腦轉移是肺癌的常見轉移部位之一，23%–36%的肺癌患者會出現(xiàn)腦轉移。隨著腫瘤診療技術不斷發(fā)展，患者生存期延長，腦轉移的發(fā)生率逐年升高。肺癌腦轉移治療預后較差，非小細胞肺癌腦轉移患者的中位生存時間通常只有8-11個月。腫瘤轉移到大腦會導致神經(jīng)功能障礙和認知障礙，從而導致患者生活質量嚴重受損。腦轉移瘤的控制對改善生存和提高生活質量尤為重要。放療是腦轉移的重要治療方法，可以提高腦轉移瘤的局部控制率，延長患者的生存期，改善患者的生存質量。腦轉移瘤的放療技術包括立體定向放射外科（SRS）/立體定向放射治療(SRT)和全腦放療（WBRT)。我們俗稱的X刀、伽瑪?shù)毒褪遣捎玫牧Ⅲw定向放射外科（SRS）/立體定向放射治療(SRT)技術。立體定向放射治療與立體定向放射外科療效相似，后期出現(xiàn)放射性腦壞死的發(fā)生率更低。立體定向放射治療在腦轉移瘤中具有獨特的優(yōu)勢，無論是否合并使用全腦放療，立體定向放射治療已經(jīng)成為腦轉移瘤的標準治療。立體定向放射治療的適應證包括（1）腦轉移病灶放療：單發(fā)或多發(fā)、初治或復發(fā)的顱內(nèi)轉移瘤；單發(fā)直徑≤40mm的轉移瘤優(yōu)先選擇SRS，直徑>40mm通?？紤]SRT；≤4個轉移灶且體積較小者可選擇SRS或SRT；對于<10個轉移灶，SRT也可獲得生存獲益；（2）局部病灶推量或挽救治療；全腦放療后局部病灶推量；既往接受立體定向放射治療的療效持續(xù)超過6個月，影像學認為腫瘤復發(fā)，可再次考慮立體定向放射治療；（3）顱內(nèi)轉移灶切除術后的輔助治療。全腦放療的適應證包括（1）顱內(nèi)多發(fā)轉移者以及粟粒樣轉移者；（2）小細胞肺癌腦轉移；（3）腦膜轉移瘤；（4）腦轉移灶切除術后輔助治療；（5）不可手術的局限期小細胞肺癌患者放化療后療效達完全緩解或部分緩解患者的全腦預防性放療。

在晚期肺癌中，初次確診的肺癌合并腦轉移的概率約為20-30%，同時在治療的過程中，也有約40%的患者因出現(xiàn)腦轉移而導致疾病進展。1、放療為腦轉移的常規(guī)治療手段，盡管放療對腦轉移短期療效顯著，但是放療缺乏長期的療效，同時放療也可能會對神經(jīng)認知功能產(chǎn)生影響；2、靶向藥對腦轉移有效，僅限于以EGFR、ALK陽性等突變的患者，最終也會出現(xiàn)耐藥；3、化療聯(lián)合免疫治療將是一個非常好的選擇，一項研究Atezo-Brain(GECP17/05)于JCO中公布出來，顯示阿替利珠單抗+培美曲塞+卡鉑，肺癌腦轉移有效率為42.7%，中位PFS以及OS分別為6.9個月與11.8個月，同時3度及以上毒副反應不超過30%，1年與2年的OS率分別為50%以及27.5%，表明免疫聯(lián)合化療確實能夠為初診的非小細胞肺癌腦轉移的患者帶來不論是短期還是長期的生存獲益；4、雙免疫治療對于肺癌腦轉移也可能非常好，雙免疫治療的代表性臨床研究Checkmate-227以及Checkmate9LA有過一些探索。兩大代表性臨床研究的亞組分析都顯示，相比于含鉑類雙藥化療而言，不管是雙免還是雙免聯(lián)合短程化療都能顯著延長腦轉移患者的OS（HR=0.43-0.63），同時也能顯著降低新發(fā)腦轉移的發(fā)生率，這也表明雙免在治療肺癌腦轉移方面也顯示出一定的潛力。但是由于研究入組的患者大都是既往曾經(jīng)接受過放療的腦轉移患者，所以雙免對首診的肺癌腦轉移患者是否有效顯然需要進一步的臨床去證實。

肺上長了東西考慮肺癌，在治療之前要進行全身系統(tǒng)的檢查，顱腦需要做雙倍劑量增強核磁，目的就是排查有沒有肺癌腦轉移。但有些患者剛開始是不知道肺里長東西的，而是以顱腦癥狀起病。前段時間，有一位家住河北省的患者家屬在線上問診平臺聯(lián)系到我，他父親今年71歲，出現(xiàn)了頭疼和肢體不協(xié)調(diào)的癥狀，到當?shù)蒯t(yī)院就診。這種情況大家第一反應是先做個頭部平掃CT，看看有沒有顱腦出血或者梗塞。結果拍完頭部平掃CT后，發(fā)現(xiàn)腦子里面有多發(fā)的結節(jié)，最大的直徑2.5厘米。當?shù)胤派淇漆t(yī)生覺得這些結節(jié)考慮腦轉移瘤，于是這位患者又被安排做了胸部CT，結果發(fā)現(xiàn)肺里邊也有多發(fā)的結節(jié)，穿刺取病理顯示為肺腺癌，這位患者肺癌腦轉移診斷就明確了。通過這個病例我們可以知道，對于大的肺癌腦轉移瘤，普通的平掃CT就可以看出來，但對于比較小的肺癌顱腦轉移瘤，必須得做顱腦雙倍劑量增強核磁才能看得更清楚。

PD-1對肺癌腦轉移到底有沒有效？不可否認，隨著免疫治療的興起，以PD-1/L1為代表的免疫檢查點治療已經(jīng)極大的改寫了臨床實踐，而且免疫治療也似乎顯示出“全能性”的特點。但是除了確實能夠為一般人群帶來長期的生存獲益以外，免疫治療是否對一部分所謂的特殊人群有效比如腦轉移其實一直是一個有爭議性的問題。之所以會存在爭議，是因為這其實并不是一個yes或者no的問題，想要得到合理的答案，還必須綜合各方面的因素進行分析。基于此，在下文中，我們將結合最新的循證醫(yī)學證據(jù)從臨床應用的角度對肺癌腦轉移的治療進行分析，希望能夠對大家提供一定的幫助。01腦轉移的治療背景?腦轉移為晚期腫瘤轉移的常見部位之一，主要好發(fā)于肺癌，乳腺癌，惡性黑色素瘤等。腦轉移患者普遍預后較差，中位生存時間一般不超過1年。在晚期肺癌中，初次確診的肺癌合并腦轉移的概率約為20-30%，同時在治療的過程中，也有約40%的患者因出現(xiàn)腦轉移而導致疾病進展。放療為腦轉移的常規(guī)治療手段，盡管放療對腦轉移短期療效顯著，但是放療缺乏長期的療效，同時放療也可能會對神經(jīng)認知功能產(chǎn)生影響。而分子靶向治療對腦轉移有效，但是其覆蓋的人群比例不到50%；同時即便是以EGFR以及ALK為代表的分子靶向治療對肺癌腦轉移顯示出較好的療效，最終也會出現(xiàn)耐藥；所以其實肺癌腦轉移一直缺乏有效的治療手段。在此背景下，也就非常有必要尋找或者開發(fā)新的治療模式來改善肺癌腦轉移患者的療效以及預后。02化療+PD-1/L1的療效自從以針對PD-1/L1為代表的免疫檢查點治療誕生之后，PD-1對腦轉移的患者是否有效也一直是研究的熱點與難點。在以往的大型臨床研究中，其實也入組了一部分腦轉移的患者，盡管每個研究入組人群的標準不一樣，但是各個研究的結論還是傾向于認為免疫治療對腦轉移也有效，只是很可能只局限于其中的一部分人群：比如無癥狀，體能評分狀況較好，顱腦轉移灶數(shù)量較少等。由于這些數(shù)據(jù)主要來自于接受過放療的腦轉移患者，而PD-1對初診的肺癌腦轉移患者療效如何卻一直未曾報道，直到Atezo-Brain(GECP17/05)的數(shù)據(jù)于JCO中被公布出來。該研究的結果顯示阿替利珠單抗+培美曲塞+卡鉑對初診的驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌腦轉移患者的顱內(nèi)有效率為42.7%，?中位PFS以及OS分別為6.9個月與11.8個月，同時3度及以上毒副反應不超過30%，1年與2年的OS率分別為50%以及27.5%，表明免疫聯(lián)合化療確實能夠為初診的非小細胞肺癌腦轉移的患者帶來不論是短期還是長期的生存獲益。03雙免的療效既然免疫聯(lián)合化療對肺癌腦轉移顯示出一定的療效，那么使用雙免的話療效會不會更加明顯？其實關于這個問題在以往發(fā)表的雙免在肺癌中的代表性臨床研究Checkmate-227以及Checkmate9LA就有過一些探索。兩大代表性臨床研究的亞組分析都顯示，相比于含鉑類雙藥化療而言，不管是雙免還是雙免聯(lián)合短程化療都能顯著延長腦轉移患者的OS（HR=0.43-0.63），同時也能顯著降低新發(fā)腦轉移的發(fā)生率，這也表明雙免在治療肺癌腦轉移方面也顯示出一定的潛力。但是由于研究入組的患者大都是既往曾經(jīng)接受過放療的腦轉移患者，所以雙免對首診的肺癌腦轉移患者是否有效顯然需要進一步的臨床去證實。04化療+PD-1/L1+抗腫瘤血管形成治療?由于腦轉移的形成離不開腫瘤新生血管形成，所以阻斷腫瘤血管形成的關鍵分子比如VEGF也能從理論上抑制或者延緩腦轉移的發(fā)生發(fā)展。但是盡管抗VEGF的小分子對肺癌腦轉移表現(xiàn)出一定的療效（總體有效率不超過10%），這點療效顯然無法滿足臨床的治療需求，所以從療效提升的角度考慮，比較現(xiàn)實的做法很可能就是將抗腫瘤血管形成治療與已有的治療模式比如化療+PD-1進行聯(lián)合。最新發(fā)表的ATTLAS研究的結果顯示，四藥聯(lián)合（阿替利珠單抗+紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗）對比雙藥聯(lián)合（培美曲塞+卡鉑/順鉑）能夠顯著延長既往TKI耐藥后肺癌腦轉移患者的PFS（8.41mvs4.4m），但是對于無腦轉移的患者，四藥與雙藥的療效相比并沒有太大的差異（8.48mvs7.33m），這也實際上表明，在臨床中對肺癌腦轉移的患者進行治療時，聯(lián)合治療也應作為治療首選，只是需要對方案進行優(yōu)化以降低毒副反應?？偨Y?綜上所述，自從免疫治療進入臨床之后，經(jīng)過近10年的數(shù)據(jù)累積，免疫治療對肺癌腦轉移的療效也開始逐步顯現(xiàn)出來，有望為更多肺癌腦轉移的患者帶來生存獲益。但是肺癌腦轉移的治療在當前還存在著諸多問題，比如優(yōu)勢人群的篩選，聯(lián)合治療模式的優(yōu)化，腦轉移療效的評估標準等，只有這些問題得到解決，肺癌腦轉移的治療才能實現(xiàn)真正意義上的精準以及個體化，在降低治療毒副反應的同時將療效最大化。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/jYGJ1p5oTY7sQRnI49cZKg

中年男性，兩月前因頭痛就診，頭核磁發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多個病灶（右額、左額、左枕），胸CT提示肺ca，且雙肺及淋巴轉移，家屬治療意愿強烈，與家屬溝通后，在機器人導航輔助下微創(chuàng)切口I期將左額、左枕病變切除，術后患者無任何并發(fā)癥，病理回報肺ca腦轉移，幸運的是基因檢測ALK突變，MDT專家組討論后建議靶向治療，一月后復查頭核磁發(fā)現(xiàn)原右額腫瘤消失，左額、左枕術區(qū)干凈，肺部及淋巴轉移減小，患者高興，家屬滿意。盡管隨訪時間短，若正規(guī)治療，生存期有望突破5年……?????腦轉移瘤手術意義：1.明確病理并基因檢測，尋求靶向治療機會；2.降低顱壓，解除壓迫，延長綜合治療時間窗；3.切除腫瘤，增加患者康復信心。

顱腦是肺癌的常見轉移部位之一，發(fā)生了顱腦轉移選擇哪款靶向藥呢？有一位家住天津的患者家屬在線上問診平臺聯(lián)系到我，他母親今年65歲，前段時間在當?shù)蒯t(yī)院診斷為肺癌腦轉移，穿刺取病理，病理為浸潤性肺腺癌，進一步做基因檢測，存在EGFR敏感突變。他問我在這種情況下，選擇哪一種靶向藥比較好？對于同樣的病情，不同的醫(yī)生可能會有不同的治療意見。我自己的治療經(jīng)驗是對于有腦轉移的患者，存在EGFR敏感基因突變，首先建議口服第三代的靶向藥。第三代的靶向藥可以透過血腦屏障，入腦比較好，因此對肺癌腦轉移治療效果比較滿意。在這里也要提醒各位患者，如果屬于有癥狀的腦轉移患者，除了吃靶向藥之外，還要建議做顱腦放療等局部治療，如果是沒有癥狀的腦轉移患者，可以吃一段時間靶向藥再復查，看看腦轉移控制的怎么樣。

肺癌的一大可怕之處，就是在發(fā)展過程中可以出現(xiàn)其他部位轉移。如果轉移到其他部位，那說明肺癌就到了晚期，絕大多數(shù)患者就失去了根治的機會，治療效果已經(jīng)沒有在早期時好了。腦轉移是肺癌常見的轉移部位，有些肺癌腦轉移患者是先發(fā)現(xiàn)了腦部的病灶，再做胸部CT，發(fā)現(xiàn)了肺癌，還有一些是肺里面先發(fā)現(xiàn)了占位，主動去排查腦部，發(fā)現(xiàn)了腦部有轉移。大家都很關心什么樣的肺癌容易發(fā)生腦轉移？那當然是惡性程度比較高的肺癌也就是細胞分化比較差的肺癌容易出現(xiàn)腦轉移。對于同樣分化程度的肺癌來說，體積越大出現(xiàn)腦轉移的概率就越高。下面給大家展示的就是因為一位家住天津53歲男士的片子，他肺里面長了一個10厘米的占位，在腦子里面有一個5厘米的轉移病灶。他是先發(fā)現(xiàn)了腦子里面的占位，再去拍胸部CT發(fā)現(xiàn)了肺里有這么大的一個腫瘤，而在拍胸部CT之前，肺里邊10厘米的占位對于他來講，沒有任何的胸部癥狀。

?引言?在癌癥治療的世界里，靶向藥物被視為希望的象征。它們瞄準癌癥細胞中的特定基因變異，早期效果顯著！??然而，不少患者發(fā)現(xiàn)藥物在一段時間后失去了效果。這是怎么回事呢？讓我們一起探討靶向藥物后期失效的秘密。??1.基因變異耐藥性靶向藥物攻擊癌癥細胞的特定基因變異，但隨著時間的推移，癌細胞可能發(fā)生基因變異并產(chǎn)生耐藥性。就像一個魔法盾牌，癌細胞能夠抵抗藥物的攻擊并繼續(xù)生長。???2.腫瘤異質性腫瘤由多種細胞類型組成，靶向藥物可能只能攻擊部分癌細胞，而其他細胞可能繼續(xù)生長和擴散。就像一個迷宮，靶向藥物可能無法找到所有的癌細胞。??3.腫瘤微環(huán)境影響腫瘤周圍的環(huán)境可能阻礙藥物滲透和分布，限制藥物輸送，導致藥物效果降低。就像一條曲折的小路，藥物可能難以到達腫瘤的每一個部分。??4.患者身體狀況變化患者的免疫系統(tǒng)、營養(yǎng)狀況和精神狀態(tài)等變化可能影響藥物的吸收、分布和代謝，降低藥物療效。就像一個復雜的迷宮，患者的身體狀況可能讓藥物的作用變得困難。??5.靶向藥物本身問題藥物的配方或劑量可能不適合患者，副作用可能過于嚴重，導致無法繼續(xù)接受治療。此外，聯(lián)合使用其他藥物可能影響療效。就像一個陷阱重重的寶藏地圖，靶向藥物可能并不總是指向正確的寶藏。??綜上所述，靶向藥物在早期有效但后來失效的原因是多方面的。為提高治療效果，需制定個性化治療方案，定期評估病情和副作用情況，并加強患者教育和心理支持等措施，同時繼續(xù)研究和開發(fā)新的靶向藥物和治療方法。??癌癥腦轉移：影響患者生存的重要因素????癌癥腦轉移（腦轉移瘤）怎么治療？

EGFR擴增與肺癌腦轉移有關？前言EGFR突基因在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中突變頻率最高，特別是在東亞人中達到了約50%的比例，而在白人中僅為15%。目前1/2/3代EGFR-TKI藥物在提高患者的總生存期（OS）、緩解率和無進展生存期（PFS）方面取得了顯著效果。然而，仍有部分患者對治療的反應很差，原因是多方面的，其中RGFR擴增在患者的預后和腦轉移也扮演著重要的角色。EGFR擴增檢測EGFR擴增指的是EGFR基因拷貝數(shù)的增加，通常也是EGFR-TKI非小細胞肺癌耐藥的“旁路”方式。研究還發(fā)現(xiàn)，EGFR擴增與突變之間存在一定的相關性，66%-86.7%的患者同時具有EGFR突變和擴增。此外，未接受治療的EGFR突變患者也可以出現(xiàn)EGFR擴增。因此，在一線EGFR-TKI耐藥后對EGFR突變的非小細胞肺癌患者進行基因檢測時，需要重點關注是否存在EGFR擴增?；驒z測的方法是使用二代NGS技術，也可以通過FISH來檢測，EGFR擴增被定義為大于4的拷貝數(shù)。EGFR擴增與預后的關系一項經(jīng)過回顧的研究顯示，EGFR擴增是EGFR外顯子20插入突變治療中獨立的不良預后。此外，患者相關因素和腫瘤相關因素也可能影響肺癌患者接受EGFR-TKI治療的療效和生存率。各種類型的EGFR突變對EGFR-TKI可能有不一樣的反應，例如相比于EGFR外顯子21-L858A突變的患者，EGFR外顯子19缺失突變的患者具有更長的無進展生存期（PFS）。但是，不同的（ECOG）評分、性別和吸煙情況也會影響靶向治療的反應率和療效。另外，那些同時攜帶其他突變的患者可能會對治療的效果產(chǎn)生影響。過去的研究顯示，肺腺癌患者如果合并了TP53、RB1、PTEN、ERBB2和MET等突變，并且接受一線EGFR-TKIs治療時可能會導致不良的臨床預后。一項觀察性研究，從2019年3月至2022年6月間數(shù)據(jù)中分析了EGFR擴增和無進展期（PFS)的關系。在117名未接受治療的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，確認了22名（占18.8%）EGFR擴增患者。入組患者中，女性有70例（占59.83%），年齡低于70歲的患者有88例（占75.21%），有吸煙歷史的患者有16例（占13.68%）。其中7例患者（占5.98%）接受了第一代EGFR-TKI和安羅替尼的聯(lián)合治療，65例患者（占55.56%）接受了第一代TKI治療，31例患者（占29.06%）接受了第三代TKI治療。圖1，患者篩查流程圖是對患者進行篩查的步驟進行圖像化呈現(xiàn)的圖表?；颊叻肿犹卣鞅狙芯堪l(fā)現(xiàn)，49例（41.9%）患者攜帶19del突變，60例（51.3%）患者攜帶21-L858R突變，8例攜帶罕見的EGFR突變，其中2例為L861Q，2例為I740_K745dupIPVAIK，1例為21p.L858_A859delinsRS，1例為G719X/V834L和1例為G719X/A767V。在22例EGFR擴增患者中，10例（45.5%）為19del突變，11例（50%）為21-L858R突變。詳細的基因組改變?nèi)鐖D1所示，EGFR擴增患者中女性比例高于未擴增患者（77.27%vs.55.79%）。此外，與EGFR未擴增的患者相比，EGFR擴增的患者更容易發(fā)生TP53共突變（86.36%vs.58.95%，P=0.016）。僅16名患者在病情進展時再次接受NGS檢測，其中1例患者攜帶MET擴增，3例患者攜帶T790M突變。圖2EGFR突變和EGFR擴增肺腺癌患者的基因分布和生存游泳圖。A.EGFR突變和EGFR擴增肺腺癌患者基因分布；B.EGFR突變和EGFR擴增肺腺癌患者生存游泳圖。患者生存分析中位隨訪時間為22.47個月。整個組的中位無進展生存期（PFS）為11.43個月，19del亞型為11.43個月，21-L858R亞型為11.23個月，罕見EGFR突變?yōu)?4.07個月。數(shù)圖2B顯示了這22名EGFR擴增患者的生存時間。EGFR擴增中位PFS9.93個月VS非EGFR擴增患者11.47個月。然后，我們進行了單變量分析來評估影響TKI療效的因素。單變量分析表明，骨轉移與較短的PFS有關。相比之下，第三代TKI與良好的PFS有關。然而，EGFR擴增并不是PFS在單變量分析中的有利預后因素。多變量分析表明EGFR擴增仍然不是PFS的有利預后因素。19del和21-L858R患者之間的PFS沒有顯著差異。根據(jù)分層分析結果，我們進一步評估了EGFR擴增在患者亞組中的影響，并發(fā)現(xiàn)EGFR擴增是腦轉移人群中PFS的危險因素。具體數(shù)據(jù)顯示，EGFR擴增與PFS的風險比為2.28（95%置信區(qū)間為1.01至5.14），P值為0.469。圖3，EGFR擴增和非EGFR擴增患者的進展生存曲線比較EGFR擴增和腦轉移的關系另一項研究也同樣顯示了EGFR擴增和腦轉移的關系。2019年6月至2021年9月，廣東一醫(yī)院進行了一項研究共有53名非小細胞肺癌-腦膜轉移患者參與，所有患者為EGFR突變。其中，TP53和EGFR擴增是研究隊列中最常見的兩種基因突變，分別占比例為72%（即53例中的38例）和40%（即53例中的21例）。與初次診斷時相比，EGFR擴增在軟腦膜治療進展時的發(fā)生率要高很多。EGFR擴增患者的卡諾斯克功能狀態(tài)較差（p=0.021），腦脊液壓力較高（p=0.0067）。多變量Cox比例風險回歸模型顯示，EGFR擴增是預后較差的獨立因素（分別為8.3個月和15個月；p=0.017）。在TP53突變的非小細胞肺癌-腦膜轉移患者中，中位存活期比TP53野生型患者短，但差異沒有統(tǒng)計學意義（分別為10個月和17.3個月，p=0.184）。結論：EGFR基因擴增可能是NSCLC腦轉移患者EGFR-TKI失敗的一種潛在耐藥機制，并且與不良的臨床結果有關。圖4，有或沒有表皮生長因子受體(EGFR)擴增的患者的特征。(A)初次診斷或軟腦膜進展時EGFR擴增的檢測率。(B)非小細胞肺癌軟腦膜轉移患者外顯子L858R或外顯子19del突變的EGFR擴增率。(C)先前接受1/2/3EGFR-TKI治療的患者中EGFR擴增率。ns表示沒有顯著性。圖5，總生存率總結通常情況下，患有EGFR擴增的患者往往伴隨TP53基因的突變。研究結果表明，在接受首次EGFR-TKI治療的患者中，EGFR擴增與疾病無進展生存期（PFS）之間沒有直接相關性。然而，亞組分析顯示，EGFR擴增在腦轉移患者中是病情進展的高發(fā)因素，這些發(fā)現(xiàn)表明EGFR擴增可能是特定腦轉移人群的預后因素。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/yJrBXhdyzAznJ7nVSJvm4Q