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鐘鎮(zhèn)鏵主任醫(yī)師 寧波大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 乳腺疾病診療中心 在乳腺癌的幾大類型當中，三陰性乳腺癌屬于腫瘤侵襲性強，惡性程度比較高的一種，常規(guī)的靶向治療和內(nèi)分泌治療，對三陰性乳腺癌患者沒有用武之地。雖說免疫+化療的聯(lián)合治療方案在輔助治療中已經(jīng)成功，但相關(guān)適應(yīng)癥還沒有在國內(nèi)獲批。如何提高三陰性乳腺癌患者的預(yù)后，一直是學(xué)術(shù)界研究的熱點。來自中山大學(xué)腫瘤防治中心的SYSUCC-001研究提示：在標準的輔助化療后，再使用卡培他濱進行為期一年的“節(jié)拍化療”，能夠有效降低患者的疾病復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移和死亡風險，其中5年內(nèi)的復(fù)發(fā)或死亡風險下降9.8%（5年無疾病生存率82.8%vs.73%），遠處轉(zhuǎn)移風險下降10%，都體現(xiàn)了明顯的療效優(yōu)勢（均為絕對風險）。SYSUCC-001研究中采用每天口服兩次卡培他濱，每次650mg/㎡的化療方案。節(jié)拍化療有多種好處，比如更好地抑制腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)增強抗腫瘤免疫力等等[2]。SYSUCC-001研究在隨訪時間到61個月時，其中卡培他濱節(jié)拍化療組有37例患者復(fù)發(fā)、32例死亡，在輔助化療后不接受任何特殊治療的對照組則是56例復(fù)發(fā)、40例死亡。節(jié)拍化療使患者的復(fù)發(fā)或死亡風險相對下降了36%（HR=0.64），遠處轉(zhuǎn)移風險相對下降40%（HR=0.60），其中骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的風險降低非常顯著。而從研究預(yù)設(shè)的亞組分析來看，不管患者的年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67指數(shù)、淋巴管侵犯程度及輔助化療方案如何，節(jié)拍化療患者的復(fù)發(fā)或死亡風險都比對照組要低。總之，SYSUCC-001研究的成功，為早期三陰性乳腺癌患者提供了非?！皟r廉物美”的降低復(fù)發(fā)風險方案，因為卡培他濱是已納入醫(yī)保的化療藥物，這一治療模式每年花費可能只有數(shù)千元，遠遠低于免疫或靶向治療。而且療效明顯。03月15日
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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 前言：Ets轉(zhuǎn)錄因子是細胞內(nèi)最大的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控家族之一，在MAPK（ERK,p38,JNK）,Ca2+依賴的信號通路以及TGFβ信號通路的調(diào)節(jié)下，參與胚胎發(fā)育，細胞的生長分化，凋亡等過程。理解Ets轉(zhuǎn)錄因子的功能對于了解體內(nèi)的免疫過程非常有意義。ETS（E-Twenty-Six）來源于病毒E26的發(fā)現(xiàn),當時在鳥類中以癌基因v-ets被發(fā)現(xiàn)；其后的研究發(fā)現(xiàn)了一系列細胞ETS基因(c-ets)，并依據(jù)E26的英文命名為ETS家族。目前，該家族一共有30多個成員，大多數(shù)有促進細胞增殖、分化、抑制細胞凋亡以及促進細胞與細胞間通訊的生物學(xué)功能。ETS家族成員Ets-1主要參與調(diào)控腫瘤血管的生成，在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中扮演了非常重要的角色。ETS家族的結(jié)構(gòu)ETS家族包括Ets-1,Ets-2,GABPα,Spi-1等，通常包括兩個主要的功能域：轉(zhuǎn)錄激活域（AD）和DNA結(jié)合域(Ets結(jié)構(gòu)域)。DNA結(jié)合域位于羧基末端，由85個氨基酸殘基組成，按照α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4的方式形成螺旋－轉(zhuǎn)角－螺旋（wingedhelix-tum-helix,wHTH）這一結(jié)構(gòu)。由精氨酸和賴氨酸組成的DNA識別區(qū)可以識別GGAA/T這一核心序列，該序列存在于許多基因的5’-側(cè)翼調(diào)節(jié)區(qū)，具有反式激活功能。根據(jù)ETS結(jié)構(gòu)域氨基酸序列的相似程度、位置，人們將ETS基因家族分為Ets，Erg,PEA3等多個亞族。ETS家族成員大部分是轉(zhuǎn)錄激活因子，少部分是轉(zhuǎn)錄抑制因子，如TEL,TCF，部分轉(zhuǎn)錄因子既有轉(zhuǎn)錄激活的作用，又有轉(zhuǎn)錄抑制的作用。ETS-2的結(jié)構(gòu)和作用ETS2基因位于人染色體21q22.2，其轉(zhuǎn)錄翻譯的產(chǎn)物為轉(zhuǎn)錄因子ETS2，通常作為轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合于DNA上GGAA/T這一核心序列。目前認為與細胞對于刺激下反應(yīng)，細胞衰老等通路有關(guān)。ETS2能夠調(diào)控干細胞發(fā)育、細胞衰老及死亡、腫瘤形成過程中的許多基因。這個基因的一個重要的旁系同源基因為ETS1。ETS家族的生理作用ETS家族對于哺乳動物胚胎發(fā)育以及血液生成過程發(fā)揮重要的作用。在早期脊椎動物胚胎發(fā)生過程中，至少有13個ETS基因，包括ETS-1,ETS-2,ETV-2,ETV-6,Fli-1,Erg,FEV,GABPα，Elf-1,Elf-2,Spi-1,Spi-B和Elk在造血及內(nèi)皮細胞中表達。ETS家族能夠調(diào)控許多細胞特異性生長因子的表達。細胞受到細胞因子刺激后，大多數(shù)ETS家組蛋白會發(fā)生磷酸化，進而影響該家族成員的DNA結(jié)合活性，轉(zhuǎn)錄活性以及與其它轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。ETS家族成員可以作為上游信號通路的效應(yīng)器和下游信號通路的啟動器。細胞因子及其受體發(fā)出的信號最后通過MAPK或者JAK-STAT信號，調(diào)節(jié)ETS家族單位的功能活性。ETS家族蛋白參與調(diào)控細胞因子及其受體的表達，包括GM-CSF、CD13/APN、Mab21、HGFR、TGF-β等。1）對CD13/APN的調(diào)控CD13/APN是一種重要的體內(nèi)和體外血管生成調(diào)節(jié)因子。在內(nèi)皮細胞中，Ets-2的表達明顯要高于Ets-1，RAS/MAPK信號通路激活，刺激Ets-2磷酸化后能夠激活CD13/APN啟動子活性，進而誘導(dǎo)CD13/APN基因轉(zhuǎn)錄。2）對肝細胞再生的調(diào)控肝臟在感染條件下，HGF（肝細胞生長因子）通過Ras/MAPK/ERK信號誘導(dǎo)c-ets-1轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)受體c-Met的表達以及促進肝臟的再生。3）對轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β受體II）的調(diào)控TGF-β是亦正亦邪的存在，既能抑制癌前細胞導(dǎo)致的腫瘤進展，也可促使腫瘤的擴散。TGF-βII型受體的正常表達于各類細胞表面。TGF-β促進腫瘤細胞的免疫逃逸，TGF-β可以抑制T細胞和B細胞的增值，并抑制B淋巴細胞產(chǎn)生免疫因子。最近的轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，與野生型基因小鼠對照相比較，CD4+和CD8+T淋巴細胞表明表達顯性失活的TGFBR2能更有效的清除胸腺瘤和黑色素瘤細胞，這一結(jié)果說明T淋巴細胞是TGF-β負性調(diào)控的重要靶點。TGF-β與II型受體結(jié)合可以誘導(dǎo)RI反式磷酸化，從而啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤生長。細胞表面TGF-β受體失活會導(dǎo)致細胞增殖失控，最終產(chǎn)生癌癥，如腸癌，胃癌，乳腺癌等。過表達ERT能夠提高TGF-β受體的表達，從而使腫瘤恢復(fù)對TGF-β的敏感性，抑制腫瘤的生長。4）調(diào)節(jié)細胞的分化Ets-1在B細胞以及淋巴細胞中高表達，并且抑制漿細胞的分化。許多轉(zhuǎn)錄因子參與了血管的發(fā)展，其中便包括Ets家族，其參與了早期內(nèi)皮細胞的分化與血管生成。5）調(diào)控細胞凋亡ETS家族的大部分成員表現(xiàn)為抗凋亡。缺氧能夠快速誘導(dǎo)Ets-1表達，Ets-1隨后調(diào)控下游VEGF,uPA，MMP等一些列乏氧相關(guān)基因的表達，增加細胞對于缺氧的耐受。在肺癌中，Ets-1可以促進BH3結(jié)構(gòu)域凋亡誘導(dǎo)蛋白Bid，細胞色素P450，Caspase-4等基因的表達上調(diào)，抗細胞凋亡因子-1，環(huán)氧合酶-2，AXL受體絡(luò)氨酸激酶，凋亡抑制蛋白2和MDM2等基因的下調(diào)，促進內(nèi)皮細胞的凋亡。紅細胞白血病中，F(xiàn)li-1發(fā)揮促細胞增殖，抑制細胞凋亡的作用。進一步研究提示Fli-1通過抑制SHIP-1(含有SH2結(jié)構(gòu)的5’肌醇磷酸酶-1)，抑制紅細胞分化，誘導(dǎo)白血病的發(fā)生，提示Fli-1是一個潛在靶點。ETS家族不僅可以單獨調(diào)控細胞的生長、分化、凋亡，還可以同時調(diào)控兩種或以上的過程。ETS家族成員在同種細胞不用時期，也可能發(fā)揮不同的作用，這里比較有代表性的就是Ets-1,Ets-2，在不同時期以及不同細胞中均可以發(fā)揮不同的作用，因此研究的空間巨大。結(jié)語針對該家族，目前研究主要集中在轉(zhuǎn)錄因子Ets-1，通過抑制Ets-1，從而抑制腫瘤細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移、血管生成、增殖等。雖然ETS家族各成員在生理以及病理的重要功能逐漸被證實，但其在各種疾病中的調(diào)控信號以及作用的靶基因仍不清楚。通過研究ETS家族基因與其靶基因的相互作用，并通過研究與ETS家族基因相互作用的基因有助于了解其在生理病理過程以及惡性腫瘤中的發(fā)展規(guī)律，并為臨床診療提供依據(jù)。參考文獻[1]曾紅,楊洋,安輸,郭曉汐,郝倩,徐天瑞,劉瑩.Ets轉(zhuǎn)錄因子的生理作用研究進展[J].中國藥理學(xué)通報,2017,33(12):1645-1650.DOI:10.3969/j.issn.1001-1978.2017.12.005.2022年12月17日661
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孔祥溢副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 乳腺外科 大家好，我是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科的孔祥義，呃，今天呢，跟大家分享一下我對腫瘤學(xué)研究，腫瘤學(xué)臨床實踐，未來發(fā)展趨勢的一些個人看法。那第一個呢，就是未來我們勢必要更加深刻的立足于信息學(xué)和數(shù)學(xué)，突破腫瘤研究和臨床診療的范式。那這里所說的這個信息學(xué)、數(shù)學(xué)啊，實際包括了當前已經(jīng)發(fā)展起來的人工智能啊，大數(shù)據(jù)的深度挖掘，互聯(lián)網(wǎng)+區(qū)塊鏈，虛擬現(xiàn)實，增強現(xiàn)實，5G網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，源與宙等等這些高新信息科技，對于我們臨床腫瘤學(xué)來說，這些信息科技絕不僅僅只是作為一種輔助診療，輔助研究的工具手段，而是說我們要深刻的立足于他們，依賴于他們，以他們?yōu)榛?，甚至于說以他們?yōu)楹诵?，可以說這些信息科學(xué)技術(shù)會重塑整個醫(yī)療生態(tài)圈，這是對歷史上任何一種醫(yī)學(xué)模式的一種突破，一種革命。舉個例子，比如說現(xiàn)在我們已經(jīng)實現(xiàn)了這種AI賦能的藥物研發(fā)，在過去我們設(shè)計一種新藥。 憑借的那就是藥物學(xué)專家的經(jīng)驗，那在這里邊兒肯定會有很大的主觀性，更不用說還要付出各種代價，承擔各種比如說高投入，長周期的這種風險，但是我們可以現(xiàn)在利用人工智能啊，構(gòu)建物理模型，構(gòu)建藥物化學(xué)模型，細胞響應(yīng)模型，基于大數(shù)據(jù)，基于深度學(xué)習(xí)的算法，我們進行分子模擬，2022年07月24日558
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孟祥姣主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放療科 ?2022年3月24日，靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的新一代抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物Trastuzumabderuxtecan（德喜曲妥珠單抗，DS-8201或T-DXd）的DESTINY-Breast03研究中期分析報告全文正式發(fā)表于全球四大醫(yī)學(xué)期刊之首、美國麻省醫(yī)學(xué)會《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NewEnglandJournalofMedicine，NEJM）[1]，這一突破性探索成果載入國際頂級學(xué)術(shù)史冊，再次閃耀于國際舞臺聚光燈下，吸引了全球?qū)W術(shù)界關(guān)注的目光。登頂學(xué)界之巔，革新全球?qū)嵺`???DESTINY-Breast03研究中期數(shù)據(jù)在NEJM正式全文發(fā)表，?充分印證了該研究突破性的價值和DS-8201卓越的療效實力。研究從啟動到發(fā)表。???回溯DESTINY-Breast03研究的驚艷足跡，一路走來高光不斷：于2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（2021ESMO）LBA1首次重磅公布突破性陽性結(jié)果，震撼全球?qū)W術(shù)界；隨后迅速改寫ESMO、ABC6及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）等一系列國際權(quán)威指南，成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療優(yōu)選，改變了T-DM1長達9年的首選地位，革新了全球?qū)嵺`標準；2021年圣安東尼奧乳腺癌研討會（2021SABCS）公布腦轉(zhuǎn)移亞組分析數(shù)據(jù)，驗證了DS-8201對于腦轉(zhuǎn)移人群的確切價值；2021年12月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）突破性療法認證，2022年1月獲FDA優(yōu)先審評資格；2022年日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會(2022JSMO)公布亞洲亞組數(shù)據(jù)，證實了DS-8201組亞洲人群與整體人群一致的生存獲益；在國內(nèi)，2022年3月21日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理了DS-8201的上市申請，獲批令人期待，中國患者即將迎來這一引領(lǐng)ADC新時代的“神奇”藥物。???????????????????????????????續(xù)寫傳奇，滿足二線治療未盡之需????乳腺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，HER2陽性占比20%左右[5]。對于HER2陽性晚期乳腺癌，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療一線標準治療的中位PFS約為18.7個月[6]，T-DM1二線標準治療中位PFS僅為9.6個月[7]，無論從療效水平還是方案選擇上，都存在巨大的未被滿足的治療需求。因此，DESTINY-Breast03研究的革命性成功意義重大。???自DESTINY-Breast01研究開始，DS-8201已顯示了不凡的實力和巨大的潛力，對中位經(jīng)治6線的HER2陽性晚期乳腺癌患者，中位PFS達19.4個月，中位總生存期（OS）達24.6個月，疾病控制率（DCR）高達97.3%，已在40多個國家被批準用于HER2陽性晚期乳腺癌三線及以上治療。前移至二線治療，DESTINY-Breast03研究再續(xù)傳奇，DS-8201創(chuàng)造了整個晚期乳腺癌領(lǐng)域PFS新的歷史紀錄，為患者帶來了新的生存希望。???截至中期分析時，盡管OS數(shù)據(jù)成熟度還很低，但從生存曲線可以看到，兩組早期、持續(xù)分離，DS-8201組較T-DM1組顯示出明顯的獲益趨勢，12個月OS率分別為94.1%和85.9%（HR=0.55，95%CI：0.36~0.86，P=0.007）（圖3）。目前仍有407例患者在隨訪中，OS更新數(shù)據(jù)值得期待。安全性可控可管，有力支撐臨床實踐????藥物安全性是保障臨床實踐持續(xù)治療的基本條件，也是廣大臨床醫(yī)生尤為關(guān)切的焦點。DESTINY-Breast03研究中，DS-8201的總體安全性表現(xiàn)與DESTINY-Breast01研究一致，未觀察到新的不良事件，也沒有因藥物不良反應(yīng)死亡的病例；且兩組任意級別不良事件、≥3級不良事件發(fā)生率均相當。DS-8201組和T-DM1組中位治療持續(xù)時間分別為14.3個月和6.9個月，反映出DS-8201良好的耐受性和更持久的緩解。????對于備受關(guān)注的藥物相關(guān)間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎，DS-8201的表現(xiàn)也令人放心，主要為1~2級、大多數(shù)患者在數(shù)據(jù)截止時已恢復(fù)，未見4～5級發(fā)生。隨著臨床上對ILD不良事件認識的深入和管理經(jīng)驗的積累，較以往也能夠更好地預(yù)防和處理?？傮w而言，從研究中看到，DS-8201的不良反應(yīng)可管理、可控制，為臨床應(yīng)用奠定了良好基礎(chǔ)。????????????????????????????????????結(jié)構(gòu)升級?????卓越的療效和可靠的安全性離不開DS-8201作為新一代ADC藥物在結(jié)構(gòu)設(shè)計和藥學(xué)機制方面的多重獨特優(yōu)勢。???????首先，與傳統(tǒng)的抗HER2單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相比，DS-8201殺傷腫瘤的機制不僅僅依賴于HER2信號通路的阻斷，且抗腫瘤作用明顯更強、更持久，對異質(zhì)性腫瘤也更為有效。????ADC結(jié)構(gòu)方面，DS-8201由曲妥珠單抗、可裂解四肽連接子和拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑（DXd）組成，其獨特性主要體現(xiàn)在以下幾點。其一，高活性載藥DXd賦予了DS-8201更強效的抗腫瘤作用，可避免微管蛋白抑制劑繼發(fā)性耐藥。其二，高度穩(wěn)定的腫瘤特異酶切四肽連接子，化學(xué)性質(zhì)經(jīng)過優(yōu)化，實現(xiàn)了高達8:1的藥物抗體比（DAR），大幅增強了DS-8201的腫瘤殺傷作用。其三，可裂解的四肽連接子在血液循環(huán)中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，避免了提前釋放載藥，藥物脫落率低從而降低毒副反應(yīng)。其四，DS-8201具有高效的“旁觀者效應(yīng)”，不僅進一步增強療效，還使其抗腫瘤作用不局限于HER2高表達的腫瘤，對HER2低表達及HER2異質(zhì)性腫瘤依舊有效。（中國醫(yī)學(xué)論壇報，徐兵河）2022年04月05日5338
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鄭剛副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外二病區(qū) 乳腺癌激素受體（HR）陽性且人表皮生長因子受體2（HER2）陰性患者約占總體70%，內(nèi)分泌治療顯著改善了這部分患者預(yù)后，但仍有約23%的患者于5年后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，約38%的患者于25年后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，乳腺癌總體5年生存率達到90.3%，但晚期乳腺癌患者5年生存率僅29.0%，晚期患者的治療還面臨巨大的挑戰(zhàn)，內(nèi)分泌耐藥后仍需更多的靶向藥物來滿足晚期患者的治療需求。 隨著對內(nèi)分泌耐藥機制及雌激素信號通路進一步了解，陸續(xù)有一些靶向藥物研發(fā)應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，例如CDK4/6抑制劑、PI3K-Akt-mTOR通路抑制劑、HDAC 抑制劑等。 1. CDK4/6 抑制劑 腫瘤的發(fā)生與細胞周期調(diào)控的紊亂息息相關(guān)。在G1向S期轉(zhuǎn)變過程中，CyclinDCDK4/6-Rb通路調(diào)節(jié)起到了關(guān)鍵作用，該通路失調(diào)是內(nèi)分泌耐藥的機制之一。研究表明，約58%的luminal B型乳腺癌及29%的luminalA型乳腺癌存在Cyclin D1基因的擴增，導(dǎo)致CyclinD-CDK4/6-Rb通路的異常激活，細胞分裂增加。CDK4/6抑制劑通過抑制cyclin D-CDK4/6復(fù)合物對RB蛋白的磷酸化，從而阻斷腫瘤細胞的增殖。 目前共有3種CDK4/6 抑制劑獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，分別是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿貝西利（abemaciclib），其中哌柏西利、阿貝西利已于我國大陸上市。PALOMA系列、MONALEESA系列和MONARCH 系列臨床試驗均證明了CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的有效性和安全性。發(fā)表于JAMA 的一項薈萃分析表明，相比單獨內(nèi)分泌治療，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。由于不同類別CDK4/6 抑制劑的作用機制、用法用量、適應(yīng)癥及不良反應(yīng)不完全一致，因此需要根據(jù)患者的具體情況合理選擇CDK4/6 抑制劑及聯(lián)合藥物。 (1) 哌柏西利（palbociclib，愛博新） 哌柏西利由輝瑞公司研發(fā)，是第一個獲FDA批準與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制劑，并在2018年7月31日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準于中國大陸上市。PALOMA-1研究發(fā)現(xiàn)哌柏西利聯(lián)合來曲唑顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療的PFS，該結(jié)果使得FDA加速了對哌柏西利的審批。PALOMA-2研究進一步驗證了哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療的臨床有效性，研究表明哌柏西利聯(lián)合治療組較安慰劑組PFS 延長了近1 倍，與PALOMA-1研究結(jié)果一致。 PALOMA-3研究奠定了哌柏西利與氟維司群聯(lián)合治療內(nèi)分泌耐藥HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的基礎(chǔ)，其聯(lián)合治療組中位PFS 較安慰劑組延長了5.4個月（9.2mVS 3.8m，HR:0.422），同時患者OS也有獲益（34.9m VS 28.0m；HR:0.814）。對PALOMA-3研究臨床數(shù)據(jù)進行亞組分析發(fā)現(xiàn)ECOG/PS評分為0分、內(nèi)分泌治療敏感、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、未接受晚期階段化療的患者使用哌柏西利治療OS獲益更多?！?021CSCO乳腺癌診療指南》推薦未經(jīng)內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療選擇AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑，既往內(nèi)分泌治療失敗的患者推薦AI 或氟維司群聯(lián)合CDK4/6 抑制劑治療。哌柏西利雖使晚期乳腺癌患者獲益頗多，但仍有耐藥發(fā)生。對PALOMA-3臨床試驗中入組患者進行基因檢測后發(fā)現(xiàn)CCNE1基因擴增、獲得性PI3KCA及ESR1 Y537S突變可能是導(dǎo)致耐藥的原因，目前CDK4/6抑制劑耐藥原因尚不明確，需進一步研究。哌柏西利耐藥患者的進一步治療仍在探索中。在哌柏西利聯(lián)合氟維司群耐藥后患者PDX模型提示相較卡培他濱而言，艾立布林具有更好的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，哌柏西利耐藥后應(yīng)用阿貝西利仍可延長患者PFS，且既往哌柏西利臨床獲益持續(xù)時間與后續(xù)阿貝西利治療持續(xù)時間無關(guān)。 哌柏西利安全性好，患者可耐受度高。最常見的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少、感染、白細胞減少及疲乏等。對于老年患者（年齡≥65歲）無需調(diào)整劑量，中、重度肝腎損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，重度肝損傷（Child-PughC級）患者劑量應(yīng)調(diào)整為75mg/天。應(yīng)用哌柏西利過程中避免應(yīng)用CYP3A強效抑制劑，以免發(fā)生藥物相互作用。 (2) 阿貝西利（abemaciclib，唯擇） 阿貝西利是禮來公司研發(fā)的新型CDK4/6抑制劑，MONARCH-2研究針對內(nèi)分泌治療進展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中70%受試者為AI耐藥。與安慰劑聯(lián)合氟維司群組對比，阿貝西利聯(lián)合氟維司群組PFS獲益更多（16.4m VS 9.3m；HR：0.553）。因此既往AI耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線用藥推薦氟維司群聯(lián)合阿貝西利方案。MONARCH-3進一步探索了絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療中阿貝西利的療效，結(jié)果表明阿貝西利聯(lián)合AI使中位PFS延長了近14個月（28.18m VS 14.76m，HR=0.540），MONARCH plus臨床試驗在中國注冊的Ⅲ期臨床試驗，明確了阿貝西利的在中國人群一、二線治療中的有效性?；谠撆R床研究，阿貝西利在2020年12月31日于我國大陸上市。MONARCH-E旨在探索阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療能否進一步改善高風險HR+/HER2-乳腺癌患者的iDFS，中期隨訪結(jié)果提示2年iDFS 率得到改善，目前該研究仍在隨訪中，期待最終結(jié)果。 阿貝西利覆蓋了CDK4、CDK6、CDK2、CDK9等靶點，其作用機制及不良反應(yīng)與其它CDK4/6抑制劑不全相同。阿貝西利的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)癥狀更加明顯，其中腹瀉發(fā)生率為82.3%。另外，中性粒細胞減少、疲乏、感染、貧血等也是其主要不良反應(yīng)。 一項關(guān)于MONARCH2、MONARCH3臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，老年患者（≥65 歲）腹瀉、惡心、食欲下降及靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率更高，因此老年人應(yīng)用阿貝西利時要更加注意患者不良反應(yīng)，及時調(diào)整劑量。 (3) 瑞博西尼（ribociclib，Kisqali） 瑞博西尼是諾華研發(fā)，由于MONALEESA-2臨床數(shù)據(jù)顯著，2017年3月13日FDA批準其與AI聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療。MONALEESA-3研究了瑞博西尼聯(lián)合氟維司群治療的有效性，結(jié)果表明未曾接受內(nèi)分泌治療的患者（HR:0.577）及既往內(nèi)分泌治療進展患者（HR:0.565）PFS均有獲益。MONALEESA-7臨床研究確定了絕經(jīng)前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者應(yīng)用瑞博西尼聯(lián)合戈舍瑞林及內(nèi)分泌治療的有效性。一項關(guān)于MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7 臨床試驗的亞組分析表明，不論年齡、是否伴隨骨、肝或肺轉(zhuǎn)移，既往接受治療方式及轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量情況，患者在瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療組均可獲益。種族亞組分析中，MONALEESA-3亞洲人群無獲益，HR為1.353（95%CI：0.574-3.186），由于MONALEESA系列入組人群中亞洲人群較少，仍需大型臨床試驗進一步探究。目前推薦瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療應(yīng)用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一線或二線治療。瑞博西尼最常見的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥及惡心，可以通過減少劑量來緩解不良反應(yīng)。初始劑量推薦600mg/天，服用21天停藥7天，28天為一個周期，每次劑量調(diào)整減少200mg，若低于200mg則停藥。通過減少劑量對不良反應(yīng)進行管理，劑量的減少不會導(dǎo)致療效減弱。 遺憾的是，瑞博西利尚未在中國大陸上市。總體而言，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的預(yù)后，常見不良反應(yīng)有中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、貧血、疲勞、腹瀉、發(fā)熱性中性粒細胞減少、惡心和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高等。其中哌柏西利與瑞博西利臨床試驗患者中有60%以上發(fā)生3/4 級中性粒細胞減少癥，胃腸道反應(yīng)在阿貝西利聯(lián)合組發(fā)生率較高，MONARCH系列腹瀉發(fā)生率82.3%。瑞博西利應(yīng)用時需注意其QTcF延長的副作用，定期監(jiān)測心電圖。 2. PI3K-Akt-mTOR 通路抑制劑 PI3K 通路是受體型酪氨酸激酶（RTK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中一個非常重要的通路。RTK磷酸化后激活PI3K，活化的PI3K將PIP2磷酸化為PIP3，進一步激活下游的效應(yīng)分子，如Akt 等，通過Akt對多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、分化、凋亡等多個過程。因此PI3K通路異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已有研究證實，PI3K-Akt-mTOR通路的過度活化與乳腺癌相關(guān)，PIK3CA 突變是內(nèi)分泌耐藥的重要機制之一，通過靶向該通路可以改善內(nèi)分泌耐藥患者預(yù)后。 (1) Alpelisib（BYL719） Alpelisib 是由諾華研發(fā)的選擇性PI3Kα抑制劑。SOLAR-1是一項大型的Ⅲ期臨床試驗，該臨床試驗共入組572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，對比Alpelisib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群的臨床有效性。PIK3CA突變患者Alpelisib聯(lián)合組較安慰劑組中位PFS顯著延長（11.0m VS 5.7m，HR:0.65），治療6個月時無疾病進展生存率為44.4%；PIK3CA 野生型患者中位PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SOLAR-1研究的陽性結(jié)果使美國FDA批準Alpelisib用于伴隨PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。Ⅱ期臨床試驗BYLieve入組了既往治療進展的HR+/HER2-伴隨PIK3CA 突變晚期乳腺癌患者共336名，其中224名患者既往CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療耐藥。該研究根據(jù)患者既往治療方式分為A、B、C三組，主要研究終點為用藥6個月時無疾病進展生存率。目前46.1%的患者達到了主要研究終點，其中A 組（既往應(yīng)用CDK4/6 抑制劑聯(lián)合AI進展）6個月無疾病進展生存率為50.4%（95% CI, 41.2-59.6），中位PFS為7.3 個月；B組（既往應(yīng)用CDK4/6 抑制劑聯(lián)合氟維司群進展）6個月無疾病進展生存率為32.2%，中位PFS 為5.7個月。目前該研究仍在隨訪中，期待進一步的數(shù)據(jù)結(jié)果。 Alpelisib 最常見的 3 /4 級不良事件為高血糖、皮疹和腹瀉。在Alpelisib 應(yīng)用過程中需至少連續(xù)兩周每周評估一次空腹血糖（FPG），之后每4周評估一次HbA1c。對既往糖耐量受損患者、糖尿病患者、肥胖患者及老年患者應(yīng)用過程中注意高血糖的發(fā)生。皮疹可通過抗組胺藥物的預(yù)處理減少。目前推薦HR+/HER2-且PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制劑耐藥后可應(yīng)用Alpelisib 與來曲唑/氟維司群聯(lián)合治療，但Alpelisib尚未在中國大陸上市。 (2) Capivasertib（AZD5363） Capivasertib為口服選擇性AKT抑制劑。FAKTION是一項隨機對照、雙盲的Ⅱ期臨床試驗，評估了絕經(jīng)后HR+/HER2-乳腺癌患者AI耐藥后氟維司群聯(lián)合Capivasertib的安全性和有效性。結(jié)果表明Capivasertib聯(lián)合氟維司群較安慰劑聯(lián)合氟維司群PFS獲益更多（10.3m VS 4.8m；HR:0.58）。Capivasertib聯(lián)合組最常見的3/4 級不良事件為高血壓、腹瀉、皮疹、感染和疲乏，耐受尚可。該臨床研究仍在隨訪中，OS獲益待評估。尚缺乏大型Ⅲ期臨床試驗對Capivasertib 的臨床有效性評估，AKT抑制劑可能為內(nèi)分泌耐藥后治療的一個靶點。 (3) 依維莫司（everolimus） 依維莫司是由諾華研發(fā)的一種口服mTOR抑制劑。一項國際多中心、雙盲、Ⅲ期臨床研究BOLERO-2奠定了依維莫司聯(lián)合依西美坦在阿那曲唑/來曲唑治療耐藥后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中治療的基礎(chǔ)。BOLERO-2研究數(shù)據(jù)表明，對比安慰劑聯(lián)合依西美坦，依維莫司聯(lián)合依西美坦顯著延長患者的中位PFS（7.8m VS 3.2m；HR:0.45）,依維莫司組臨床獲益率為51.3%，較安慰劑組獲益更多，且有統(tǒng)計學(xué)意義。BOLERO-2研究未納入應(yīng)用CDK4/6抑制劑進展的患者，由于目前CDK4/6抑制劑已成為HR+晚期乳腺癌患者標準一線治療，一項小型臨床研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑耐藥不會影響依維莫司后續(xù)療效。由于其樣本量較小，結(jié)果待大型臨床試驗進一步評估。TRINITI-1臨床研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑治療進展后晚期乳腺癌患者在聯(lián)合瑞博西尼聯(lián)合依西美坦治療的基礎(chǔ)上，添加依維莫司可進一步改善患者的PFS 且不良反應(yīng)尚可耐受。這也表明在CDK4/6抑制劑耐藥后阻滯PI3K-Akt-mTOR 通路來提高患者預(yù)后的可行性。依維莫司的不良反應(yīng)主要有口腔炎、皮疹、 乏力、腹瀉、惡心、食欲下降及非感染性肺炎。其不良反應(yīng)一般為輕度或中度，通?？梢酝ㄟ^減少/中斷劑量來控制，很少發(fā)生停藥事件。 3. HDAC 抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)控異?？赡芘c乳腺癌內(nèi)分泌耐藥相關(guān)。組蛋白去乙?；揎検艿浇M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；福℉DAC）的調(diào)控。HDAC共18種亞型，其中I 類HDAC（HDAC1、2、3、8）與細胞增殖相關(guān)，Ⅱ類HDAC（HDAC4-7、9、10）參與細胞遷移、分化及血管生成。HDAC過表達影響了p53基因、myc基因、RUNX3、STAT3及ER等多種癌基因和原癌基因的表達，從而抑制了腫瘤細胞的增殖。研究表明以上HDAC 的表達水平影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，可作為乳腺癌新的治療靶點。目前HDAC抑制劑在乳腺癌，如西達本胺、MS-275、SAHA、LBH589 等。 (1) 西達本胺（Chidamide，愛譜沙） 西達本胺是由我國微芯生物自主研發(fā)的首個口服HDAC抑制劑，與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用可有效改善內(nèi)分泌耐藥晚期患者的預(yù)后。ACE研究是一項多中心、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，其以中國人群為主要研究人群，入組了365例ER+/HER2-內(nèi)分泌耐藥的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，中位隨訪時間為13.9個月，西達本胺聯(lián)合組較安慰劑聯(lián)合依西美坦組顯著改善了患者PFS（7.4m VS 3.8m；HR:0.75）?；谠摻Y(jié)果，2019年中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準西達本胺應(yīng)用于HR+/HER2-晚期內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者。該藥安全性好，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，包括中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和白細胞減少癥，臨床應(yīng)用中注意監(jiān)測全血細胞計數(shù)。 (2) MS-275（Entinostat，恩替特諾） 恩替特諾是一種新型口服的HDAC抑制劑，ENCORE301是一項Ⅱ期臨床研究，研究表明恩替特諾聯(lián)合依西美坦較安慰劑聯(lián)合依西美坦可進一步改善既往NSAIs耐藥晚期乳腺癌患者的PFS及OS。ENCORE301的研究結(jié)果提示恩替特諾聯(lián)合依西美坦可作為HR+晚期患者NSAIs 耐藥后的選擇。E2112是一項Ⅲ期臨床研究，進一步探索了恩替特諾對內(nèi)分泌耐藥患者的有效性。遺憾的是，最新公布的結(jié)果表明恩替特諾聯(lián)合組PFS及OS 與安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)差異，恩替特諾未能改善AI 耐藥后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，暫不推薦應(yīng)用于臨床。 4. FGFR 抑制劑 成纖維生長因子受體（FGFR）屬于生長因子受體，其家族包括4個成員：FGFR1-4。FGFR 過度激活下游PI3K 及MAPK 級聯(lián)信號通路，引起內(nèi)分泌耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，約16%-27% luminal B型乳腺癌存在FGFR1基因的擴增，約10%的乳腺腫瘤發(fā)生了2-4倍FGFR4基因的擴增，在HR陽性的乳腺癌組織中該基因擴增更加頻繁。沉默F(xiàn)GFR1的siRNA可逆轉(zhuǎn)他莫昔芬耐藥，提示他莫昔芬耐藥可能與FGFR1擴增相關(guān)。此外，F(xiàn)GFR1基因擴增的患者同時伴隨PR 陰性及ki-67高表達，可能與乳腺癌內(nèi)分泌不良預(yù)后相關(guān)。FGFR1擴增是哌柏西利和瑞博西利的原發(fā)耐藥標志物。這些結(jié)果為FGFR抑制劑對內(nèi)分泌耐藥后乳腺癌的治療提供了依據(jù)，已有多種FGFR靶向藥物正進行臨床前研究，尚無FGFR抑制劑應(yīng)用于乳腺癌臨床治療。 Dovitinib 為FGFR1-3、VEGFR1-3及其他受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑。一項Ⅱ期臨床研究評估了Dovitinib聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-內(nèi)分泌治療進展后的晚期乳腺癌患者中的療效，擬入組150名患者，由于FGFR基因擴增頻率低于預(yù)期，入組速度過慢，僅納入97例患者就提前關(guān)閉。該研究結(jié)果表明FGFR 基因擴增患者的中位PFS 較FGFR基因未擴增患者顯著延長（10.5m VS 5.5.m；HR：0.64），達到了預(yù)定義優(yōu)勢。目前無大型Ⅲ期臨床試驗進一步證明其有效性及安全性，暫不推薦應(yīng)用于臨床。 5. IGF-1R 抑制劑 胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是生長激素作用的主要介質(zhì)之一。IGF與其受體及胰島素生長因子結(jié)合蛋白結(jié)合，一方面激活下游PI3K/Akt/mTOR及ras/raf/MEK信號通路，促進細胞增殖，另一方面通過激活Bcl2拮抗劑，抑制細胞凋亡。至少50%乳腺癌中存在IGF-IR過度表達和過度磷酸化。目前抑制IGF-1R信號通路的藥物可分為三類：單克隆IGF-1R抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）及IGF配體抗體。 Xentuzumab 是一種新型IGF-1單克隆抗體。在II期 XENERA-1臨床試驗中與依維莫司和依西美坦聯(lián)合用于HR+/HER2-晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者。在總體人群中，與依維莫司聯(lián)合依西美坦組相比，接受Xentuzumab聯(lián)合治療的患者的PFS 沒有顯著改善。進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，在無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中，與依維莫司聯(lián)合依西美坦組相比，Xentuzumab聯(lián)合組PFS 較優(yōu)。目前正在進行的 II 期臨床試驗 (NCT03659136) 研究了Xentuzumab聯(lián)合依維莫司、依西美坦對于 HR+/HER2晚期且無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)后乳腺癌患者的有效性，該臨床試驗仍在招募患者中。 6. 其他靶向藥物研究 內(nèi)分泌耐藥還可能與RET激活性突變與重排、MAPK/MEK 通路過激活及雄激素受體（AR）等相關(guān)。轉(zhuǎn)染重排（RET）基因編碼受體酪氨酸激酶（RTK），它的激活型突變體與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān)。RET激活型突變可導(dǎo)致和ERK1/2 和AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異?；罨?，引起細胞過度增殖。研究發(fā)現(xiàn)，RET激活型突變和融合能與他莫昔芬耐藥相關(guān)，可作為乳腺癌應(yīng)用TKI治療的預(yù)測性生物標記物。Ⅱ期臨床試驗FURVA研究評價了RET抑制劑Vandetanib 聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-晚期骨轉(zhuǎn)移且內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者中的療效，總體人群PFS、OS未見明顯改善，總RET蛋白高表達人群中PFS和OS獲益更多。司美替尼（selumetinib）是一種靶向MEK 的TKI，通過抑制MEK1和MEK2進而抑制腫瘤增殖。司美替尼已獲批應(yīng)用于1型神經(jīng)細胞瘤患者，在乳腺癌患者中Ⅱ期臨床研究正在進行。AR在ER陽性乳腺癌中的作用存在爭議，有研究認為AR 具有腫瘤抑制作用，激活A(yù)R可作為ER陽性乳腺癌患者的治療選擇。Cochrane 等研究發(fā)現(xiàn)AR/ERα≥2.0 的患者較AR/ERα＜2.0 的患者他莫昔芬失敗了增加了4 倍。對AR作用認識的不統(tǒng)一限制了以AR為靶點治療的進展。其他靶向克服內(nèi)分泌耐藥正在研發(fā)中，期待更多的靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療可讓更多的HR 陽性晚期乳腺癌患者獲益。2022年01月01日1731
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鄭剛副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外二病區(qū) 近年來抗HER2靶向藥物領(lǐng)域涌現(xiàn)出了眾多新型藥物，為HER2陽性晚期乳腺癌，尤其是HP雙靶、T-DM1經(jīng)治的患者提供了新的治療策略。 1. 一二線治療新布局 (1) 未用過曲妥珠單抗或符合再使用的患者 未用過曲妥珠單抗或符合再使用的患者，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療已成為一線治療標準。CLEOPATRA研究是一項Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，入組808例HER2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在比較曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上，增加帕妥珠單抗是否能夠進一步改善HER2陽性晚期乳腺癌患者的預(yù)后，以及三藥聯(lián)合治療的安全性。該研究首次證明在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗能夠改善HER2陽性晚期乳腺癌的無進展生存和總生存，但不增加心臟毒性及其他毒性。與此同時，橋接試驗PUFFIN研究也驗證了HP雙靶聯(lián)合多西他賽對于中國HER2 陽性晚期乳腺癌一線治療的療效。到目前為止，國內(nèi)外指南一致推薦帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療作為HER2 陽性晚期乳腺癌患者一線治療的標準方案。 根據(jù)2021年最新中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南，HER2陽性晚期乳腺癌的解救治療中“曲妥珠單抗聯(lián)合化療”調(diào)整為“H+化療”。H 指“抗HER-2單抗”，包括我國已上市的曲妥珠單抗及其生物類似藥，以及伊尼妥單抗。HLX02-BC01 是一項隨機、雙盲、國際多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在評估漢曲優(yōu)和原研曲妥珠單抗在未經(jīng)系統(tǒng)治療的HER-2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效、安全性和免疫原性。該研究共入組了649例受試者，受試者按照1:1 的比例隨機接受漢曲優(yōu)聯(lián)合多西他賽或歐洲市售曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽，主要終點為24周的總緩解率（ORR24）。研究結(jié)果充分證明漢曲優(yōu)與原研曲妥珠單抗在HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有相似的療效和安全性。NCCN、ESMO等國際權(quán)威指南均對生物類似藥高度認可，新版CSCO指南新增“生物類似藥”的章節(jié)，標志著生物類似藥正式走進了中國乳腺癌權(quán)威指南的推薦行列。 (2) 曲妥珠治療失敗的患者 近年來，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱也已奠定中國HER2陽性晚期乳腺癌的標準二線治療地位。吡咯替尼是中國自主研發(fā)的抗HER2靶向藥物，是一種口服、不可逆的泛HER家族TKI，以I 期研究結(jié)果登頂JCO雜志，憑借II期研究數(shù)據(jù)獲得NMPA的優(yōu)先審批上市，III 期研究PHENIX、PHOEBE 分別于2019 年、2020年在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上進行口頭發(fā)言，兩項研究交相輝映，相互驗證，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱已成為中國HER2 陽性晚期乳腺癌的標準二線治療策略。2020年7月，吡咯替尼獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）完全批準，聯(lián)合卡培他濱用于治療HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中發(fā)揮不可或缺的作用。T-DM1是一種靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。2017年發(fā)布在英國《柳葉刀腫瘤學(xué)雜志》上EMILIA 隨機非盲Ⅲ期研究最終總生存描述性分析報告，對T-DM1與卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼用于HER2陽性晚期乳腺癌既往治療失敗患者進行了比較，結(jié)果表明即使存在交叉治療，T-DM1仍改善了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往治療失敗患者的總生存，并肯定了T-DM1治療有限性和安全性。 2. 后線治療新突破 目前HER2 陽性乳腺癌公認的后線可選用的標準治療方案還是比較有限的。令人驚喜的是，近年來新型藥物的出現(xiàn)為后線治療提供了更多治療選擇。 (1) 來那替尼 來那替尼屬不可逆泛HER家族TKI，其以ExteNET研究結(jié)果獲批準用于HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助強化治療，是首個也是目前唯一一個獲得早期HER2陽性乳腺癌輔助治療適應(yīng)癥的TKI。一項全球多中心、隨機開放的NALA 研究納入了共621例既往接受過≥2種靶向治療的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，評估來那替尼聯(lián)合卡培他濱(N+C 組)對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱(L+C)的療效性及安全性。該研究結(jié)果證實了在晚期HER2陽性乳腺癌中，來那替尼相較于拉帕替尼，對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、TDM1等經(jīng)治患者具有更優(yōu)的治療效果，同時可預(yù)防和延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，為HER2陽性晚期乳腺癌提供了新的治療方案。2021 年CSCO指南更新中，對于曲妥珠單抗失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者，Ⅲ級推薦中新增“來那替尼+卡培他濱（2B）”方案，奠定了來那替尼在中國乳腺癌標準治療中的地位。 (2) DS-8201a DS-8201a是近年來抗HER2靶向領(lǐng)域的最重磅藥物，其與T-DM1同屬抗體藥物偶聯(lián)物，由曲妥珠單抗通過肽基連接體偶聯(lián)一種新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd構(gòu)建而成，通過曲妥珠單抗的導(dǎo)向?qū)崿F(xiàn)DXd的靶向殺傷。因其具有更高比例的藥物抗體比、更強效的細胞毒藥物以及更強的旁觀者效應(yīng)，療效不容小覷。DESTINY-Breast01研究中，DS-8201a在既往重度抗HER2治療（中位治療線數(shù)6）的患者中力挽狂瀾，ORR達60.9%，中位PFS為16.4個月。而在2020年圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）上，DESTINYBreast01研究的更新隨訪結(jié)果再次驚艷亮相。最新數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)過中位20.5個月的隨訪后，目前仍舊有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治療，ORR達61.4%，中位PFS延長到19.4個月，安全性數(shù)據(jù)與既往報道相一致。后線III期研究DESTINY-Breast02，以及二線III 期研究DESTINY-Breast03均在進行中，DS-8201a的超強療效未來有望顛覆HER2陽性晚期乳腺癌的整個治療格局。 (3) 伊尼妥單抗 伊尼妥單抗是三生國健公司自主研發(fā)的我國首個Fc段修飾創(chuàng)新抗HER-2單抗，HOPES研究對比了伊尼妥單抗+長春瑞濱與比長春瑞濱單藥對HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，伊尼妥單抗+長春瑞濱較對照組可顯著延長中位PFS（39.6wvs. 14.0w，P=0.0001），疾病進展風險降低76%。伊尼妥單抗已于2020年6月獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準聯(lián)合化療治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 (4) 維迪西妥單抗 維迪西妥單抗(RC48-ADC)是中國第一個可裂解連接子（Linker）的創(chuàng)新HER2抗體偶聯(lián)藥物，其Payload-MMAE 直接強效殺傷HER2 表達腫瘤細胞，同時針對異質(zhì)性腫瘤細胞具有跨膜旁殺效應(yīng)，在所有HER2表達晚期乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期胃癌等多種實體瘤中均顯示精準，強效，安全的臨床優(yōu)勢。RC48-ADC 作為國創(chuàng)ADC藥物代表， 在2021年ASCO大會上，C-001CANCER和C-003CANCER研究聯(lián)合分析結(jié)果顯示，RC48-ADC 2.0mg/Kg劑量對于HER2陽性和HER2低表達mBC后線患者顯示出卓越的療效與較好的安全性，不僅為HER2 陽性晚期乳腺癌患者提供了更精準，更強效，更安全的治療選擇，而且填補了中國HER2低表達晚期乳腺癌ADC藥物治療數(shù)據(jù)的空白。 (5) 妥卡替尼 妥卡替尼則為高選擇性靶向HER2的TKI，2019年 SABCS大會上公布了HER2CLIMB的研究數(shù)據(jù)，證實妥卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱可顯著降低經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1 治療的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險。HER2CLIMB 的一大亮點在于研究入組了近50%的腦轉(zhuǎn)移患者，包括未經(jīng)治療的、治療后穩(wěn)定和經(jīng)治后進展的多種腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更接近真實世界。腦轉(zhuǎn)移亞組患者顯示了與整體入組人群一致的獲益。基于HER2CLIMB，美國食品藥品管理局(FDA)已批準妥卡替尼用于伴或不伴腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性晚期乳腺癌患者。 (6) 吡咯替尼 在2021年ASCO大會上報道了另一項馬來酸吡咯替尼片聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的單臂、前瞻性、開放性Ⅱ期臨床研究——PERMAETA 研究，納入了來自8個中心的78例HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果表明吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱不僅對腦轉(zhuǎn)移患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和CNS外病灶均有效，尤其是對于既往未接受CNS局部放療的患者，而且耐受性良好，有望成為HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的新的治療選擇方案。 3. HR陽性HER2陽性乳腺癌治療新策略 眾多臨床前及臨床研究提示，ER與HER2信號通路間存在交互作用，可介導(dǎo)對方的耐藥，導(dǎo)致單一信號通路的阻斷療效欠佳，“抗HER2+內(nèi)分泌藥物”的聯(lián)合一線治療模式成為一種值得探討的模式。TAnDEM研究顯示，“曲妥珠單抗+阿那曲唑”對比單獨阿那曲唑一線治療HR陽性HER2陽性晚期乳腺癌，客觀緩解率（20% 和7% ，p=0.018）及PFS（4.8和 2.4月，p=0.0016）均顯著提高，OS 并未有明顯獲益（28.5和 23.5月，p=0.325）。EGF30008研究顯示，“拉帕替尼+來曲唑”較來曲唑單藥一線治療HR陽性HER2陽性晚期乳腺癌可顯著提高患者的PFS（8.2 和3.0 月，P=0.019），OS并未有明顯獲益（33.3 和 32.3月，p=0.113）。另一項Ⅱ期臨床研究PERTAIN顯示，與“曲妥珠單抗+AI”相比，“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+AI”一線治療HR陽性HER2陽性晚期乳腺癌使患者疾病進展風險降低35%，“抗HER 雙靶+AI”獲得的PFS（18.89 個月）非常理想，甚至可以媲美CLEOPATRA中“抗HER2雙靶+化療”的聯(lián)合，提示對于部分經(jīng)選擇的HR陽性HER2陽性晚期乳腺癌，“雙靶抗HER2+內(nèi)分泌藥物”的聯(lián)合模式可發(fā)揮強大的抗腫瘤作用，使部分患者免受化療。2017年ASCO會議上報道了一項“抗HER2雙靶+內(nèi)分泌治療”二線治療晚期乳腺癌患者的研究ALTERNATIVE，該研究旨在（新）輔助或晚期一線“曲妥珠單抗+化療”進展后的HR 陽性HER2 陽性晚期乳腺癌患者中，評估“曲妥珠單抗+拉帕替尼+AI”對比“曲妥珠單抗+AI”或“拉帕替尼+AI”的療效。研究結(jié)果顯示，抗HER2雙靶組患者的PFS顯著優(yōu)于曲妥珠單抗組（11個月和 5.7個月，P=0.0064），OS的數(shù)據(jù)還未成熟?！扒字閱慰?拉帕替尼+AI”、“曲妥珠單抗+AI”、“拉帕替尼+AI”的ORR 分別為32%，14%，19%。雙靶治療組增加的不良事件主要為：腹瀉（69%，9%，51%）、皮疹（36%，2%，28%）、惡心（22%，9%，22%）和甲溝炎（30%，0%,15%）。 4. HER2陽性新輔助治療 目前，新輔助治療方案已經(jīng)取得了顯著的進步，HER2+新輔助治療后pCR不斷提高，開啟單靶時代的NOAH試驗3顯示傳統(tǒng)化療聯(lián)合曲妥珠單抗的pCR 僅為38%，而最近的ADAPT研究顯示單周紫杉醇聯(lián)合雙靶治療的pCR 高達90.5%。越來越高的pCR也必將為后續(xù)治療帶來重大變革：新輔助治療后獲得臨床完全緩解的患者，是否可以豁免乳腺手術(shù)？是否僅做腋窩淋巴結(jié)活檢？這部分患者是否可以減少術(shù)后放療的范圍，降低相應(yīng)并發(fā)癥？這些重大的臨床變革有待后續(xù)研究進一步證實。目前，對于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者或者有高危風險的HER2 陽性患者,推薦常規(guī)行新輔助化療聯(lián)合靶向治療。而對于更早期的cT1a-1bN0M0 的患者則并不推薦常規(guī)新輔助化療以及靶向治療。 新輔助治療是否可以為cT1cN0M0患者帶來新的治療變革依然存有一定爭議。對于新輔助治療后獲得pCR的Ⅰ期乳腺癌患者而言，是否可以在之后的手術(shù)治療或者系統(tǒng)治療中降階仍然是當前關(guān)注的熱點。目前正在進行的臨床試驗作了一些嘗試：I期HER2+和PAM50HER2-E/ERBB2 高表達患者的可能豁免手術(shù)。 雙靶時代帶來了更加強力的靶向治療，同時也對目前的新輔助治療策略提供了新的思路：1.化療升階梯是否可以帶來獲益？TRAIN-2 研究7顯示9個療程含蒽環(huán)藥物的化療方案聯(lián)合雙靶治療和9個療程的去蒽環(huán)方案聯(lián)合雙靶治療后病理完全緩解率基本一致（67%比68%），且各個預(yù)設(shè)亞組分析顯示兩組的病理完全緩解率均沒有統(tǒng)計學(xué)差異，而含蒽環(huán)方案引起了更為嚴重的發(fā)熱性中性粒細胞降低以及嚴重的心臟事件。因此術(shù)前化療繼續(xù)增加蒽環(huán)藥物并不是理想選擇。CONPASS研究給我們提示：對于不同的患者可以給予不一樣的策略。對于接受新輔助化療聯(lián)合雙靶治療后獲得病理完全緩解的患者，術(shù)后可以不必繼續(xù)給予輔助化療；而對于不能獲得病理完全緩解的患者，則需要術(shù)后接受1年TDM1輔助治療或者1年其他輔助方案。NeoSphere8 以及KRISTINE 研究9提示：無論采用何種新輔助治療方案，獲得病理完全緩解的患者的預(yù)后優(yōu)于不能獲得病理完全緩解的患者。來自西班牙的PHERGain研究，擬通過FDG-PET/CT評估患者對治療的反應(yīng)性并篩選出免于化療的患者。研究將356名HER2陽性患者按照1：4隨機分為TCbHP 組【多西紫杉醇（T）+卡鉑（Cb）+曲妥珠單抗（H）+帕妥珠單抗（P）】（A）以及雙靶治療±內(nèi)分泌治療組(B),A組不論PET/CT結(jié)果常規(guī)完成6療程治療，B組根據(jù)2周期后PET/CT評估結(jié)果，將腫瘤緩解的患者繼續(xù)接受6周期原治療，未緩解患者則接受6療程TCbHP治療。結(jié)果顯示A 組的pCR顯著高于B組（分別為57.7%和35.4%，p＜0.01）,而無論A組或是B 組， PET緩解的患者pCR顯著高于未緩解的患者（A組：65.6%比10%；B組：37.9%比25.9%）。最終結(jié)果顯示B組治療不敏感的患者轉(zhuǎn)而接受6療程TCbHP治療依然是療效較差的患者，這說明PET/CT在早期評估靶向治療敏感性上有一定價值。 綜上，HER2陽性乳腺癌患者接受新輔助治療絕不僅僅只是為了提高保乳率以及根治手術(shù)率，新輔助治療的適應(yīng)證在擴大；HER2陽性患者新輔助治療方案的優(yōu)選方案依然是6療程TCbH 方案；治療早期的精準療效評估可能實現(xiàn)HER2陽性患者的個體化治療。 5. HER2陽性乳腺癌的術(shù)后輔助治療： HER2 陽性患者需要靶向治療，但并非所有適合靶向治療的患者都需要雙靶向治療。 APHINITY研究及其中國人群數(shù)據(jù)顯示，與曲妥珠單抗相比，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向治療方案能夠降低患者的復(fù)發(fā)風險，其中淋巴結(jié)陽性患者獲益最顯著。因此，對于有高危復(fù)發(fā)風險，尤其是腋窩淋巴結(jié)陽性的患者，推薦使用雙靶向治療方案。但對于腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，需綜合其他危險因素（如腫瘤大、ER陰性、Ki-67高表達等）選擇最佳的治療方案，部分患者也可考慮曲妥珠單抗治療后序貫?zāi)卫婺帷?/a>2022年01月01日989
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鄭剛副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外二病區(qū) 三陰性乳腺癌(TNBC)患者的雌激素受體(ER)、人表皮生長因子受體2(HER2)、孕激素受體(PR)表達均呈陰性。TNBC的發(fā)生率較高，占乳腺癌全部病理學(xué)類型的10%～20%,患者以絕經(jīng)前年輕女性為主，相比于其他亞型，TNBC侵襲性較強，術(shù)后2年內(nèi)容易早期復(fù)發(fā)，并且相較于其他亞型乳腺癌更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的的總體生存（OS）僅為13～18個月。近年來，隨著以基因組、轉(zhuǎn)錄組為代表的多組學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)TNBC內(nèi)部同樣存在異質(zhì)性，可以被分為不同亞型，并基于此提出基于分子分型的精準治療方案，同時根據(jù)TNBC的分子生物學(xué)特征開發(fā)新型靶點，在多項臨床試驗中取得了較好的成果。 一、 標準治療方案 目前，化療、手術(shù)治療仍然是TNBC的標準治療方案，相比于其他乳腺癌類型，TNBC生物學(xué)行為更加惡性、預(yù)后更差，但對化療的反應(yīng)性相對較好。對于局部病灶，手術(shù)是首選的治療方案，部分患者，尤其是腫瘤負荷較大者，考慮在術(shù)前接受新輔助治療。TNBC患者的新輔助治療以化療為主，主要終點為達到病理完全緩解狀態(tài)（pCR），對于高風險的早期TNBC患者，pCR往往與更好的OS相關(guān)，同時研究者們也在多項臨床試驗中不斷探索新輔助放療的使用指征，但目前尚無可靠證據(jù)。在輔助治療階段，對于進行保乳手術(shù)，或伴有腋下淋巴結(jié)陽性的患者，多數(shù)都會接受輔助放療，而化療仍是首選的全身治療方案。隨著研究的深入，研究者們不斷提出更多有效的藥物組合、給藥方案，并逐漸將其拓展至后線治療階段，即使是對無法手術(shù)的轉(zhuǎn)移性TNBC(mTNBC），化療也有獨到的作用。 1. 常用化療方案 目前TNBC患者臨床上最常用的是蒽環(huán)類（A）、紫杉類（T）藥物，CAGLB 9344研究發(fā)現(xiàn)在輔助治療中，相比于僅使用蒽環(huán)類藥物，蒽環(huán)序貫紫衫類藥物可以減少約1/3的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風險，并且劑量密集方案會帶來更好的預(yù)后。與外科手術(shù)從盡可能擴大范圍全切到在保證安全的情況下減小手術(shù)范圍、保證患者生活質(zhì)量的發(fā)展歷程相同，目前臨床醫(yī)生也嘗試使用序貫給藥等方式代替以往的治療方案，BCIRG-005研究提示，輔助階段相比于同時使用多西他賽、蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺（CTX）的TAC方案，AC-T方案對患者帶來的獲益相似，10年OS與無病生存（DFS)均無統(tǒng)計學(xué)差異，并且具有更低風險的血液學(xué)毒性，更進一步，INTENS研究提示相比于TAC方案，在新輔助治療階段對TNBC患者使用AC-T方案更容易達到pCR,5年DFS約增加10%，為后續(xù)臨床試驗指明了方向，在保證療效的基礎(chǔ)上使用具有更好耐受性的治療方案。 2. 鉑類化療藥物 鉑類藥物作為一種細胞周期非特異藥物，對TNBC也有一定治療作用，目前主要應(yīng)用于TNBC的新輔助治療。TNBC的發(fā)生與乳腺癌易感基因 (BRCA)1及BRCA2的胚系突變狀態(tài)密切相關(guān)。BRCA1突變在發(fā)病年齡輕或具有乳腺癌家族史的TNBC患者中概率更高,分別為20%和34%。細胞內(nèi)的DNA損傷修復(fù)通路依據(jù)DNA單鏈損傷或雙鏈損傷可分為兩大類。單鏈損傷修復(fù)主要包括核苷剪切修復(fù)、堿基剪切修復(fù)和錯配修復(fù);雙鏈損傷修復(fù)主要包括同源重組和非同源末端連接。BRCA1/2作為腫瘤抑制因子,通過同源重組修復(fù)(homologous recombination repair,HRR)途徑,參與DNA雙鏈損傷修復(fù)通路,BRCA1/2突變導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷(homologousrecombination deficiency,HRD)。 鉑類作為DNA交聯(lián)劑,進入腫瘤細胞后與DNA交叉聯(lián)結(jié),干擾腫瘤細胞DNA復(fù)制,導(dǎo)致腫瘤細胞DNA雙鏈斷裂。正常的BRCA1基因可通過DNA損傷修復(fù)機制修復(fù)化療藥物損傷后的DNA,導(dǎo)致化療藥物耐藥,而BRCA1基因突變后DNA損傷修復(fù)障礙,使TNBC細胞對鉑類藥物敏感。因此,含鉑方案在BRCA1突變?nèi)橄侔┗颊咧委熤械淖饔檬艿綄W(xué)者廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn),BRCA1突變TNBC患者接受含鉑新輔助化療的病理完全緩解(pCR)率顯著高于非TNBC患者。而TNBC中BRCA突變比例較其他類型乳腺癌更高,存在更高比例的DNA損傷修復(fù)缺陷和基因組不穩(wěn)定性,這也可能是TNBC對鉑類等DNA損傷藥物更敏感的原因。據(jù)此,BRCA突變可作為TNBC新輔助化療中鉑類藥物優(yōu)效性的預(yù)測因子, 故在年輕的TNBC病人，尤其有BRCA突變時可考慮術(shù)前采用含鉑方案。而在晚期TNBC和術(shù)后輔助化療中BRCA突變能否作為鉑類藥物療效預(yù)測因子仍不明確。 3. 口服化療藥卡培他濱 而相比于傳統(tǒng)的靜脈化療，以卡培他濱為代表的口服化療藥物安全性較好，使用較為便捷，近期得到廣泛關(guān)注，近年來在在TNBC的化療中逐漸被廣泛應(yīng)用。CREATE-X臨床試驗發(fā)現(xiàn)，針對TNBC新輔助治療患者，如未達到pCR，可通過卡培他濱強化輔助治療改善OS、DFS，同樣，在CBCSG010研究中，對于術(shù)后的早期TNBC患者，在標準方案FEC-T加用卡培他濱組方案（XEC-XT）能夠明顯提高5年DFS，并且耐受性良好，沒有增加相關(guān)不良反應(yīng)，后期也有薈萃分析提示，在原有的TNBC輔助方案中加入卡培他濱顯著改善OS與DFS，提示在蒽環(huán)和紫衫類藥物的基礎(chǔ)上加用卡培他濱具有很強的應(yīng)用前景，這也奠定了卡培他濱在輔助化療中的地位。 更進一步，調(diào)整其給藥方式能為患者帶來更大的獲益，SYSUCC-001研究發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)后的早期TNBC患者，在標準輔助治療方案上加用低劑量高頻率卡培他濱的“節(jié)拍治療”明顯提高5年DFS，并且安全性良好。 但卡培他濱似乎并不適用于所有的TNBC病人，一項中位隨訪時間為7.3年的臨床試驗提示，卡培他濱在早期TNBC的輔助治療以及新輔助治療中的應(yīng)用并不能獲得更好的DFS。因此，考慮到TNBC的異質(zhì)性，卡培他濱在TNBC的應(yīng)用仍需進一步的臨床試驗來驗證。 4. 化療方案的拓新 在傳統(tǒng)蒽環(huán)、紫杉類藥物的基礎(chǔ)上，研究者不斷開拓新的研究領(lǐng)域，以鉑類、吉西他濱、長春瑞濱、卡培他濱為代表的新型化療藥物逐漸得到重視，同時在此基礎(chǔ)上嘗試使用新的給藥方式以提高患者療效，在新輔助、輔助，及后線治療中均取得進展。 在III期CBCSG006研究中，使用順鉑+吉西他濱（GP）相比于紫杉+吉西他濱明顯延長mTNBC患者DFS，并且安全性較好，最近發(fā)布的GAP研究中，白蛋白紫杉醇+順鉑（AP）相比于GP方案的客觀有效率（ORR）明顯升高，PFS明顯延長，但具有較強的神經(jīng)毒性，經(jīng)過改良后有望成為mTNBC患者的一線治療方案。 一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)，即使對于BRCA沒有突變的患者，在新輔助治療中加用鉑類藥物能夠明顯提高pCR，但同時會伴隨更加明顯的血液學(xué)毒性，而在輔助治療中，PATTERN臨床試驗比較了單周紫杉醇+卡鉑方案（PCb）與FEC-T標準方案，發(fā)現(xiàn)PCb方案能夠明顯提高5年DFS(86.5%vs.80.3%,P=0.03），而對于攜帶同源重組修復(fù)相關(guān)基因突變的患者，其獲益更加明顯（HR=0.39,P=0.04)。 5. 趨勢 TNBC是一組異質(zhì)性非常強的疾病，化療的反應(yīng)性在不同的TNBC患者中存在明顯的異質(zhì)性，在Lehmann等提出的VICC(Vanderbilt-Ingram Cancer Centre）分型中，雖然總體pCR率為44.7%,BL1型患者的pCR率可以達到65.5%，而在LAR型中則只有21.4%，提示我們除了針對總體患者改進化療藥物與用藥方案，在具體方案的制定中需要依據(jù)患者的特征量體裁衣。 基于現(xiàn)有研究，我們不難發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)化療藥物的使用已經(jīng)進入瓶頸，未來，研究者需要基于TNBC不同于其他亞型乳腺癌的獨特分子生物學(xué)特征，例如極高的基因組不穩(wěn)定性、更多的PIK3CA突變等，探索更多適用于TNBC患者的新型治療靶點，并根據(jù)其內(nèi)部異質(zhì)性的理論基礎(chǔ)，對不同分子分型患者給予相應(yīng)的靶向治療方案，基于精準治療理念設(shè)計轉(zhuǎn)化性臨床試驗進行深入探討。 二、 分子分型與治療 TNBC是一類有著極強異質(zhì)性的疾病類型，隨著以基因組、轉(zhuǎn)錄組為代表的多組學(xué)技術(shù)高速發(fā)展，研究者對于TNBC的研究逐漸深入，從多維度探索其生物學(xué)本質(zhì)，基于組學(xué)數(shù)據(jù)將TNBC分為不同亞型，其中影響最大的莫過于VICC分型、Baylor分型和復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心（Fudan University Shanghai Cancer Centre,FUSCC）分型，在闡述各種亞型分子生物學(xué)特征的同時，基于亞型特點提出基于分子分型的靶向治療方案，值得提到的是，F(xiàn)USCC團隊進一步提出傘型臨床試驗進行后續(xù)驗證得到較好成果，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。 1. VICC分型 2011年，來自VICC分型首次基于基因表達譜提出了TNBC的六分型，包括基底樣1型（basallike 1,BL1）、BL2、免疫調(diào)節(jié)型（immunoregulatory,I M）、間質(zhì)型（mesenchymal,M）、間充質(zhì)樣細胞型（mesenchymal stem-like,MSL）、腔面雄激素受體型（luminal androgen receptor），其中BL1、BL2兩型呈現(xiàn)更高的細胞周期與DNA損傷相關(guān)基因表達，并且高表達Ki67，更易從基于鉑類的化療方案獲益，IM亞型表達更多的免疫相關(guān)分子，可能嘗試免疫治療，M、MSL亞型富集上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）和生長因子相關(guān)途徑，可能從PI3K-mTOR抑制劑獲益，而LAR亞型中高表達雄激素受體（androgen receptor,AR），抗AR治療，例如恩雜魯胺（enzalutamide）、比卡魯胺（bicalutamide）等藥物可能對此亞型患者有效。后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)該分型具有較強的臨床應(yīng)用價值，對于新輔助治療階段，BL1亞型pCR率最高（52%），而BL2亞型幾乎沒有患者達到pCR,LAR亞型同樣較低，并且該分型可以作為pCR的獨立預(yù)測因素。在2016年，將IM和MSL亞型融入M亞型，從而定義新的TNBC四分型，包括BL1、BL2、M、LAR，同時在臨床病理學(xué)層面對4個亞型進行對比，發(fā)現(xiàn)在預(yù)后、確診年齡、腫瘤分級、淋巴結(jié)陽性率、局部和遠處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和組織病理學(xué)方面均存在明顯差異。 2. Baylor分型 在VICC分型的基礎(chǔ)上， 2015年，來自Baylor醫(yī)學(xué)院的Burstein等通過分析198例TNBC組織的DNA和RNA表達譜，將TNBC重新分為4個亞型，分別為LAR、間質(zhì)型（mesenchymal,MES）、基底樣免疫抑制型（basal-like immunosuppressed,BLIS）、基底樣免疫激活型（basal-like immune-activated,BLIA），并使用外部隊列進行驗證。其中，BLIS預(yù)后最差，而BLIA預(yù)后最好，提示免疫微環(huán)境在TNBC發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并且通過尋找每個分型的分子生物學(xué)特征，從而提出了基于分子分型的靶向治療方案，在LAR亞型中，AR和細胞表面黏蛋白1可以作為特異性靶點，MES亞型中富集生長因子受體相關(guān)蛋白，而BLIS與BLIA則是在免疫相關(guān)分子表達存在明顯特征，BLIS中高表達免疫抑制性分子VTCN1,BLIA中STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和細胞因子均呈現(xiàn)富集狀態(tài)。相比于前者，Baylor分型在深化分型體系，發(fā)現(xiàn)其與臨床病理學(xué)指標相關(guān)的同時，基于每個分型進一步提出了相對應(yīng)的治療靶點，為TNBC基于分子分型的精準治療提供了有力的證據(jù)。 3. FUSCC分型 基于前人的基礎(chǔ)與該團隊在2016年的發(fā)現(xiàn)，來自FUSCC的學(xué)者納入465例TNBC患者，繪制了全球最大的TNBC多組學(xué)圖譜，并基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)將TNBC分為4個亞型，分別為基底樣免疫抑制型（BLIS）、腔面雄激素受體型（LAR）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、間質(zhì)型（MES），并通過解析每個分型的不同分子生物學(xué)、臨床病理學(xué)特征，提出了基于FUSCC分型的潛在治療靶點。 IM亞型中存在大量淋巴細胞浸潤與免疫相關(guān)通路富集，可能對免疫治療更加敏感，而LAR亞型存在細胞周期與AR相關(guān)分子的過表達，提示CDK4/6抑制劑與AR抑制劑是可能的治療靶點，同時存在更高頻的HER-2突變，可以嘗試抗HER-2靶向治療。雖然BLIS預(yù)后較差，但研究者進一步發(fā)現(xiàn)，根據(jù)同源重組修復(fù)缺陷（homologousrecombination deficiency,HRD）評分，BLIS可繼續(xù)細分為高HRD與低HRD亞型，其中高HRD亞型患者更有可能從鉑類化療藥物中獲益。而MES亞型中則相對富集腫瘤干細胞與JAK/STAT3相關(guān)通路基因，STAT3抑制劑可能用于該亞型患者的治療。 三、 靶向精準治療 目前，針對TNBC的內(nèi)部異質(zhì)性有了奠基性的多項研究，而隨著對其生物學(xué)本質(zhì)的了解不斷深入，以及基于大隊列多組學(xué)研究的持續(xù)展開，結(jié)合越加成熟的分型系統(tǒng)，TNBC精準靶點的開發(fā)同樣呈現(xiàn)高速發(fā)展的趨勢。針對TNBC的分子生物學(xué)特征，例如增殖指數(shù)更高、存在較高的基因組不穩(wěn)定性、PIK3CA突變頻率較高，同時針對TNBC各亞型的特點，例如部分TNBC具有更高的突變負荷與殺傷性T細胞浸潤，或存在特征性的AR高表達，進行相應(yīng)抑制劑的的開發(fā)與靶向治療的嘗試，在多項臨床試驗中均取得較好結(jié)果，部分已經(jīng)寫入臨床指南，有望真正應(yīng)用于臨床實踐。 1. PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一種細胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，也是TNBC第二常見的突變基因。哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）與人第10號染色體缺失的磷酸酶（PTEN）同為PI3K下游靶點，共同構(gòu)成PI3K/AKT/mTOR信號通路，協(xié)同參與乳腺癌細胞的代謝、生長和凋亡。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)約有7%的TNBC病人存在PIK3CA基因突變，30%存在PTEN蛋白缺失，此類病人的PI3K/AKT/mTOR信號通路一旦被激活，可加速TNBC細胞的生長、增殖、遷移。因此，針對這一信號通路的靶向藥物有可能使TNBC病人獲益。 LOTUSⅡ期臨床研究結(jié)果顯示，蛋白激酶B(AKT）抑制劑（Ipatasertib）聯(lián)合紫杉醇可明顯延長病人的無進展生存期，其治療效果在具有高水平的磷酸化Akt、PTEN蛋白丟失以及PTEN或PIK3CA基因突變的病人中表現(xiàn)更明顯，但同時不良反應(yīng)如腹瀉、中性粒細胞減少癥和肺炎等發(fā)生率也更高。另一種AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合紫杉醇的試驗也取得了良好的治療效果。 聯(lián)合用藥可能為其提供更廣闊的前景，在移植瘤模型中，抑制PI3K可以通過減少BRCA1/2表達，造成類似于BRCA1/2突變的效果，從而導(dǎo)致更高的HRD水平，提示PARP抑制劑與PI3K-Akt-mTOR制劑的可能前景，在一項Ib臨床研究中，聯(lián)用奧拉帕尼與阿培利司（alpelisib）安全性良好。 2. BRCA與PARP抑制劑 乳腺癌易感基因（BRCA）編碼的蛋白可影響 DNA的同源重組修復(fù)（homologousrecombination repair,HRR）。10%～15%的TNBC存在BRCA1/2的缺失或突變，遠遠高于其他亞型乳腺癌，致使其DNA雙鏈斷裂，同源性重組失敗，在FUSCC四分型中，BLIS亞型中存在一部分患者HRD評分遠遠高于其他亞型，可能作為該群患者的靶向治療方案，因此TNBC的DNA損傷修復(fù)更依賴于PARP途徑。 PARP是一種DNA修復(fù)酶，對于保持基因組穩(wěn)定性有著重要作用，而PARP抑制劑可以通過抑制PARP的活性，抑制DNA損傷修復(fù)，通過合成致死的機制導(dǎo)致細胞凋亡。目前臨床上常用的PARP抑制劑包括奧拉帕尼（olaparib）、維拉帕尼（veliparib）等，2009年P(guān)aczulla等在I期臨床試驗中將奧拉帕尼應(yīng)用于胚系BRCA1/2突變的晚期腫瘤患者，總體臨床獲益率為63%，其中包含9例乳腺癌患者，并且相比于傳統(tǒng)化療方案，除了輕度的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)外并無其他明顯的副作用。I-SPY2臨床試驗發(fā)現(xiàn)在TNBC新輔助治療標準方案的基礎(chǔ)上加用維拉帕尼和卡鉑可以明顯提高pCR率,III期臨床試驗OlympiA(NCT02032823）嘗試評估奧拉帕尼在存在胚系BRCA1/2突變的高?；颊咻o助階段的應(yīng)用，相應(yīng)研究仍在進行。 同樣，研究者們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用其他藥物，例如DNA甲基化酶抑制劑、β-拉帕醌，可以增敏PARP抑制劑，并且最新研究發(fā)現(xiàn)，包括RAD51D胚系突變在內(nèi)的指標可以用于指導(dǎo)PARP抑制劑的使用。而對于不存在胚系突變的患者，只要HRD相關(guān)指標較高，奧拉帕尼同樣能獲得較好的療效，但在部分研究中仍觀察到存在PARP抑制劑耐藥，可能是DNA通過單鏈退火修復(fù)等途徑進行代償修復(fù)，未來還需要對其耐藥機制，以及相應(yīng)的療效預(yù)測生物標記物進行更加深入的研究。 3. 內(nèi)分泌治療 和腔面型乳腺癌高表達ER、PR相似，部分TNBC存在明顯的AR表達，而以往研究發(fā)現(xiàn)AR高表達和患者不良預(yù)后相關(guān)，提示靶向AR可能是TNBC，尤其LAR亞型患者的潛在治療手段。比卡魯胺、恩雜魯胺是目前較為常用的抗AR藥物，一項II期單臂研究發(fā)現(xiàn)對于AR陽性、ER陰性的晚期乳腺癌患者，比卡魯胺可以提供19%的臨床獲益率。在體外，LAR亞型的腫瘤細胞通常存在更加活躍的細胞周期相關(guān)基因表達，因此聯(lián)用細胞周期相關(guān)藥物可能具有很大的潛力，同時該亞型通常攜帶更多的PI3K突變，對恩雜魯胺耐藥的LAR型患者可能從PI3K-mTOR抑制劑中獲益，提示其與PI3K-mTOR通路抑制劑聯(lián)用可能是未來的應(yīng)用方向。 在體外，同時抑制AR與PI3K-mTOR通路能夠?qū)R陽性的TNBC細胞有明顯的協(xié)同作用，在Ib/II期TBCRC 032臨床研究中，蒽雜魯胺聯(lián)用PI3K抑制劑Taselisib可以明顯提高AR陽性TNBC患者的臨床獲益率，尤其在LAR亞型患者中更加有效，同時伴隨可耐受的高血糖以及皮疹；以往研究多使用AR的表達情況來定義AR抑制劑的獲益人群，但TBCRC 032研究表明該指標并不能真正反映AR抑制劑的有效情況，F(xiàn)GFR2融合基因和AR剪接體變異可能具有更強的預(yù)測能力。雖然AR抑制劑顯示了相當大的潛力，但在多線治療失敗的患者中并沒有表現(xiàn)出很好的獲益，提示我們不能片面看待AR在TNBC中發(fā)揮的作用，同時需要尋找更好的在臨床上定義AR的方式，也許只有AR強陽性的患者才能從中獲益，并且基于研究結(jié)果，AR可能只是TNBC惡行生物學(xué)反應(yīng)的表型，而不是驅(qū)動原因，需要從更加綜合的角度審視，尋找AR上下游的靶點開發(fā)新型抑制劑可能是未來的發(fā)展方向。 4. 免疫治療 腫瘤免疫治療是通過激發(fā)或者調(diào)動機體原有的免疫系統(tǒng)，強化腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫治療方式，目前已發(fā)展成為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四大腫瘤治療模式。目前免疫治療在晚期TNBC的應(yīng)用取得了可喜成效。 相比于其他類型乳腺癌，TNBC突變負荷較高、免疫原性更強，同時存在更多的免疫細胞浸潤，使得TNBC成為免疫治療的可能獲益人群。IM亞型約占整體T N B C的2 4%，并且相比于其他亞型有著較好的預(yù)后，雖然在該亞型中沒有突出的基因組、轉(zhuǎn)錄組特征，但存在明顯的免疫富集，更有可能從免疫治療中獲益。近年來，免疫中和（immune normalization）的概念也不斷得到深化，在不增加不良反應(yīng)的同時，重塑腫瘤誘導(dǎo)的抑制性微環(huán)境，以此為代表的便是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockade,ICB），尤其是程序性死亡受體1(PD-1）及其受體PD-L1單抗，在TNBC治療中大放異彩，同時有研究提示傳統(tǒng)化療可以導(dǎo)致腫瘤細胞表面表達CD47、CD73、PD-L1，從而逃避腫瘤細胞殺傷能力，因此在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)用免疫治療大有前景。 PD-1是主要表達于活化的T細胞表面的一種重要的免疫抑制分子，可與腫瘤細胞表面配體PD-L1或PD-L2結(jié)合，激活PD-1/PD-L1通路，誘導(dǎo)細胞毒性T細胞的失能、耗竭、凋亡，減少細胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致腫瘤細胞的免疫逃逸，抑制PD-1/PD-L1通路，即可避免此種免疫逃逸，從而增強細胞毒性T細胞的殺傷作用。 帕博利珠單克隆抗體（pembrolizumab）為首例美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的PD-1單克隆抗體，KEYNOTE-012Ⅰb期研究結(jié)果顯示其治療晚期TNBC時ORR為18.5%，約為卡培他濱的2倍，但KEYNOTE-119Ⅲ期研究結(jié)果顯示，帕博利珠單克隆抗體治療轉(zhuǎn)移性TNBC的OS與常規(guī)化療相比差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，僅PD-L1陽性且聯(lián)合陽性評分（combined positive score,CPS）≥20的轉(zhuǎn)移性TNBC病人可能從中獲益，該研究提出將腫瘤突變負荷（tumor mutational burden,TMB）作為帕博利珠單克隆抗體是否聯(lián)合應(yīng)用化療的指標。對于TMB≥10的病人，帕博利珠單克隆抗體聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單克隆抗體單藥組；而對于TMB＜10的病人，帕博利珠單克隆抗體聯(lián)合化療與單純化療療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 與帕博利珠單克隆抗體相似,PD-L1抑制劑atezolizumab也能夠阻斷該信號同路，上調(diào)抗腫瘤免疫應(yīng)答。PCD4989gaⅠ期研究顯示，atezolizumab作為TNBC一線治療的ORR為26%，大于二、三線治療的11%。IMpassion130試驗及Schmid等的二次分析結(jié)果顯示，對于PD-L1陽性的TNBC病人，阿特珠單克隆抗體聯(lián)合化療的無進展生存期（7.5個月vs.5個月）和總生存期（25個月vs.15.5個月）相比單藥組均取得了良好的效果，提示阿特珠單克隆抗體聯(lián)合化療的方案是可行的。KEYN0TE-52試驗發(fā)現(xiàn)在Ⅲ期和（或）淋巴結(jié)陽性的TNBC病人中應(yīng)用PD-1或PD-L1的抑制劑有顯著pCR獲益。同時，研究結(jié)果顯示，阿特珠單克隆抗體單藥的不良反應(yīng)主要包括脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變、乏力、中性粒細胞減少以及貧血等，其發(fā)生率與單純化療差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，在2021年版中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌專家委員會指南中，已將阿特珠單克隆抗體聯(lián)合化療作為蒽環(huán)類治療失敗的晚期TNBC解救治療的推薦療法。但并不推薦PD-1/PD-L1抑制劑的單藥治療，因研究發(fā)現(xiàn)70%的TNBC病人對PD-1/PD-L1抑制劑的單藥產(chǎn)生耐藥。因此，目前免疫治療藥物主要是與化療聯(lián)合應(yīng)用。 5. 細胞周期療法 細胞無限增殖是腫瘤細胞區(qū)別于正常細胞的重要特點，而TNBC相較于其他亞型乳腺癌存在更強的增殖、侵襲能力。周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK)4/6是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與細胞周期蛋白D(cyclin D）磷酸化R B蛋白，觸發(fā)細胞周期從G1期進入S期，CDK4/6抑制劑，尤其是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）相關(guān)的臨床試驗在E R陽性乳腺癌中取得了很好的結(jié)果,TNBC也常伴有CDK家族蛋白的過度表達，以此為靶點的CDK4/6抑制劑在TNBC治療同樣具有很好的前景。 在臨床前研究中，RB基因高表達的TNBC細胞對哌柏西利更加敏感，AR/RB雙陽性的細胞系，恩雜魯胺、哌柏西利聯(lián)用的效果也更加明顯，而在TNBC患者中，AR與RB表達常呈現(xiàn)正相關(guān)，因此AR陽性的TNBC患者，尤其是LAR患者更可能從CDK4/6抑制劑中獲益。同時，在LAR亞型中，不僅高表達AR，細胞周期相關(guān)通路也呈現(xiàn)高度激活的狀態(tài)，因此以往研究多考慮聯(lián)用兩種藥物，并且體內(nèi)體外實驗都發(fā)現(xiàn)其對于CDK4/6抑制劑敏感，值得在后期進行更加深入的探索。 除了傳統(tǒng)的哌柏西利與瑞博西林，也有新的藥物正在開發(fā)，在一項II期研究中，對于mTNBC患者，在化療的基礎(chǔ)上加用短效CDK4/6抑制劑trilaciclib明顯延長PFS，可能與該藥物保護免疫細胞免受化療損傷有關(guān)，近期也有多項研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可以激活免疫反應(yīng)，例如增強殺傷性T細胞的功能，在小鼠體內(nèi)移植瘤模型中，聯(lián)用CDK4/6抑制劑和PD-L1單抗可以抑制腫瘤生長，因此，未來聯(lián)用CDK4/6抑制劑和免疫檢查點抑制劑可能是新的方向，相關(guān)的臨床試驗也正在進行。 6. 血管生成抑制藥物 相比于正常組織與其他亞型乳腺癌，TNBC表現(xiàn)出更強的增殖活性，而腫瘤新生血管的大量形成為腫瘤生長提供大量的營養(yǎng)物質(zhì)，參與其發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)過程，因此靶向血管生成可能是TNBC的治療方向。 目前研究較多的抗血管藥物主要包括單克隆抗體以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI),CALGB 40603研究發(fā)現(xiàn)在II～III期TNBC患者標準新輔助化療方案中加入貝伐珠單抗（bevacizumab）可以明顯提高pCR率，同樣，RIBBON-1研究發(fā)現(xiàn)在一線治療的標準方案中加入貝伐珠單抗可以明顯延長PFS，并且沒有增加毒副反應(yīng)，后續(xù)臨床研究也對其進行了驗證，并且在二線治療中該藥物組合同樣具有很好的效果,IMELDA研究的亞組分析提示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱可以帶來OS、PFS的獲益。并且，在GeparSixto研究中，對于存在胚系BRCA1/2突變的TNBC患者，在貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上加用卡鉑可以提高pCR率，這也與CALGB 40603研究結(jié)果相互佐證。并且，近期有研究報道聯(lián)用抗血管生成藥物可以明顯增強PD-1單抗的療效，為后續(xù)藥物聯(lián)用提供了方向。 相比于單克隆抗體，TKI相關(guān)的研究較少，一項II期研究發(fā)現(xiàn)針對晚期TNBC患者，相比于單藥，聯(lián)用阿帕替尼（apatinib）和卡瑞利珠單抗可以明顯提高ORR。雖然多項研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可以明顯延長PFS，但目前并沒有足夠強力的證據(jù)表明可以帶來OS獲益，并且對于早期TNBC而言，貝伐珠單抗在輔助階段并不能在生存上帶來獲益，未來還需要更多的基礎(chǔ)與研究，并且探究合理的聯(lián)合用藥方案，例如與化療、免疫治療，以取得更好的療效。 7. 靶向特異蛋白的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)治療 抗體偶聯(lián)細胞毒性藥物旨在利用癌細胞表面過表達的特異性癌蛋白特異性將藥物傳遞給特定目標靶細胞，通過細胞內(nèi)吞作用及細胞自身內(nèi)在加工機制將毒性藥物釋放從而達到特異殺傷腫瘤細胞作用。癌細胞表面過表達的特異性癌蛋白的鑒定是加速抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugates,ADC)開發(fā)的基本條件。 2000年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了首個ADC藥物——Gemtuzuma bozogamicin的上市，主要用于治療急性髓性白血病患者。此后，第三代ADC藥物DS-8201的問世，打開了HER2乳腺癌治療的新格局。這主要得益于ADC藥物在保留小分子細胞毒性藥物腫瘤殺傷特性的同時,有效地降低了其脫靶帶來的毒副作用。 目前在TNBC中最為成功的ADC是針對滋養(yǎng)層細胞表面抗原(trophoblast cell-surface antigen,Trop2)的抗體偶聯(lián)藥物(sacituzumab govitecan)。 2020年4月23日，F(xiàn)DA宣布加速批準戈沙妥珠單抗上市，用于治療接受過至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。戈沙妥珠單抗成為全球首個且目前唯一一個獲批的針對Trop-2靶點的ADC藥物。最近，該創(chuàng)新藥還獲得了韓國食品醫(yī)藥品安全部授予的孤兒藥資格認定，用于治療至少接受過兩線或以上既往治療的局部不可切除晚期或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（至少其中之一為轉(zhuǎn)移性疾病）成年患者。 2020年10月，戈沙妥珠單抗被納入2020版《中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南》。今年5月，戈沙妥珠單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局上市許可申請受理并被納入優(yōu)先審評品種，用于治療接受過至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。今年9月，該藥被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南更新為晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌二線及以上治療的首選方案之一。 Trop2分子是一類細胞跨膜糖蛋白，又稱為上皮糖蛋白-1 (epithelial glycoprotein-1)、胃腸道抗原733-1(gastrointestinal antigen 733-1)、膜成分表面標記-1(membranecomponent surface marker-1)或腫瘤相關(guān)鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子-2(tumor-associated calcium signal transducer-2)，由TACSTD2(Trop2)基因編碼。已發(fā)現(xiàn)約90%的TNBC過表達Trop2，提示該蛋白可能是TNBC的靶點。 Sacituzumab-govitecan (IMMU-132,SG;Trodelvy)是一種靶向TROP2抗體偶聯(lián)伊立替康前體物SN-38的偶聯(lián)藥物，臨床試驗顯示，在預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，IMMU-132的ORR達30%,m PFS和OS分別為6.0和16.6個月。在108例TNBC患者中，其總體ORR達33.3%,m PFS延長至5.5個月，主要不良反應(yīng)為骨髓毒性反應(yīng)。不僅如此，SG在難治性HR+/HER2-乳腺癌中也呈現(xiàn)良好的效果，且Ⅲ期臨床試驗(TROPi CS-02,NCT01631552)正在進行中。此外，約40%的TNBC過表達糖蛋白NMB(gp NMB)[免疫組化(immunohistochemical,IHC)≥25%的腫瘤上皮細胞]，臨床試驗顯示，針對該分子的單抗偶聯(lián)藥物(CDX-011)可以達到40%的ORR。而作為鋅轉(zhuǎn)運蛋白LIV-1，亦發(fā)現(xiàn)其在68%的轉(zhuǎn)移性TNBC中過表達，針對該蛋白的ADC (SGNLIV1A)在轉(zhuǎn)移性TNBC患者Ⅰ期臨床試驗中產(chǎn)生25%的ORR,mPFS為11個月。因此，進一步篩選鑒定TNBC中高表達且具有生物活性的膜蛋白分子，將有助于ADC設(shè)計及可能受益人群的篩選。 8. DS-8201 DS-8201 是一種靶向HER2 的ADC，用于此前接受過兩種或兩種以上抗HER2 治療的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。DS-8201a 的I 期研究也納入了HER2-低乳腺癌患者(定義為IHC 1+/ISH 陰性或2+/ISH 陰性)。結(jié)果顯示該亞組中總共包括54 名患者，之前接受治療的中位數(shù)為7.5 次?？陀^緩解率為37%，中位緩解持續(xù)時間為10.4個月，結(jié)果令人鼓舞。然而，大多數(shù)患者患有ER/PR 陽性腫瘤，其中僅包括7名TNBC 患者。而7名患者中僅有1名對DS-8201 敏感。值得注意的是，3 名患者出現(xiàn)可致命的藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病。目前DS-8201 在HER2 低表達人群的Ⅲ期臨床試驗DESTINYBreast04研究正在開展，期待后續(xù)試驗結(jié)果。 9. 放射治療 放射治療是經(jīng)典的腫瘤治療方式，在控制腫瘤的局部進展中有重要意義，近年來隨著放療技術(shù)的進步,TNBC術(shù)前放療的優(yōu)勢得到重新審視，成為新的研究熱點。張立等[53]回顧性分析50例TNBC病人的臨床資料發(fā)現(xiàn)，采用保乳術(shù)聯(lián)合放療治療TNBC,既能保留病人的乳房形態(tài)，又有利于防止復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，同時縮短住院時間，降低皮瓣缺血、皮下積液、患側(cè)上肢腫脹等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。 未來需要基于高通量的方式對TNBC特異性表達的分子展開更多研究，篩選出類似HER-2的驅(qū)動分子，并針對性地開發(fā)特異性靶向藥物，并嘗試更多的藥物聯(lián)用方案，在提高療效的同時降低患者的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。2022年01月01日1443
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劉強主任醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院 乳腺腫瘤中心 https://mp.weixin.qq.com/s/C8rvGi0KYZEf8rK8bH9nIg 編者按：中國乳腺癌患者的一大特征是發(fā)病更“年輕”，此類患者的治療、預(yù)后可能有其獨特性，而且年輕患者具有更高的生育、美容等特殊需求。然而，當前以西方專家為主導(dǎo)的國際指南共識中，卻鮮有關(guān)注年輕乳腺癌患者的診治需求。面對許多尚待填補的“空白”，國際年輕乳腺癌共識（BCY5）專家團中國成員、中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院的劉強教授牽頭發(fā)起了第一部中國年輕乳腺癌共識的討論和編寫。在共識即將面世之際，《腫瘤瞭望》特邀劉強教授解讀該共識的制定歷程，分享年輕乳腺癌的診治進展。 《腫瘤瞭望》：首先我們想請您介紹一下制定“中國年輕乳腺癌專家共識”的背景和意義。 劉強教授：我們知道中國年輕乳腺癌的比例遠高于西方國家，這部分人群在治療需求上有其特殊性，包括生育、卵巢功能保護，且年輕患者預(yù)期壽命長，對生活質(zhì)量要求也更高；再者像一些攜帶BRCA突變等具有遺傳性乳腺癌風險的女性，究竟應(yīng)該如何選擇手術(shù)方式來降低同側(cè)和對側(cè)乳腺癌發(fā)生率……很多這樣的問題，其實在國際指南中也是沒有標準答案的，尤其是針對亞洲這樣流行病學(xué)與歐美有顯著差異的人群。 整體上，我們的乳腺癌發(fā)病年齡比西方國家提前十幾年，絕經(jīng)前患者比例達60%左右；而西方國家主要發(fā)生在絕經(jīng)后人群中，中位發(fā)病年齡為60多歲，三四十歲的患者比例很小，所以在以西方專家為主導(dǎo)的國際指南中，很少關(guān)注到這部分人群的治療需求，很多問題懸而不決，相關(guān)研究也不夠深入。我在去年參加國際年輕乳腺癌專家共識會議投票（BCY5）的時候發(fā)現(xiàn)，很多我們中國或者亞洲年輕患者關(guān)心的話題，在歐美為主的專家團里面并沒有得到重視，所以我決定要做一個中國版的共識，來解決中國年輕乳腺癌患者的臨床困惑。 這個想法一提出來之后，就得到了全國同道的支持和歡迎。有的專家表示，對我們這個共識大會已經(jīng)期待了一年多。我們開始提出一些問題和想法，希望能夠在中國專家的討論中達成共識，從而指導(dǎo)臨床實踐，避免年輕乳腺癌患者接受不規(guī)范的治療。這是我們來做這么一個共識的主要目的。 除了得到國內(nèi)同道的積極響應(yīng)以外，許多歐美的專家也對我們的共識表達了關(guān)注。他們看到我們設(shè)計的題目時，表現(xiàn)出濃厚的興趣，因為他們也很想知道答案，但苦于歐美相應(yīng)病例數(shù)很少，很難在西方國家進行系統(tǒng)研究。他們希望中國的專家共識出臺后，能夠為國際同道帶來參考答案，同時也希望與中國醫(yī)生開展更多的聯(lián)合研究，把數(shù)據(jù)收集起來，獲得更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而進一步支持和指導(dǎo)我們的臨床實踐。 《腫瘤瞭望》：正如您所說的，年輕患者的預(yù)期壽命長，生育、卵巢功能保護、保乳整形的需求更高。本共識是如何強調(diào)年輕患者特殊的治療目標和治療需求？ 劉強教授：年輕乳腺癌本身就有很多特點，首先年輕乳腺癌往往比年老乳腺癌更高危。我們知道大多數(shù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能需要一定的時間積累，從一個腫瘤細胞生長到臨床可見、可觸及或者有癥狀的時間大約是10~15年，所以很多腫瘤主要在中老年人中更常見，表面上看起來也是中老年人的患癌風險更高。然而，年輕人一旦罹患癌癥，說明腫瘤細胞的發(fā)展速度更快，短短3~5年就可以顯現(xiàn)出來。 再者，年輕人的免疫力比老年人更強，腫瘤能在短時間能突破年輕人的免疫防線，說明年輕乳腺癌逃脫免疫抑制的能力也很強。綜合這些因素來看，年輕乳腺癌的生物學(xué)行為可能更差，惡性程度和復(fù)發(fā)風險也更高。所以在這次會議上我們也會討論對年輕乳腺癌患者是否需要采取強化治療，需要采取什么樣的強化方案，從而保證此類患者能夠獲得更高的治愈率。 此外，年輕患者的預(yù)期壽命更長，比如我們國家的乳腺癌中位發(fā)病年齡是40多歲，這個年紀正是上有老、下有小的時候，她們往往是家庭的頂梁柱，背負的生活壓力也很大，對治愈的渴求，以及對提高生活質(zhì)量，回歸家庭、工作崗位、社會的要求也更高。例如，內(nèi)分泌治療造成的骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，年輕患者的生育需求、美容需求等都是她們關(guān)注的問題。這些特殊需求在年老患者中是不顯著的，因而需要我們有別于一般人群的指南共識，盡可能為年輕患者提供科學(xué)的、個體化的治療決策。 《腫瘤瞭望》：“年輕”在HR陽性乳腺癌診治中尤其受到關(guān)注，應(yīng)該如何考慮此型患者的治療策略？除了HR以外，年輕患者中是否還有其他特殊靶點/標志物需要被關(guān)注？ 劉強教授：首先年輕意味著卵巢功能更強，而臨床中大多數(shù)（70~80%）乳腺癌是雌激素受體陽性的。單從分型來說，年輕乳腺癌跟年老乳腺癌可能沒有太明顯的區(qū)別，但是由于年輕患者的卵巢功能更強，會產(chǎn)生更高的雌激素水平而使ER陽性乳腺癌細胞更容易生長、復(fù)發(fā)，這也是為什么“年輕”常常在ER陽性乳腺癌中被視為潛在高危因素之一。 在年輕的ER陽性乳腺癌患者中，目前越來越強調(diào)通過抑制卵巢功能來降低復(fù)發(fā)風險。例如，單獨使用他莫西芬治療的ER陽性患者的5年復(fù)發(fā)風險大約是13-15%；但如果是＜35歲的患者，其5年復(fù)發(fā)風險則高達33%，升高了一倍多。通過加用卵巢抑制（OFS+TAM）治療，5年復(fù)發(fā)風險可以降低到21%左右，而應(yīng)用OFS+AI則可以進一步降低到百分之十幾的水平。 除了激素受體以外，BRCA突變在年輕患者中也非常受到關(guān)注。一方面是健康女性攜帶BRCA突變是否需要預(yù)防性切除；另一方面是攜帶gBRCA突變的乳腺癌患者可以從PARP抑制劑治療中獲益，OlympiA研究已經(jīng)證實，奧拉帕利用于此類高?；颊叩妮o助治療可以降低復(fù)發(fā)風險；此外，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性等高?；颊?，monarchE研究表明CDK4/6抑制劑輔助靶向治療也能夠降低復(fù)發(fā)風險。這些強化治療手段都可以作為年輕患者降低復(fù)發(fā)風險的潛在方案。所以我們不用對年輕乳腺癌感到恐懼，而是要正確面對，合理利用這些豐富的治療手段，讓年輕患者獲得更合理的治療方案，得到更滿意的治療結(jié)局。 《腫瘤瞭望》：不少年輕乳腺癌患者會有“當媽媽”的期望。本次專家共識是如何討論年輕乳腺癌患者生育需求問題的呢？ 劉強教授：確實，臨床中有不少年輕患者會來咨詢生育相關(guān)的問題，尤其現(xiàn)在是晚婚晚育社會，三十多歲還沒有要孩子的女性其實很常見。當她們罹患乳腺癌之后，可能需要通過卵巢保護、輔助生殖等措施來滿足生育需求。一方面是患者擔心這些措施會不會延誤或影響乳腺癌的治療效果，從目前的研究證據(jù)來看其實是沒有不良影響的。另一方面是如何選擇輔助生育方式，比如凍卵、凍卵巢組織、凍受精卵/胚胎等。這次專家共識會議，我們也專門邀請了婦產(chǎn)科、生殖科和乳腺科的醫(yī)生同臺討論，一起分享和交流對這些問題的看法和經(jīng)驗。 《腫瘤瞭望》：中國年輕乳腺癌專家共識的制定也奠定了我們未來的探索之路，最后請您展望一下未來我們對年輕乳腺癌的研究探索。 劉強教授：其實年輕乳腺癌的很多問題還沒有明確答案，主要是緣于其在總體乳腺癌患者中的比例相對較小，這方面的臨床數(shù)據(jù)比較缺乏。即便像我們中國和東亞患者發(fā)病相對年輕，35歲以下的年輕患者比例也并不占大多數(shù)，在我們的數(shù)據(jù)庫里大約占整體人群的8-10%。在此，我也希望通過“中國年輕乳腺癌專家共識”的制定以及共識會議的召開，能夠喚起大家對年輕乳腺癌的重視。 在未來，我希望大家能夠齊心協(xié)力，收集更多的患者資料，開展更多的多中心協(xié)作研究。我們國家的乳腺癌患者基數(shù)龐大，每年約有40多萬的新發(fā)病例，35歲以下的年輕患者數(shù)量可以高達數(shù)萬例，這也是我們相對于西方國家進行此類臨床研究的優(yōu)勢。期待在該共識制定以后，我們能夠積極開展合作研究，為年輕患者提供更多治療決策的科學(xué)依據(jù)。2021年12月17日1378
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李進主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 2021年9月25-29日，第二十四屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2021年CSCO學(xué)術(shù)年會如約而至，推動我國腫瘤領(lǐng)域不斷發(fā)展。HER2靶點在實體瘤的開發(fā)非常成熟，其精準治療也隨臨床研究的進展而革故鼎新。大會首日，同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進教授牽頭的MRG002 Ⅰ期研究引爆抗HER2診療熱點，從HER2陽性胃癌到乳腺癌，新型ADC藥物MRG002初步顯示了的療效和安全性，為患者燃起新的希望。 2021年9月25日，CSCO學(xué)術(shù)年會首日主會場中，CSCO大會主席同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進教授發(fā)布了題為《評價注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)物（MRG002）在HER2陽性晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性的劑量遞增及擴展入組的臨床研究》的重要報告，為我國抗HER2 ADC藥物的發(fā)展畫出了濃墨重彩的一筆。 李進教授首先代表臨床試驗團隊對大會將本研究選入主旨會場報告表示感謝，隨后回顧了近年來 ADC藥物蓬勃發(fā)展，正逐漸成為治療HER2陽性實體瘤的新選擇的研究背景。ADC藥物被譽為“魔法子彈”，不斷在實體瘤中開疆拓土。 MRG002作為我國自主研發(fā)的新興ADC藥物，李進教授表示“其設(shè)計非常巧妙”，從結(jié)構(gòu)和機制上看，其由糖修飾曲妥珠單抗通過可酶切vc鏈接子與MMAE（甲基澳瑞他汀E）偶聯(lián)而成，其化療部分MMAE是目前廣泛應(yīng)用于ADC的微管蛋白抑制劑，可抑制微管聚合，干擾有絲分裂導(dǎo)致細胞死亡，“是足夠強大的細胞毒藥物”。李進教授重點言明 “MRG002鏈接子與其他ADC不同，為可裂解的vc鏈接子，更容易產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)”，該鏈接子在血液中足夠穩(wěn)定，被內(nèi)化進入溶酶體后會迅速裂解，快速釋放MMAE分子，進而形成旁觀者效應(yīng)，使抗腫瘤效果更顯著的體現(xiàn)，是當前腫瘤領(lǐng)域極具前景的ADC藥物。 在安全性結(jié)果中，李進教授指出常見不良事件為細胞毒藥物相關(guān)的白細胞降低和肝功能影響，總體安全可耐受。基于療效與安全性，在本階段初步得出推薦劑量為2.6mg/kg（RP2D）。 Ⅰb期劑量擴展階段入組的51例患者以2.6mg/kg MRG002開展研究，涵蓋乳腺癌、胃癌，既往中位系統(tǒng)治療5線，99%患者既往接受了抗her2治療。在43例可評估患者中,22例PR、18例SD、3例PD，ORR為51%，DCR為93%；在既往T-DM1治療失敗的6例患者中觀察到2例PR；另有8例患者仍在用藥中，李進教授對后續(xù)觀察結(jié)果寄予厚望。 李進教授進一步分析了整個Ⅰ期研究中MRG002對HER2陽性乳腺癌和胃癌的效果。在可評估的5例既往接受2線治療且曲妥珠耐藥胃癌患者中，ORR為60%，DCR為80%。在可評估的47例RP2D以上劑量的HER2陽性乳腺癌的ORR達到53%，其中23例肝轉(zhuǎn)移患者的ORR為61%，5例肝+腦轉(zhuǎn)移患者ORR為60%，22例HER2和HR雙陽性患者的ORR為68%。 Ⅰb期研究的安全性方面，其常見不良反應(yīng)為中性粒細胞計數(shù)降低（46%）、LDH升高（43%）、多為1~2級；常見（發(fā)生率≥10%）的3級不良反應(yīng)僅為中性粒細胞計數(shù)降低（17%），無危及生命不良事件?；诖?，李進教授評定：“MRG002的安全性非常良好，不良反應(yīng)可控且在短期內(nèi)可恢復(fù)正常?！?該研究前期結(jié)果已在今年ESMO會議公布，本次報告進一步顯示了MRG002在經(jīng)治的HER2陽性晚期實體瘤患者人群中的抗腫瘤活性以及可控的安全性和耐受性，得到了廣泛的認可。李進教授總結(jié)指出，MRG002在HER2陽性胃癌及乳腺癌方面已初步顯示了后線治療的療效，為臨床治療提供了新的方向，但仍需要在后續(xù)的Ⅱ期、Ⅲ期研究中進一步探索有效性和安全性。 李進教授講解完畢后，在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授的主持下，北京大學(xué)國際醫(yī)院梁軍教授與李進教授就ADC藥物的安全性及耐藥性進行了討論。李進教授指出，由于ADC藥物靶向化療的特點，其較之單純化療安全性更佳；然而在耐藥方面，當前已上市的ADC藥物在一線、二線用藥過程中已發(fā)現(xiàn)耐藥的存在，對于MRG002而言，現(xiàn)階段研究尚停留在中位5線的治療線序，暫未觀察到耐藥存在，期待后續(xù)的線序前移研究中，能夠就此開展相關(guān)探索。 本環(huán)節(jié)最后，李進教授呼吁全國的腫瘤專家攜手共進，加快后續(xù)試驗入組進程，尤其是胃癌、乳腺癌領(lǐng)域的探索，助力MRG002早日上市，為患者帶來更多選擇、更多獲益。2021年09月26日1625
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單成祥副主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 甲乳疝外科 今天給大家介紹的這篇文章是2021年發(fā)表在Ann Oncology（影響因子30+）的PEARL研究。研究主角主角一是Palbociclib，這個藥物我們在之前的PALLAS研究中介紹過，其是一種CDK4/6抑制劑，通用名是哌柏西利膠囊，商品名為愛博新（Ibrance）。其原研生產(chǎn)廠家是輝瑞（Pfizer）公司，用于治療激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，2018年在中國上市。主角二是卡培他濱，Capecitabine，一種5氟尿嘧啶的前體，通過抗代謝影響DNA合成，抗腫瘤。這個藥物我們在之前的SYSUCC-001研究中也介紹過。藥品名稱是卡培他濱，商品名希羅達（Xeloda）。其原研生產(chǎn)商為羅氏（Roche），國內(nèi)也有生產(chǎn)廠家，如正大天晴。主要用于治療晚期乳腺癌、大腸癌。研究背景一直以來，Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療都被認為是激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的標準治療，但無研究對比這種治療方案和化療相比，哪種方案對晚期乳腺癌獲益更大。研究目的探討Palbociclib+內(nèi)分泌與卡培他濱兩種治療手段作為HR+HER2-晚期乳腺癌的療效。研究設(shè)計國際多中心3期臨床試驗，RCT。隊列1實驗組：口服Palbociclib+口服依西美坦（一種甾體類的芳香化酶抑制劑）對照組：口服卡培他濱（卡培他濱的用量是2500mg/m2/天）。由于這個研究是2014年開始的，而2015年12月其他研究者發(fā)現(xiàn)了在HR+HER2-乳腺癌病人中，可能存在雌激素1（ESR1）熱點突變，發(fā)生頻率有29%-37%，而這一類人群對依西美坦是耐藥的，導(dǎo)致依西美坦失效，所以研究方案又進行了少許更改，便有了隊列2。隊列2實驗組：口服Palbociclib+肌注氟維司群對照組：口服卡培他濱。主要觀察指標一是PFS，不管病人是否存在ESR1突變；二是沒有ESR1突變的病人的PFS；三是治療安全性。結(jié)果中位隨訪期，13.5個月。共有601例病人入組，其中隊列1包括296例（口服Palbociclib+口服依西美坦153例，口服卡培他濱143例），隊列2包括305例（口服Palbociclib+肌注氟維司群149例，口服卡培他濱156例）。在這些病人中，檢測的ESR1突變率為29%。PFS：在隊列2的人群中，口服Palbociclib+肌注氟維司群的PFS為7.5個月（95%CI 5.7-10.9），口服卡培他濱的PFS為10.0個月（95%CI 6.3-12.9），（aHR=1.13，95%可信區(qū)間：0.85-1.50；P=0.398），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而在沒有ESR1突變的人群中，口服Palbociclib+肌注氟維司群的PFS為8.0個月，口服卡培他濱的PFS為10.6個月，（aHR=1.11；95%可信區(qū)間：0.87-1.41；P=0.404），差異也沒有統(tǒng)計學(xué)意義。PEARL研究也把隊列1的人群納入統(tǒng)計分析，不管是PFS還是ORR，差異也沒有統(tǒng)計學(xué)意義。副反應(yīng)：口服Palbociclib+口服依西美坦，口服Palbociclib+肌注氟維司群，口服卡培他濱這三個治療組各有各的副反應(yīng)。前兩組血液系統(tǒng)毒性更常見，卡培他濱手足綜合征更常見。研究中也對接受不同方案治療的病人進行了生活質(zhì)量的問卷調(diào)查，包括個人反應(yīng)和能耐受的治療時間，在這個方面，Palbocilib聯(lián)合內(nèi)分泌治療比口服卡培他濱有優(yōu)勢。結(jié)論對激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌病人，Palbocilib聯(lián)合內(nèi)分泌治療和單用卡培他濱治療相比，兩者效果相當。但是呢，Palbocilib聯(lián)合內(nèi)分泌治療的病人耐受性會高一些，生活質(zhì)量高一些。2021年08月19日1340
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