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楊麗平主任醫(yī)師 甘肅省人民醫(yī)院 腫瘤內科 自2011年，F(xiàn)DA批準CTLA-4的免疫檢查點抑制劑Ipilimumab治療黑色素瘤以來。這8年中被FDA批準上市的免疫檢查點抑制劑有3大類，集中在PD-1單抗（pembrolizumab，nivolumab和Cemiplimab），PD-L1單抗; （atezolizumab，avelumab和durvalumab）以及CTLA-4單抗（ipilimumab）。是藥三分毒，免疫檢查點抑制劑也不例外，免疫檢查點抑制劑的毒副反應集中在皮疹，腹瀉，腸炎，肝炎ALT的升高，內分泌炎癥（甲狀腺炎和下垂體炎）等免疫相關不良反應（irAEs）。其中irAEs中免疫性腸炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎這四大因素導致的死亡人數(shù)最多，重中之重就是免疫性心肌炎，雖然發(fā)生率比較低1%，但一旦發(fā)生，多數(shù)的患者將致死！類固醇目前是主要治療方法，但臨床實踐中仍有大部分人沒辦法從類固醇以及解救。因此，解決irAE已經成為醫(yī)生和患者的主要臨床問題。今天給大家分享2例患者在使用免疫檢查點抑制劑引起免疫介導的心肌炎后，分別使用abatacept阿巴西普和馬抗胸腺細胞球蛋白ATGAM得到緩解的案例。一阿巴西普治療O藥引起的糖皮質激素治療無效的嚴重心肌炎最近新英格蘭醫(yī)學期刊 (NEJM)報道了阿巴西普(Abatacept)，一種CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白，治療納武單抗（Nivolumab，O藥）引起的心肌炎得到緩解的案例。該藥已被批準用于風濕性疾病患者?；颊呋厩闆r：患者，女，66歲，晚期肺癌患者，使用3次opdivo（O藥）后，出現(xiàn)了上瞼下垂，復視以及近端肌肉的急性疼痛，隨后出現(xiàn)胸痛和心電圖異常，心臟磁共振成像證實了心肌炎，最終通過心臟的磁共振影像確診為心肌炎，肌鈣蛋白T（1616ng / L）和N氨基末端B型利鈉肽原（4172ng / L）水平升高。肌電圖顯示無肌神經肌肉功能障礙的肌源性疾病，肌肉活檢顯示肌炎。既往治療情況：患者在入院時，靜脈注射高劑量甲基強的松龍（500mg/d，持續(xù)3天）第7天開始血漿去除術，nivolumab的濃度降至5.6μg/ ml?；颊叩募♀}蛋白T的水平依然升高，增加至每升5000至6000納克，同時伴隨著室性早搏。阿巴西普治療：入院后第17天開始靜脈注射阿巴西普（每2周500mg，共5劑）。肌鈣蛋白水平迅速下降，心室過度興奮在3周內消退。射血分數(shù)保持正常，心肌炎（心律失常）和肌炎（肌肉無力和面癱）的癥狀逐漸減少。患者入院后7.5周出院。在接受第一劑abatacept后1個月獲得的橫斷面圖像顯示沒有腫瘤表現(xiàn)。abatacept治療機制：abatacept阿巴西普可以抑制基于樹突細胞的CD28-B7對T細胞的刺激，抑制T細胞上游的CTLA-4和PD-1，PD-L1信號通路。因此，阿巴西普可以快速抑制全身T細胞的活性（抑制正常的免疫響應）。幾項臨床前研究表明abatacept對心肌炎具有潛在的療效，并且涉及類風濕性關節(jié)炎和亞臨床心肌炎患者的臨床（ClinicalTrials.gov號，NCT03619876）正在進行中。二馬抗胸腺細胞球蛋白治療O藥引起的爆發(fā)性的心肌炎患者基本情況：患者，女，64歲，無相關的自身免疫性疾病或心臟病病史，確診為右側顳頂葉膠質母細胞瘤（IDH野生型）。患者知情并同意參加II期的CheckMate CA209-548臨床試驗，開始使用PD-1抗體Nivolumab（O藥）聯(lián)合替莫唑胺以及放療治療膠質母細胞瘤。O藥治療引起的免疫介導的心肌炎：在患者第二次輸注試驗藥物8天后，其出現(xiàn)了復視、彌漫性肌痛以及近端肌無力等癥狀，沒有胸痛，呼吸困難，心悸或發(fā)燒。入院時肌酸激酶為3538U/ L（正常范圍為60-285U / L），心肌肌鈣蛋白I為8375ng / l（正常范圍26）。心電圖（ECG）顯示頻發(fā)室性早搏呈二聯(lián)律。超聲心動圖顯示正常的左心室大小，但伴有中度收縮功能障礙，左心室射血分數(shù)較低為37％。單純皰疹病毒1型和2型病毒血清學，水痘帶狀皰疹病毒，巨細胞病毒，腸道病毒和腺病毒均為陰性。臨床診斷為自身免疫性肌炎、心肌炎。激素治療心肌炎：于是患者每天開始靜脈注射甲基強的松龍500毫克，持續(xù)3天，然后逐漸減量為口服潑尼松龍100毫克。在入院的第2天給予單劑量的靜脈注射英夫利昔單抗5mg / kg。在隨后的幾天中，持續(xù)性心室周期性和陣發(fā)性非持續(xù)性室性心動過速用胺碘酮和低劑量β受體阻滯劑治療進行治療。在這種治療后，血流動力學穩(wěn)定，間歇性心室不確定性，沒有進一步的惡性心律失常。但是在患者在入院第8天，病情急劇惡化。醫(yī)師在搶救后為其進行了緊急心肌活檢、冠狀動脈造影，并且植入了臨時起搏器。心肌活檢顯示多灶性淋巴細胞（CD3t，CD8t占優(yōu)勢，混合CD3t CD4亞型）和與肌細胞壞死灶性區(qū)域相關的組織細胞浸潤（圖1和2;圖A），確認為免疫介導的心肌炎。馬抗胸腺細胞球蛋白治療：在咨詢心衰專家、以及心臟移植專家后，患者決定開始使用抗胸腺細胞球蛋白。馬抗胸腺細胞球蛋白通常被用于抑制移植后器官的免疫排斥反應，其作用機理是殺滅所有的T細胞，通俗講就是，馬抗胸腺細胞球蛋白是升級版免疫抑制劑。果然用藥3天后，病人情況就開始出現(xiàn)好轉；心肌酶和心律失常在用藥5天后就基本恢復正常；用藥10天后，再次心肌活檢提示浸潤的T細胞明顯減少。6周后，第三次心肌活檢提示除了一些纖維化和心肌細胞壞死以外，基本恢復正常。下圖是用藥前和用藥6周后，心肌活檢的對比圖：此后，該患者徹底停用了PD-1，順利移除了臨時起搏器，還順利接受了腦部的放療，目前疾病穩(wěn)定，患者生活可以自理，無病狀態(tài)已滿半年。正是這種大膽的老藥新用的嘗試，解救了PD1導致的致死性副作用。注意：由于臨床樣本有限，本文僅供專業(yè)人士參考最后給大家奉上這種致死性的副作用的發(fā)病時間免疫檢查點抑制劑所致心肌炎發(fā)病時間差異比較大，從17至75 天不等，平均天數(shù)為34天，81％的患者出現(xiàn)在用藥后3個月內。當然不乏首次接受免疫檢查點抑制劑治療后即出現(xiàn)心肌炎的案例。與PD－1抑制劑單用組相比，接受PD－1抑制劑聯(lián)合伊匹木單抗的患者出現(xiàn)心肌炎的癥狀更嚴重，病死率更高（67％ vs 36％）。2018年一項研究統(tǒng)計了2017年以前的101例嚴重心肌炎病例，結果顯示接受治療到發(fā)生嚴重心肌炎的中位時間間隔是27 天，76％的心肌炎在用藥6周內出現(xiàn)，間隔時間最短是5天，病死率可高達46％；大家在臨床使用免疫檢查點抑制劑的時候關注自身心臟問題，及時處理。參考文獻：1. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor–AssociatedMyocarditis2.Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy2019年10月30日
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