋巴細胞的存在提示CD4陽性T細胞和FoxP3陽性調(diào)節(jié)T細胞的增加?？赡苡行盘柾繁患せ钜砸种泼庖叻磻鏘DO酶和STAT3信號通路表達。此外，標準治療方案-手術、放療、TMZ化療和皮質(zhì)類固醇使用-可能都具有免疫抑制作用，這些都提示針對免疫反應發(fā)展新的治療方式的可能性。GBM的免疫治療模式可分為以下幾類：· 疫苗；· 免疫檢查點阻斷；· 溶瘤病毒；· 嵌合體抗原受體T細胞治療（chimeric antigen receptor T-cell therapies ，CART）。疫苗治療可能激活獲得性免疫系統(tǒng)，目前有靶向EGFRvIII的肽類疫苗rindopepimut（CDX-110）。EGFRvIII這一變異在GBM患者中可達20%。但是在一項3期隨機臨床試驗中，EGFRvIII陽性GBM患者在手術聯(lián)合放化療后接受rindopepimut治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rindopepimut不能延長OS。一項rindopepimut與貝伐單抗聯(lián)合使用治療復發(fā)的隨機2期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與貝伐單抗聯(lián)合對照相比，在EGFRvIII陽性復發(fā)GBM患者中出現(xiàn)潛在PFS獲益，提示rindopepimut的使用時間或聯(lián)合治療模式可能是治療效果非常重要的影響因素。基于樹突細胞（dendritic cell，DC）的疫苗也在進行研究。比如DCVax-L就是利用自身腫瘤組織產(chǎn)生腫瘤抗原。一項DCVax-L聯(lián)合輔助TMZ治療的3期隨機臨床試驗的早期結(jié)果非常鼓舞人心。還有很多疫苗相關的臨床研究正處于早期階段，其靶點包括IDH1或多肽疫苗等。溶瘤病毒治療可以激活抗腫瘤免疫反應，最近重組溶瘤脊髓灰質(zhì)炎病毒-PVSRIPO-獲得FDA的突破性治療的關注。這是來源于PVSRIPO治療復發(fā)GBM的一項1期臨床實驗的早期結(jié)果，顯示2年生存率達21%，并且該生存率延續(xù)到第三年。該病毒通過瘤內(nèi)灌注輸入，用人2型鼻病毒替代其自身的核糖體進入位點以減輕神經(jīng)毒性。由于CD155這一脊灰病毒表面受體在腫瘤細胞表面表達增加，GBM細胞對該病毒的攝取明顯增加。針對GBM免疫檢查點抑制劑的臨床試驗已經(jīng)開展，主要集中于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，但初期結(jié)果均不理想。納武單抗與貝伐單抗針對復發(fā)膠質(zhì)瘤的3期比對試驗顯示納武單抗沒有提升OS。分析該試驗中的1期數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)納武單抗和iplimumab的聯(lián)合使用增加了毒性作用發(fā)生率，因此該聯(lián)合治療方式已被放棄。雖然如此，但在dMMR腫瘤（Lynch syndrome）或MSI-high狀態(tài)的患者中，仍有抗PD-L1抑制劑使用有效的個案報道。FDA已經(jīng)批準帕博利珠單抗（pembrolizumab）跨癌種用于dMMR和MSI-high的患者，這其中會有一小部分GBM的患者可能獲益。此外，在抗PD-L1抑制劑阿特利珠單抗（atezolizumab）的1a期臨床試驗中，可以看到POLE突變超突變表型的GBM患者出現(xiàn)疾病控制時間延長。精準治療及靶向治療二代測序技術的發(fā)展使得人們對GBM的分子改變及基因組全景有了更深入的了解。對可作為靶點且可操作的基因組驅(qū)動基因改變的進一步確認，也促進治療方式的發(fā)展。瘤內(nèi)異質(zhì)性、克隆篩選、腫瘤進化，尤其是治療后的反應變化，對指導治療方案的選擇和確定治療順序非常關鍵。越來越多的證據(jù)顯示，在GBM發(fā)生的早期出現(xiàn)最強有力的選擇壓力，這進一步強調(diào)治療方案中全面理解分子表型的重要性。除了免疫治療方案，針對EGFR的絡氨酸激酶抑制劑（TKIs）也被研發(fā)。盡管TKIs在GBM臨床實驗中均未發(fā)現(xiàn)顯著的生存差異，但是早期的試驗都沒有進行患者的篩選，因此可能存在對于靶點患者的混淆稀釋。在一項2期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，Depatuxizumab mafodotin（ABT-414），一種偶聯(lián)EGFR靶點的抗體藥物，與TMZ聯(lián)合治療EGFR擴增的復發(fā)GBM患者，出現(xiàn)有效的反應。但是在3期臨床試驗針中，對EGFR擴增的新發(fā)GBM患者，Depatuxizumab mafodotin聯(lián)合標準治療顯示無效，隨后試驗被終止，試驗停止時未見OS獲益。PI3K/mTOR通路改變常見于IDH野生型GBM，多為PTEN缺失、PIK3CA突變或PIK3R1突變。但針對上述突變的臨床試驗目前尚未顯效。Buparlisib是一種泛PI3K 的TKI，對復發(fā)PI3K激活的GBM治療顯示出微弱的單藥效果，然而不完全的PI3K信號通路阻斷可見于相關的腫瘤組織分析中。mTOR抑制劑如依維莫司（everolimus）和替西羅莫司（temsirolimus）在2期臨床實驗中均未見效。從貝伐單抗開始，還有很多VEGF或泛靶點TKI針對腫瘤微環(huán)境的臨床試驗在開展，結(jié)果不一。西地尼布（cediranib）是一種口服VEGF TKI，針對復發(fā)GBM無論單藥還是聯(lián)合洛莫司汀的3期隨機臨床試驗都未能顯示生存獲益。近期一項瑞戈非尼（regorafenib）的2期臨床試驗，針對復發(fā)GBM，與洛莫司汀相比，顯示出OS的顯著延長。而其他藥物的臨床試驗，如替沃扎尼（tivozanib），帕唑帕尼（pazopanib）和舒尼替尼（sunitinib），都僅有微弱的優(yōu)勢，提示針對未篩選人群的VEGF單靶點治療效果有限。BRAF V600E突變在GBM患者中約達6%，在上皮樣膠母中多見。前期證據(jù)顯示維羅非尼對BRAF V600E突變GBM有一定效果。使用達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）聯(lián)合抑制BRAF/MEK，可能更有效果。GBM中基因融合的發(fā)生越來越引起重視，發(fā)生比率達到50%，其中近10%有絡氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的靶點融合。最常見的包括FGFR、MET和NTRK融合，還有相對少見的EGFR、ROS1和PDGFRA融合?；谠缙谠囼灥膬?yōu)異結(jié)果，NTRK TKI，如拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib），已被FDA批準用于跨癌種的NTRK融合實體瘤的治療。在這些早期試驗中也有GBM患者，亞組而分析顯示NTRK抑制劑對這些GBM患者有效。同樣還有很多FGFR的TKI正在研發(fā)，也有個案治療起效的報道。盡管目前靶向治療的臨床研究還沒有看到顯著的效果，但是利用精準的生物標志物篩選患者的策略將提高這些試驗的成功幾率。對腫瘤分子生物學更深入的了解也將更好的指導聯(lián)合治療的方案選擇。創(chuàng)新的臨床實驗設計將有助于提高我們對這些新型靶向藥物治療作用的評估。結(jié)論GBM的多模態(tài)治療模式對于新發(fā)GBM仍是治療的基礎。對于復發(fā)和進展GBM，多種新型治療方式顯示出希望，可能給患者帶來更好的治療反應。最后，必須結(jié)合更好的支持治療和關懷治療，這不僅能夠提高預后，同時還能改善患者和家人的生活質(zhì)量。參考資料 ：Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299-312.發(fā)布于 09-212020年10月15日4112
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史記主治醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 研究目的 近期再版發(fā)表的針對低級別膠質(zhì)瘤的研究RTOG 0424，主要統(tǒng)計了應用放療同步聯(lián)合序貫替莫唑胺化療對高危、低級別膠質(zhì)瘤人群的長期療效。 加拿大安大略省西安大略大學倫敦區(qū)域癌癥研究所Barbara J. Fisher等分析RTOG 0424 II期隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)針對高危低級別膠質(zhì)瘤患者，與單獨應用放射治療相比，放療聯(lián)合替莫唑胺的治療方案能夠明顯改善總生存期與無進展生存期；結(jié)果發(fā)表在2020年7月的《Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys》在線。研究方法 本研究主要針對高危第低級別膠質(zhì)瘤患者，一般至少具有以下3個危險因素（年齡＞40歲，星形細胞瘤，跨半球生長，直徑＞6厘米或術前神經(jīng)功能狀態(tài)>1），研究中患者接受放射治療(54Gy，分30次)同步替莫唑胺治療及序貫達12個周期的替莫唑胺治療。最初的主要研究終點為3年總生存期(OS)。 次要終點包括無進展生存(PFS)及MGMT甲基化與預后的相關性，該研究已于2015年發(fā)表，本次為根據(jù)以上研究長期結(jié)果統(tǒng)計后再次發(fā)表。研究結(jié)果 這項研究共納入患者136名，其中129名結(jié)果用于分析，存活患者的中位隨訪時間長達9.0年?；颊呷甑目偵嫫谶_73.5%（95%可信區(qū)間，65.8%-81.1%），結(jié)果優(yōu)于歷史對照組3年總生存期的54%(P<0. 001)?；颊咧形簧嫫跒?.2年（95%可信區(qū)間，5.6-9.1）?；颊?年和10年總生存率達60.9%和34.6%，患者5年和10年無進展生存率分別為46.8%和25.5%。結(jié)論 綜上所述，長期隨訪結(jié)果證實了初次報告中的治療療效，表明與歷史對照組單獨應用放療相比，放療聯(lián)合替莫唑胺方案能夠延長患者總生存期與無進展生存期，且治療相關毒性可接受。2020年07月28日1396
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2020年07月14日1550
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郭學軍副主任醫(yī)師 遼寧省人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)母細胞瘤是最常見的原發(fā)性惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高、生長快、病程短、術后易復發(fā)且高致殘，最具侵襲性，患者臨床預后極差，中位生存期僅為15個月，復發(fā)率接近100%，五年生存率約5%，被認為神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一。 國家藥監(jiān)局在今年5月14日發(fā)布消息，已批準腫瘤電場治療的上市申請。中國抗癌協(xié)會腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會GBM高峰論壇于6月20日在線舉行，首款腫瘤電場治療于此間宣布正式在中國內(nèi)地上市，用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)患者的治療，以及作為單一療法用于復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療。腫瘤電場治療有望打破國內(nèi)膠質(zhì)母細胞瘤治療困境。 遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)外一科郭學軍醫(yī)生于7月9日開出腫瘤電場治療東北地區(qū)首張?zhí)幏?。郭學軍醫(yī)生說：“在我國，每年有四萬五百多例患者被確診為膠質(zhì)母細胞瘤，作為臨床醫(yī)生，我們和患者一樣期待這種創(chuàng)新治療方案帶來的突破和變革?，F(xiàn)在，“手術+放化療+腫瘤電場治療”已經(jīng)成為新的標準治療方案，期待更多國內(nèi)患者能夠受益于這種前沿的創(chuàng)新療法?！? 電場治療機制： 腫瘤電場治療其作用機制是通過低強度、中頻交流電場，作用于增殖癌細胞的微管蛋白，干擾腫瘤細胞有絲分裂，抑制腫瘤增長并使受電場影響的癌細胞死亡。 電場治療臨床研究： 國際III期多中心臨床研究EF-14證實，在新診斷的GBM患者中，相比單獨使用替莫唑胺治療，接受腫瘤電場治療與替莫唑胺聯(lián)合治療患者的五年總生存率提高超過兩倍，由5%提升至13%，中位總生存期由16個月延長至20.9個月。 電場治療獲得國內(nèi)外指南推薦： 2018年NCCN指南將“常規(guī)放療+同步和輔助TMZ化療+電場治療”作為膠質(zhì)母細胞瘤1類推薦。2018年12月中國國家衛(wèi)健委頒布的《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年)》也特別推薦腫瘤電場治療用于新發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤和復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤。 電場治療安全性： 腫瘤電場治療為可穿戴設備，采用無創(chuàng)方法對患者治療，臨床使用風險相對較低，不會增加化療副作用。單用電場治療時最常見的不良反應為佩戴設備引發(fā)的頭皮過敏，可局部涂抹藥膏，不需要中斷電場治療。電場治療對于延緩腫瘤進展、延長患者生存期、改善生活質(zhì)量方面具有一定療效。 遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)外一科并將設立腫瘤電場治療?？崎T診，希望廣大國內(nèi)患者前來就診，受益于腫瘤電場治療。2020年07月12日3922
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陶幫寶主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 神經(jīng)外科 在《Journal of Neurosurgery》創(chuàng)刊75周年之際，特邀美國杜克大學醫(yī)學中心神經(jīng)外科的John H. Sampson教授等回顧上述免疫治療方式的最新經(jīng)驗、發(fā)展和預期挑戰(zhàn)，發(fā)表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。——摘自文章章節(jié)【Ref:Fecci PE&Sampson JH.J Neurosurg.2019 Sep 1;131(3):657-666. doi: 10.3171/2019.5.JNS181762.】研究背景近十年來，免疫治療在實體性腫瘤，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和腎癌的應用越來越多，但對膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的治療仍未獲得突破性進展。經(jīng)過40多年的研究探索，針對GBM的免疫治療有，嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）、個性化新抗原疫苗、融瘤病毒和免疫檢查點阻斷等。在《Journal of Neurosurgery》創(chuàng)刊75周年之際，特邀美國杜克大學醫(yī)學中心神經(jīng)外科的John H. Sampson教授等回顧上述免疫治療方式的最新經(jīng)驗、發(fā)展和預期挑戰(zhàn)，發(fā)表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。研究結(jié)果一、過繼淋巴細胞輸注該治療屬于腫瘤的被動免疫療法，即收集靶向腫瘤抗原的自體T細胞，在體外激活擴增后再輸回體內(nèi)。早期的淋巴細胞過繼轉(zhuǎn)移（adoptive lymphocyte transfer，ALT）方法通過提供經(jīng)過基因修飾的抗原特異性T細胞受體（T-cell receptor，TCR）-a和-b鏈，試圖解決腫瘤特異性T細胞數(shù)量有限的問題。后期的研究集中解決繞過主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）的限制并靶向非蛋白性抗原兩個難題，共同促進嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor，CAR-T）療法的發(fā)展。CAR-T細胞療法。轉(zhuǎn)染CAR的T細胞能夠以不依賴MHC的方式識別腫瘤細胞表面抗原，從而促進對腫瘤細胞的殺傷。在GBM中，與CAR-T細胞相關的大多數(shù)研究都以EGFRvⅢ、IL13Ra2或HER2為靶點；最新的第四代CAR整合能夠過度表達并可增強CARs在體內(nèi)的功能和/或持久性的細胞因子，如IL-15，但其在臨床上是否具有足夠的抗腫瘤能力還有待觀察。CAR治療GBM的最主要的限制是腫瘤異質(zhì)性（即腫瘤細胞可表達多種不同抗原），即使在單細胞水平也是如此。應對腫瘤異質(zhì)性的一種方法是設計具有多種特異性的CARs。如同時靶向HER2的scFv與靶向IL13Ra的IL-13突變蛋白連接組成的雙特異性CAR以及靶向HER2、IL13Ra2和EphA2的三價CAR。與單價和二價CAR相比，三價CAR在GBM的臨床前模型和在體外與原代人GBM細胞共培養(yǎng)時表現(xiàn)優(yōu)越的抗腫瘤活性。應對腫瘤異質(zhì)性的另一種方法是，著眼于賦予CARs誘發(fā)表位擴散和刺激內(nèi)源性腫瘤特異性免疫力的能力，如設計新型CAR，使其能夠鑒定宿主抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell，APC）啟動內(nèi)源性T細胞對抗多種未識別的腫瘤抗原，從而規(guī)避抗原丟失變異。二、疫苗策略目前大多數(shù)腫瘤疫苗都是在腫瘤確診、標準治療失敗后作為治療的選擇。用于GBM的癌癥疫苗可分為兩大類：肽類疫苗和基于細胞的疫苗。GBM中使用的疫苗形式：肽類、新抗原和DC。每種疫苗形式的合成方法，包括腫瘤全外顯子測序和新抗原鑒定技術。肽類和新抗原疫苗的遞送目標是被內(nèi)源性DC攝取，而DC疫苗則為給藥前離體負載抗原。兩種疫苗均刺激DC啟動CD8+和CD4+T細胞，以實現(xiàn)針對腫瘤的細胞和體液免疫應答反應。版權歸杜克大學所有，經(jīng)許可后發(fā)布。1.肽類疫苗腫瘤的典型特征是大量的基因突變。突變基因編碼蛋白/肽類能產(chǎn)生只在腫瘤中表達的抗原，稱為腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigen，TSA）。新發(fā)現(xiàn)的TSA稱為“新抗原”。只有少數(shù)突變可加工成新表位，通過APC提呈至人類白細胞抗原（HLA）上引發(fā)T細胞應答。許多潛在的腫瘤抗原并非來自于突變，而是來源于其它組織中仍有錯誤表達或過度表達的正常蛋白（TAA）。由共有抗原為靶點可發(fā)生附帶性自身免疫風險，如腦炎。因此，GBM中相對缺乏特異性和高度表達的抗原表位是限制開發(fā)疫苗的因素。目前EGFRvⅢ仍然是針對GBM的最相關而且無爭議的TSA，可在20%-30%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)。上世紀90年代末，設計的一種肽類疫苗Rindopepimut（CDX-110），在鼠腦腫瘤模型中表現(xiàn)出極好的臨床前療效，包括誘導體液和細胞毒性T細胞應答。隨后包含745例新診斷GBM患者的多中心、雙臂Ⅲ期臨床試驗（ACT Ⅳ）顯示，接受Rindopepimut治療的患者表現(xiàn)良好的體液免疫應答，但中位總生存期（overall survival，OS）并未出現(xiàn)顯著改善。ACT Ⅳ的結(jié)果令人失望，影響靶向EGFRvⅢ的多肽疫苗開發(fā)速度。目前，仍有其它靶向EGFRvⅢ的疫苗正在進行臨床研究，如ADU-623（注冊號：NCT01967758 clinicaltrial.gov）。異檸檬酸脫氫酶（IDH）是一種罕見的、真正均勻表達的TSA。大約80%的低級別膠質(zhì)瘤存在IDH突變，最常見的是IDH1中的R132H突變（占所有IDH突變的70%）。在臨床前小鼠模型中，靶向R132H的多肽在MHC Ⅱ類（缺乏Ⅰ類抗原決定簇）抗原遞呈后可引起抗原特異性CD4+T細胞和體液免疫應答。在IDH1R132H突變的Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤（注冊號：NCT02454634，clinicaltrial.gov）及復發(fā)性Ⅱ級膠質(zhì)瘤（注冊號：NCT02193347，clinicaltrial.gov）中，正在進行研究多肽疫苗的Ⅰ期臨床試驗。GBM的突變負荷相對較低，但腫瘤異質(zhì)性仍然是無法回避的問題，尤其是只能選擇單靶點設計疫苗治療時。這種單靶點治療也可引起抗原逃逸，即腫瘤不再表達靶向抗原，導致治療失敗。未來發(fā)展的首要方向是識別和組合多種新抗原候選物，并預測其HLA表現(xiàn)的能力。最近的兩項重要試驗強調(diào)研制靶向新抗原的個體化癌癥疫苗。在第一項研究中，通過比較來自切除的腫瘤和來自匹配的正常組織的全外顯子測序數(shù)據(jù)，提取7-20個肽段制備個體化的癌癥疫苗。第二項研究將兩種新抗原與未突變的TAA結(jié)合使用，以增加可活化表位的數(shù)量。這兩項Ⅰ期臨床試驗都產(chǎn)生數(shù)量可觀的具有記憶表型和新抗原特異性克隆擴增的浸潤性腫瘤反應性T細胞。2.基于細胞的疫苗基于細胞的抗腫瘤疫苗主要有兩個種類：腫瘤細胞疫苗和樹突狀細胞（dendritic cell，DC）疫苗；其中DC疫苗最為常見，它的原理是將攜帶腫瘤抗原的樹突狀細胞擴增、負載和活化，進而發(fā)揮抗腫瘤功效?；谠撛碓O計開發(fā)的sipuleucel-T疫苗，是FDA批準的首個癌癥疫苗。關于膠質(zhì)瘤，美國、歐洲和日本已經(jīng)發(fā)表大量采用DC的臨床試驗。但缺乏Ⅲ期臨床研究證據(jù)證實其療效，治療試驗過程需耗費大量人力與財力。Northwest Biotherapeutics根據(jù)Linda Liau及其同事開發(fā)的DC疫苗項目DCVax已進入Ⅲ期臨床試驗（注冊號：NCT00045968和NCT02146066，clinicaltrials.gov），正等待結(jié)果。目前也有多項Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗（注冊號：NCT00639639、NCT02465268和NCT02366728，clinicaltrials.gov）著眼于疫苗位點的預處理，以獲得更好的淋巴結(jié)歸巢效果，延長患者生存期。三、基于病毒的治療在過去的30年中，針對GBM的病毒療法已經(jīng)過多次迭代，但尚未獲得完全成功。最近的研究采用溶瘤病毒，目的是通過腫瘤細胞溶解啟動內(nèi)源性二次免疫應答反應。溶瘤病毒治療。PVS-RIPO等病毒均為局部給藥，目的是實現(xiàn)腫瘤特異性攝取或感染。腫瘤細胞的溶解促使抗原和DAMP的釋放，從而刺激繼發(fā)性免疫反應。版權歸杜克大學所有，經(jīng)許可后發(fā)布。溶瘤病毒通常直接瘤內(nèi)注射或置入手術切除后的瘤腔內(nèi)。治療的目標是感染和裂解腫瘤細胞，激發(fā)免疫原性細胞的死亡途徑，通過損傷相關分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和TAA/TSA啟動免疫應答，招募免疫細胞抵達位點。除促使DAMP釋放外，溶瘤病毒本身還攜帶有與病原相關分子模式，能被免疫系統(tǒng)所識別，有望激發(fā)對腫瘤細胞的額外攻擊。FDA快速審查通過兩種溶瘤病毒（DNX-2401和PVS-RIPO）。DNX-2401是一種具有復制能力的腺病毒，通過特定的突變限制病毒復制。該病毒含有精氨酸/甘氨酸/天冬氨酸基序，能夠靶向GBM上的整合素，從而增加對腫瘤細胞的感染特異性。PVS-RIPO是具有復制能力的脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗/人鼻病毒嵌合體。這種病毒進入表達受體CD155細胞，CD155在惡性細胞上表達上調(diào)，也在APC上表達。在體外，PVS-RIPO對腫瘤細胞具有細胞毒性，并促進APC的慢性、亞致死性感染，從而導致促炎細胞因子的產(chǎn)生。在一項含61例復發(fā)性IV級惡性膠質(zhì)瘤患者接受瘤內(nèi)注射PVS-RIPO 的Ⅰ期研究中，發(fā)現(xiàn)24個月和36個月時的OS率均為21%。相比之下，歷史對照組提示的24個月時OS率為14%，36個月時為4%。PVS-RIPO目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。四、檢查點阻斷治療免疫檢查點是活化T細胞表面的分子，起“剎車”作用，防止炎癥反應失控。通過經(jīng)典的免疫檢查點CTLA-4和PD-1發(fā)出的信號分別導致活化T細胞失活，甚至凋亡。阻斷或拮抗免疫檢查點分子可使T細胞持續(xù)激活。檢查點阻斷?；罨腡細胞上調(diào)CTLA-4和PD-1等檢查點，可分別結(jié)合腫瘤細胞上的B7和PD-L1。通過檢查點傳遞信號導致T細胞失活、衰竭，甚至凋亡。檢查點阻斷療法包括給予干擾配體與檢查點結(jié)合的抗體，保持并延長T細胞活化狀態(tài)。版權歸杜克大學所有，經(jīng)許可后發(fā)布。CTLA-4是深入研究的免疫檢查點受體。用ipilimumab等藥物阻斷CTLA-4可導致CD28的利用率增加，從而放大T細胞反應；2010年FDA批準治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以來，現(xiàn)在已成為治療幾種類型癌癥的藥物，但其毒性限制應用于GBM。與CTLA-4類似，PD-1在生理條件下可調(diào)節(jié)免疫反應。PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合通過降低TCR信號傳導，減少關鍵轉(zhuǎn)錄因子（如激活蛋白1[activator protein, AP-1]和活化T細胞核因子[nuclear factor of activated T cells, NFAT]）的誘導，導致T細胞活化受損。抗PD-1治療其它癌癥的早期試驗顯示，可促進持久的抗腫瘤反應，F(xiàn)DA已經(jīng)批準nivolumab（抗PD-1，Bristol-Meyers-Squibb公司）和pembrolizumab（抗PD-1，Merck公司）的使用。檢查點阻斷療法處理許多癌癥已取得成功，但至今在治療GBM上幾乎未觀察到顯著療效?，F(xiàn)在的研究重點應是發(fā)現(xiàn)和解決導致治療失敗的原因。五、未來的挑戰(zhàn)具獨特性的GBM給免疫治療帶來一系列障礙，包括腫瘤突變負荷較低、腫瘤異質(zhì)性廣泛、藥物/免疫細胞進入CNS受限以及最重要的可能是T細胞功能障礙。John H. Sampson教授提出要重點關注免疫接入和免疫抑制。1.免疫接入既往認為血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是阻礙免疫細胞進入CNS的限制因素，但新的研究結(jié)果逐步打破這一觀點。因為失去血腦屏障保護的顱內(nèi)腫瘤仍然會產(chǎn)生獨特的免疫逃逸方式，阻礙免疫反應，阻止T細胞進入，并對免疫療法構(gòu)成新的障礙。例如，最近發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)腫瘤可將T細胞“封印”在不會對腫瘤造成傷害的骨髓中，從而促進抗原忽視和免疫逃逸。因此，既往公認的CNS是 “免疫盲區(qū)”的概念已經(jīng)在逐步淡化。但大腦免疫環(huán)境的特殊性繼續(xù)挑戰(zhàn)免疫平臺。2.免疫抑制免疫功能紊亂是GBM患者的特征。對于GBM患者，有效的抗腫瘤反應所需的T細胞受到損害，表現(xiàn)為患者發(fā)生T細胞淋巴細胞減少癥，以及典型的各種特征形式的T細胞功能障礙。隔離骨髓中的T細胞是一類新發(fā)現(xiàn)的T細胞功能障礙模式，它導致GBM患者血液中T細胞計數(shù)至AIDS水平，并嚴重限制T細胞進入CNS殺傷腫瘤。隨著研究重點越來越多地轉(zhuǎn)移到免疫檢查點阻斷和破譯治療耐藥性，T細胞功能障礙成為首要的中心問題。T細胞衰竭可能是限制治療成功的重要功能障礙模式。T細胞衰竭在早期是可逆的，但可迅速發(fā)展而無法挽救。聯(lián)合多檢查點阻斷可成為阻止衰竭發(fā)生的希望；臨床前研究發(fā)現(xiàn)在小鼠膠質(zhì)瘤活體模型中，PD-1、TIM-3和LAG-3阻斷間存在協(xié)同作用。目前正在進行單用靶向TIM-3和LAG-3及聯(lián)合抗PD-1治療GBM的臨床試驗（注冊號：NCT02658981和NCT02817633，clinicaltrials.gov）。未來的研究需聚焦于理解腫瘤誘導衰竭的機制。結(jié)論最后，John H. Sampson教授總結(jié)性指出：①數(shù)十年來針對GBM的免疫治療的努力，獲得的成績?nèi)匀挥邢?。②腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特征向免疫治療作出限制性挑戰(zhàn)，包括限制藥物和免疫途徑、顯著的異質(zhì)性、低突變負荷以及腫瘤引起的嚴重T細胞和其它免疫功能障礙。③最新的挑戰(zhàn)，如腫瘤導向?qū)細胞隔離于骨髓，強調(diào)研究大腦限制免疫反應復雜機制的重要性。④各種失敗有利于更好地理解各種療法所存在的局限性，并做出相應的調(diào)整。⑤必須重新關注預防和逆轉(zhuǎn)T細胞功能障礙。2020年02月08日3844
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 題圖來自Novocure官網(wǎng) 戴上一款特制的貼片“帽子”，通電后產(chǎn)生的局部特殊電場可以控制腫瘤細胞生長。 如果是一名腫瘤患者，你會信任上面這種治療方法嗎？ 近期剛剛走進中國醫(yī)療界視野的“腫瘤電場治療”（Tumor Treating Fields, TTFields），是一種癌癥新療法——非業(yè)內(nèi)人士或許很容易與“電擊治療網(wǎng)癮”、“火療、磁療的傳銷產(chǎn)品”聯(lián)系到一起，而實際上，腫瘤電場治療（TTFields）這個療法，是以色列生物學和電生理學專家 Yoram Palti 所首創(chuàng)。為消除質(zhì)疑并將產(chǎn)品帶給腫瘤患者，原本在以色列工作的 Yoram Palti 教授努力了近20年。 Yoram Palti 在 2000 年創(chuàng)立了名為 Novocure 的醫(yī)療公司，并在兩年后成立了“腫瘤電場治療研究中心”，開始做電場治療聯(lián)合化療以治療腦膠質(zhì)瘤的臨床試驗，并推出了腫瘤電場治療產(chǎn)品Optune。 彼時，手術、化療、放射療法是更為熟知的治療癌癥方法。腫瘤電場治療是利用貼敷于頭皮的電場貼片產(chǎn)生特定頻率的電場來破壞癌細胞的有絲分裂，使受影響的癌細胞死亡來抑制腫瘤生長。 2011年，美國FDA批準了腫瘤電場治療產(chǎn)品 Optune，用于治療復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤；2015年美國FDA又批準Optune治療新發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤患者。目前，用于治療膠質(zhì)母細胞瘤（簡稱GBM）的 Optune，已經(jīng)在美國、歐洲、日本等地區(qū)上市，且在全球其應用于其他多個實體腫瘤適應癥的臨床試驗正在進行中。 去年，Novocure公司董事會執(zhí)行主席William F. Doyle博士來到中國，在跟相關的醫(yī)療協(xié)會專家交談后，William非常吃驚，他發(fā)現(xiàn)腫瘤電場治療已經(jīng)受到了人們關注，但只是很好奇在哪里可以獲得。 為將這款產(chǎn)品推向中國市場，2018年9月，Novocure與再鼎醫(yī)藥（納斯達克股票代碼：ZLAB）達成合作，再鼎醫(yī)藥獲得腫瘤電場治療大中華區(qū)獨家商業(yè)許可及全球戰(zhàn)略開發(fā)。 近日，Novocure與再鼎醫(yī)藥在香港宣布，Optune已正式登陸香港并惠及首位患者。 為癌癥治療提供一種新方法 在大腦腫瘤中，膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最常見和致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。 雖然腦膠質(zhì)瘤發(fā)病機制尚不明了，但目前確定的兩個危險因素是：暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合征相關的高外顯率基因遺傳突變。此外，亞硝酸鹽食品、病毒或細菌感染等致癌因素也可能參與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生。 國家衛(wèi)健委《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年版）》中提到，我國腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5—8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。 據(jù)香港醫(yī)生介紹，“香港每年10萬人中就會有2—3人患膠質(zhì)母細胞瘤。從2006到2015年，在香港大約有200人有腦癌，其中84人有膠質(zhì)母細胞瘤，年齡主要分布在59歲上下?！? 雖然GBM的發(fā)病率較低，但由于GBM沒有治愈方法，手術切除、放射治療和化療等療法的有效性又受腫瘤復發(fā)率高、治療相關毒性較大、對治療的耐受性和持續(xù)神經(jīng)功能惡化等限制，導致GBM患者的五年存活率不足5%。 目前GBM的治療手段很少，替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是首選的一線化療藥物，與手術切除后的RT聯(lián)合使用。 “腫瘤電場治療是完全創(chuàng)新的療法，不基于過往任何一種方案，以電場原理而不是過往的化學特性來對抗癌癥。”William告訴鈦媒體。 Optune系統(tǒng)包含兩個主要部件：電場發(fā)生器（如左圖）和四片電場貼片（如右圖，屬于耗材），它們將腫瘤細胞特異性頻率（GBM為200 kHz）的交變電場非侵入地傳送到腫瘤部位，這些交變電場能破壞細胞分裂，導致癌細胞死亡，但不影響健康細胞。 Optune系統(tǒng)包含兩個主要部件：電場發(fā)生器（如左圖）和四片電場貼片（如右圖，屬于耗材） “對于剛被確診患有膠質(zhì)母細胞瘤的病人來說，在接受傳統(tǒng)治療的同時，腫瘤電場治療是非常好的后續(xù)治療方案?！庇嗅t(yī)生認為腫瘤電場治療受患者歡迎的原因還有很關鍵的一點是，“過去10年，患者的生存期仍為15-16個月，并沒有什么改善，但是加入了腫瘤電場治療之后，中位總生存期從原來的16個月延長到21個月?！? 2015年，該技術已納入《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南》。2018年12月，腫瘤電場治療又被衛(wèi)健委《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》推薦用于新發(fā)和復發(fā)GBM的治療。 William向鈦媒體透露，腫瘤電場治療可以與化療同時開展，相較于傳統(tǒng)的放化療手段，腫瘤電場治療的副作用很小、適用的患者比例較高。目前，William表示正在努力持續(xù)提升電場貼片的舒適度與設計，這項工作已經(jīng)開展了10年。 目前Optune在全球范圍內(nèi)擁有超過140項專利，包括基本機制、系統(tǒng)設計、電子設計、治療組合、電信號、具體參數(shù)等。Optune每次新的改進就會申請新專利。 Novocure已經(jīng)投入超6億美元持續(xù)進行研發(fā)，因此至今沒有盈利。 如何在中國落地？ 談及為何將Optune產(chǎn)品線引入中國時，再鼎醫(yī)藥董事長及首席執(zhí)行官杜瑩博士告訴鈦媒體，“GBM這種疾病被認為是神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一，已經(jīng)十余年來沒有新的治療方式出現(xiàn)，患者死亡率非常高，五年生存率僅為肺癌的1/3。而腫瘤電場治療這種創(chuàng)新的治療方案，已經(jīng)被證實改變了膠質(zhì)母細胞瘤的臨床治療方式?！? 在去年9月份達成合作時，曾有媒體報道，Novocure公司將會收到再鼎醫(yī)藥1500萬美金的預付款，同時還將有權獲得就開發(fā)、注冊及銷售相關的里程碑付款。Novocure公司還有權獲得授權產(chǎn)品在大中華地區(qū)年度凈銷售額的階梯分成。 對于再鼎醫(yī)藥這家生物醫(yī)藥企業(yè)而言，Optune的引入是一次全新的嘗試。再鼎醫(yī)藥成立不到五年，已經(jīng)有七條產(chǎn)品管線，主要聚焦于腫瘤、自身免疫和抗感染領域。 雖然已經(jīng)正式登陸香港，但Optune價格仍在商議中。不同于一般藥物或療法，Optune屬于醫(yī)療器械，需要配備耗材，價格還需要考慮到后續(xù)治療隨訪、醫(yī)生培訓、設備維護、修補程序、人工服務（7*24h在線）等因素。 目前，再鼎醫(yī)藥采取的策略是先從私人醫(yī)療機構(gòu)合作渠道入手，由于香港醫(yī)療市場的特點，不同醫(yī)療中心自主定價，病人在使用Optune價格會有所不同。 而Optune在全球范圍內(nèi)進入醫(yī)保的情況也各有不同。William告訴鈦媒體，“目前美國商業(yè)保險可以報銷，但尚未進入醫(yī)保報銷；在日本、奧地利、瑞典，患者可以得到政府的全額報銷。德國、以色列、瑞士等國家也正在推動這個過程?！? Optune在大陸地區(qū)正在進行上市申請的準備工作，杜瑩博士告訴鈦媒體，此前Optune在日本被免臨床審批上市，在全球臨床三期試驗中也積累了亞洲患者數(shù)據(jù)，希望Optune也能在大陸地區(qū)申請免臨床。 除了腦膠質(zhì)瘤外，據(jù)了解，在全球，針對非小細胞肺癌、腦轉(zhuǎn)移和胰腺癌的三期臨床試驗正在進行中。Novocure公司和再鼎醫(yī)藥還將考慮合作開發(fā)其他實體腫瘤適應癥，如再鼎醫(yī)藥目前在初步計劃于中國開展針對胃癌的臨床試驗。（本文首發(fā)鈦媒體，作者/付夢雯）2019年12月28日2462
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楊麗平主任醫(yī)師 甘肅省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 自2011年，F(xiàn)DA批準CTLA-4的免疫檢查點抑制劑Ipilimumab治療黑色素瘤以來。這8年中被FDA批準上市的免疫檢查點抑制劑有3大類，集中在PD-1單抗（pembrolizumab，nivolumab和Cemiplimab），PD-L1單抗; （atezolizumab，avelumab和durvalumab）以及CTLA-4單抗（ipilimumab）。是藥三分毒，免疫檢查點抑制劑也不例外，免疫檢查點抑制劑的毒副反應集中在皮疹，腹瀉，腸炎，肝炎ALT的升高，內(nèi)分泌炎癥（甲狀腺炎和下垂體炎）等免疫相關不良反應（irAEs）。其中irAEs中免疫性腸炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎這四大因素導致的死亡人數(shù)最多，重中之重就是免疫性心肌炎，雖然發(fā)生率比較低1%，但一旦發(fā)生，多數(shù)的患者將致死！類固醇目前是主要治療方法，但臨床實踐中仍有大部分人沒辦法從類固醇以及解救。因此，解決irAE已經(jīng)成為醫(yī)生和患者的主要臨床問題。今天給大家分享2例患者在使用免疫檢查點抑制劑引起免疫介導的心肌炎后，分別使用abatacept阿巴西普和馬抗胸腺細胞球蛋白ATGAM得到緩解的案例。一阿巴西普治療O藥引起的糖皮質(zhì)激素治療無效的嚴重心肌炎最近新英格蘭醫(yī)學期刊 (NEJM)報道了阿巴西普(Abatacept)，一種CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白，治療納武單抗（Nivolumab，O藥）引起的心肌炎得到緩解的案例。該藥已被批準用于風濕性疾病患者?；颊呋厩闆r：患者，女，66歲，晚期肺癌患者，使用3次opdivo（O藥）后，出現(xiàn)了上瞼下垂，復視以及近端肌肉的急性疼痛，隨后出現(xiàn)胸痛和心電圖異常，心臟磁共振成像證實了心肌炎，最終通過心臟的磁共振影像確診為心肌炎，肌鈣蛋白T（1616ng / L）和N氨基末端B型利鈉肽原（4172ng / L）水平升高。肌電圖顯示無肌神經(jīng)肌肉功能障礙的肌源性疾病，肌肉活檢顯示肌炎。既往治療情況：患者在入院時，靜脈注射高劑量甲基強的松龍（500mg/d，持續(xù)3天）第7天開始血漿去除術，nivolumab的濃度降至5.6μg/ ml?；颊叩募♀}蛋白T的水平依然升高，增加至每升5000至6000納克，同時伴隨著室性早搏。阿巴西普治療：入院后第17天開始靜脈注射阿巴西普（每2周500mg，共5劑）。肌鈣蛋白水平迅速下降，心室過度興奮在3周內(nèi)消退。射血分數(shù)保持正常，心肌炎（心律失常）和肌炎（肌肉無力和面癱）的癥狀逐漸減少。患者入院后7.5周出院。在接受第一劑abatacept后1個月獲得的橫斷面圖像顯示沒有腫瘤表現(xiàn)。abatacept治療機制：abatacept阿巴西普可以抑制基于樹突細胞的CD28-B7對T細胞的刺激，抑制T細胞上游的CTLA-4和PD-1，PD-L1信號通路。因此，阿巴西普可以快速抑制全身T細胞的活性（抑制正常的免疫響應）。幾項臨床前研究表明abatacept對心肌炎具有潛在的療效，并且涉及類風濕性關節(jié)炎和亞臨床心肌炎患者的臨床（ClinicalTrials.gov號，NCT03619876）正在進行中。二馬抗胸腺細胞球蛋白治療O藥引起的爆發(fā)性的心肌炎患者基本情況：患者，女，64歲，無相關的自身免疫性疾病或心臟病病史，確診為右側(cè)顳頂葉膠質(zhì)母細胞瘤（IDH野生型）。患者知情并同意參加II期的CheckMate CA209-548臨床試驗，開始使用PD-1抗體Nivolumab（O藥）聯(lián)合替莫唑胺以及放療治療膠質(zhì)母細胞瘤。O藥治療引起的免疫介導的心肌炎：在患者第二次輸注試驗藥物8天后，其出現(xiàn)了復視、彌漫性肌痛以及近端肌無力等癥狀，沒有胸痛，呼吸困難，心悸或發(fā)燒。入院時肌酸激酶為3538U/ L（正常范圍為60-285U / L），心肌肌鈣蛋白I為8375ng / l（正常范圍26）。心電圖（ECG）顯示頻發(fā)室性早搏呈二聯(lián)律。超聲心動圖顯示正常的左心室大小，但伴有中度收縮功能障礙，左心室射血分數(shù)較低為37％。單純皰疹病毒1型和2型病毒血清學，水痘帶狀皰疹病毒，巨細胞病毒，腸道病毒和腺病毒均為陰性。臨床診斷為自身免疫性肌炎、心肌炎。激素治療心肌炎：于是患者每天開始靜脈注射甲基強的松龍500毫克，持續(xù)3天，然后逐漸減量為口服潑尼松龍100毫克。在入院的第2天給予單劑量的靜脈注射英夫利昔單抗5mg / kg。在隨后的幾天中，持續(xù)性心室周期性和陣發(fā)性非持續(xù)性室性心動過速用胺碘酮和低劑量β受體阻滯劑治療進行治療。在這種治療后，血流動力學穩(wěn)定，間歇性心室不確定性，沒有進一步的惡性心律失常。但是在患者在入院第8天，病情急劇惡化。醫(yī)師在搶救后為其進行了緊急心肌活檢、冠狀動脈造影，并且植入了臨時起搏器。心肌活檢顯示多灶性淋巴細胞（CD3t，CD8t占優(yōu)勢，混合CD3t CD4亞型）和與肌細胞壞死灶性區(qū)域相關的組織細胞浸潤（圖1和2;圖A），確認為免疫介導的心肌炎。馬抗胸腺細胞球蛋白治療：在咨詢心衰專家、以及心臟移植專家后，患者決定開始使用抗胸腺細胞球蛋白。馬抗胸腺細胞球蛋白通常被用于抑制移植后器官的免疫排斥反應，其作用機理是殺滅所有的T細胞，通俗講就是，馬抗胸腺細胞球蛋白是升級版免疫抑制劑。果然用藥3天后，病人情況就開始出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；心肌酶和心律失常在用藥5天后就基本恢復正常；用藥10天后，再次心肌活檢提示浸潤的T細胞明顯減少。6周后，第三次心肌活檢提示除了一些纖維化和心肌細胞壞死以外，基本恢復正常。下圖是用藥前和用藥6周后，心肌活檢的對比圖：此后，該患者徹底停用了PD-1，順利移除了臨時起搏器，還順利接受了腦部的放療，目前疾病穩(wěn)定，患者生活可以自理，無病狀態(tài)已滿半年。正是這種大膽的老藥新用的嘗試，解救了PD1導致的致死性副作用。注意：由于臨床樣本有限，本文僅供專業(yè)人士參考最后給大家奉上這種致死性的副作用的發(fā)病時間免疫檢查點抑制劑所致心肌炎發(fā)病時間差異比較大，從17至75 天不等，平均天數(shù)為34天，81％的患者出現(xiàn)在用藥后3個月內(nèi)。當然不乏首次接受免疫檢查點抑制劑治療后即出現(xiàn)心肌炎的案例。與PD－1抑制劑單用組相比，接受PD－1抑制劑聯(lián)合伊匹木單抗的患者出現(xiàn)心肌炎的癥狀更嚴重，病死率更高（67％ vs 36％）。2018年一項研究統(tǒng)計了2017年以前的101例嚴重心肌炎病例，結(jié)果顯示接受治療到發(fā)生嚴重心肌炎的中位時間間隔是27 天，76％的心肌炎在用藥6周內(nèi)出現(xiàn)，間隔時間最短是5天，病死率可高達46％；大家在臨床使用免疫檢查點抑制劑的時候關注自身心臟問題，及時處理。參考文獻：1. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor–AssociatedMyocarditis2.Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy2019年10月30日8994
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